Микоп капсулы по 250 мг 10 блистеров по 10 шт

Действующее вещество: микофенолат мофетил;

1 капсула содержит 250 мг микофенолата мофетила;

Другие составляющие: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат;

Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), железо оксид красный (Е 172), железо оксид желтый (Е 172)).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые капсулы желатиновые размером «1» с корпусом коричневого цвета и крышкой синего цвета, с маркировкой «Н» на крышке и «М1» – на корпусе, заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота микофенолова. Код ATX L04A A06.

Фармакодинамика

Механизм действия

Микофенолата мофетил – это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты – мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющий синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo , в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита микофеноловой кислоты (МФК). На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата коррелирует с концентрацией микофеноловой кислоты. Средняя биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме в соответствии с величиной AUCМФК (площадь под кривой «концентрация-время») составляет 94% от такой же при его введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г 2 раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация микофеноловой кислоты при применении препарата во время еды снижается на 40%. После приема внутрь концентрации микофенолата мофетила в плазме крови не определяются.

Распределение

В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, примерно через 6–12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в сутки) AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях микофеноловая кислота на 97% связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Микофеноловая кислота метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. In vivo фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты превращается обратно в свободную микофеноловую кислоту путем печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронид (AcMPAG), фармакологически активный и, возможно, причина возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).

Вывод

Незначительные количества препарата (1% дозы) выводятся с мочой в виде микофеноловой кислоты. После приема внутрь радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.

Микофеноловая кислота и фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты в концентрациях, определяемых клинически, не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (> 100 мкг/мл) небольшое его количество может быть удалено.

Нарушая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата, секвестранты желчных кислот типа холестирамина снижают АUCМФК (см. раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика (все этапы кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной стойкостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной стойкостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака грудной железы являются переносчиками, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной стойкости к лекарственным средствам также может транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, похоже, сводится к процессу всасывания. В почках микофеноловая кислота и ее метаболиты взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30%, а максимальные концентрации – примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после трансплантации).

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с разовым приемом препарата средняя AUCМФК в плазме крови была на 28–75% больше у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 25 мл/мин/1,73 м ² ), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема разовой дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты была в 3–6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласуется с известными данными о выведении фенольного глюкороами. Исследование многократного применения микофенолата мофетила при тяжелой почечной недостаточности не проводилось. Нет данных о пациентах с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата

У пациентов с задержкой функции трансплантата почек после пересадки среднее значение AUC0-12 для микофеноловой кислоты было сравнимо с таким у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2–3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Возможно, транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы микофенолата мофетила в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени было обнаружено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронидаций микофеноловой кислоты. Воздействие печеночной патологии на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако в случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

Дети

Фармакокинетические параметры изучали у детей после трансплантации почки (возрастом от 2 до

18 лет), получавших микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м ² перорально дважды в сутки. При применении этой дозы AUCМФК была аналогична таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших микофенолату мофетил в дозе 1 г 2 раза в сутки в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Величина AUCМФК в разных возрастных группах была сравнима в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Пациенты пожилого возраста

Не было выявлено изменение фармакокинетики мофетила микофенолата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с младшими пациентами после трансплантации.

Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы

Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0, 1 мг), микофенолата мофетил (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием женщин после трансплантации, не получавших другие иммуносупрессанты, не оказывал клинически значимого влияния на угнетение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не изменялся.

Профилактика острого отторжения органа у пациентов после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Препарат Микоп не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к микофенолату мофетила, микофеноловой кислоте или любому другому компоненту препарата. При применении микофенолата мофетила наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. «Побочные реакции»).

Препарат Микоп не следует применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим высокоэффективную контрацепцию (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Лечение препаратом Микоп не следует начинать репродуктивному возрасту без получения результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение в период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Препарат Микоп не следует применять беременным, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Препарат Микоп не следует применять кормящим грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Поскольку микофенолата мофетил в ходе экспериментов на животных проявил тератогенное действие, капсулы препарата Микоп не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Микопа, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза – только водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ацикловир .

При назначении микофенолата мофетила вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме крови, чем при применении ацикловира в отдельности. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (увеличение на 8% для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменная концентрация фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, как и ацикловира, повышается при почечной недостаточности, есть вероятность, что микофенолата мофетил и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и еще больше повышают концентрацию.

Антациды и ингибиторы протонного насоса .

При совместном применении микофенолата мофетила вместе с антацидами (алюминия и гидроксид магния) и ингибиторами протонного насоса, в том числе с лансопразолом и пантопразолом, наблюдалось снижение экспозиции микофеноловой кислоты. Не наблюдалось значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших микофенолата мофетил и ингибиторы протонного насоса, и у пациентов, получавших микофенолата мофетил и не получавших ингибиторы протонного насоса. Этот результат позволяет экстраполировать эти данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении микофенолата мофетила из магния и алюминия гидроксидами было существенно меньше, чем при одновременном применении микофенолата мофетила с ингибиторами протонного насоса.

Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию (например, холестирамин, циклоспорин А, антибиотики) .

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме микофенолата мофетила с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность препарата Микоп.

Холестирамин

После применения разовой дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым добровольцам, предварительно применявшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40% (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении микофенолата мофетила и холестирамина в связи с возможностью снижения эффективности препарата Микоп.

Циклоспорин А

Микофенолат мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращено, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30%. Циклоспорин А влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции микофеноловой кислоты на 30–50% у пациентов с трансплантацией почек, которые получали лечение микофенолата мофетилом и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатасепт. (см. разделы «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции микофеноловой кислоты следует ожидать при переводе пациентов из циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, не влияющих на печеночно-кишечную циркуляцию.

Антибиотики, которые уменьшают количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, в кишечнике (например аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять на печеночно-кишечную циркуляцию МФКГ (глюкоронида микофениной). . Имеющаяся информация об указанных ниже антибиотиках:

Ципрофлоксацин или амоксициллин с клавулоновой кислотой

В течение нескольких дней после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновой кислотой у пациентов с пересаженной почкой наблюдалось снижение предозовой (минимальной) концентрации микофеноловой кислоты примерно на 50%. С продолжением антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня микофеноловой кислоты не могут точно отражать изменения общей экспозиции микофеноловой кислоты. Поэтому изменение дозы препарата Микоп обычно не является необходимым, учитывая отсутствие клинических данных относительно дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.

Норфлоксацин и метронидазол

У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении микофенолата мофетила с одним из указанных антибактериальных препаратов. Однако одновременное применение микофенолата мофетила в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом уменьшает экспозицию микофеноловой кислоты примерно на 30% после однократного применения препарата.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Не наблюдалось влияния на биодоступность микофеноловой кислоты.

Лекарственные средства, влияющие на глюкуронизацию (например, изовуконазол, телмисартан)

Одновременное применение лекарственных средств, ингибирующих глюкуронизацию МФК, может повысить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с препаратом Микоп.

Изовуконазол

Увеличение AUC0-∞ MФК на 35% наблюдалось при одновременном применении с изовуконазолом.

Телмисартан

Одновременное применение телмисартана и микофенолата мофетила приводило к снижению концентрации микофеноловой кислоты примерно на 30%. Телмисартан изменяет выведение микофеноловой кислоты путем усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом, гамма (PPARgamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы1А1 уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших микофенолат мофетила с или без одновременного применения телмисартана, не наблюдалось клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами.

Ганцикловир

По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила (см. Способ применения и дозы) и ганцикловира, можно предположить, что конкурируют за механизмы канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу Микопа не нужно. Если препарат Микоп и ганцикловир или его пролекарство, например валганцикловир, назначать одновременно больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендованный для ганцикловира режим дозировки и тщательно наблюдать за пациентами.

Пероральные контрацептивы

Препарат Микоп не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при одновременном применении (см. раздел Фармакокинетика).

Рифампицин

У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение микофенолата мофетила и рифампицина сопровождалось снижением экспозиции микофеноловой кислоты от 18 до 70% (AUC0-12 часов). Рекомендуется контроль экспозиции микофеноловой кислоты и коррекция дозы Микопа для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеломер

Снижение Смакс и AUC(0-12 г) микофеноловой кислоты на 30% и 25% соответственно наблюдалось при одновременном применении микофенолата мофетила с севеламером без каких-либо клинических последствий (т. е. без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму влияния севеламера на всасывание микофеноловой кислоты рекомендуется принимать препарат Микоп не менее 1 часа до или через 3 часа после приема севеламера. Нет данных о применении микофенолата мофетила с другими фосфатсвязывающими веществами, кроме севеламера.

Такролимус

При одновременном применении такролимуса и микофенолата мофетила не выявлено значимого влияния на AUC и Смакс микофеноловой кислоты, активного метаболита микофенолата мофетила у пациентов после пересадки печени. У пациентов с печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного применения микофенолата мофетила в дозе 1,5 г дважды в сутки возрастала примерно на 20%. Однако у пациентов после трансплантации почек прием микофенолата мофетила не влиял на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Живые вакцины

Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенным иммунным ответом. Образование антител в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Потенциальные взаимодействия.

Одновременное применение пробенецида и микофенолата мофетила у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом микофеноловой кислоты, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Новообразование

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая комбинированную, включая микофенолата мофетил, наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск явно связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и длительностью иммуносупрессии. Для минимизации риска рака кожи следует ограничить влияние солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе микофенолата мофетил, наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. раздел «Побочные реакции»). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, и инфекций, вызванных полиомавирусами (ВК-вирусная нефропатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, получавших иммуносупрессивную терапию, сообщали о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или летальным исходам, что врач должен принять во внимание при дифференциальной диагностике пациентов с иммуносупрессией с нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получающих микофенолату мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечением микофенолата мофетилом на терапию альтернативным иммуносупрессантом сопровождался возвращением уровня IgG в сыворотке крови в норму. У пациентов, получающих терапию микофенолата мофетилом и у которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. В случае устойчивой клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мерах, принимая во внимание потенциальные цитостатические эффекты микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Опубликовано сообщение о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших микофенолату мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечением микофенолата мофетилом на терапию другим иммуносупрессантом приводил к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с непосредственным влиянием на легкие. Также есть отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и фиброзе легких, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Кровь и лимфатическая система

Пациентов, получающих препарат Микоп, следует контролировать в отношении нейтропении, которая может быть связана с терапией препаратом Микоп, сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или с сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Микоп необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца – еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения – два раза в месяц, а затем в течение первого года – ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов 1300 в 1 мкл) необходимо прервать или прекратить лечение препаратом Микоп.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение микофенолата мофетилом в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратима при уменьшении дозы или прекращении лечения микофенолата мофетилом. Изменения в лечении Микопом следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, принимающим препарат Микоп, следует проинформировать о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости (гематом), кровотечениях или других признаках угнетения костного мозга.

Пациентам следует проинформировать о том, что во время лечения Микопом вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Желудочно-кишечный тракт

Поскольку применение микофенолата мофетила ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая нечастые случаи изъязвления желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Микоп следует применять с осторожностью. кишечного тракта.

Микофенолат мофетил является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Поэтому следует избегать применения Микопа пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, таким как синдром Леша-Найена и Келли-Зигмиллера.

Взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с комбинированной терапии, содержащей иммуносупрессанты, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты, например циклоспорин и другие препараты, не имеющие такого влияния, например такролимус, сиролимус, белатасепт, или наоборот, поскольку это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию микофеноловой кислоты (например, холестирамин, антибиотики) следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной возможностью снижать уровень в плазме крови и эффективность препарата Микоп (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапевтический мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным в случае изменения комбинированной терапии (например, циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения соответствующей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечения с применением антибиотиков, добавления или извлечения препарата, что взаимодействует).

Не рекомендуется назначать Микоп одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучали.

Соотношение риск/польза при применении микофенолата мофетила в комбинации с такролимусом или сиролимусом не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышение риска возникновения нежелательных явлений, в частности некоторых инфекций (включая инвазивную тканевую цитомегаловирусную инфекцию) и, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с пациентами помладше (см. раздел «Побочные эффекты»).

Тератогенное действие

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Сообщалось о спонтанном аборте (с частотой 45–49 %) и врожденных пороках развития (с частотой 23–27 % по оценкам) после экспозиции микофенолата мофетила в период беременности. Поэтому препарат Микоп противопоказан в период беременности, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата. Женщин и мужчин репродуктивного возраста следует проинформировать о рисках и необходимости соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью» (например, методы контрацепции, тесты на беременность), до, во время и после терапии препаратом Микоп. Врачам следует убедиться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолат, понимают риск причинения вреда ребенку, необходимость применения эффективной контрацепции и необходимость немедленной консультации с врачом, если есть вероятность наступления беременности.

Контрацепция (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Четкие клинические доказательства указывают на высокий риск выкидыша и врожденных пороков развития при применении микофенолата мофетила в период беременности, поэтому следует принять все меры, чтобы избежать беременности во время лечения препаратом Микоп, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный способ контрацепции или одновременно два надежных способы контрацепции до начала лечения Микопом во время лечения и в течение 6 недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным способом контрацепции. Для минимизации вероятности неэффективности контрацепции и наступления незапланированной беременности предпочтительнее одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности

Пациентам не следует сдавать кровь во время терапии и не менее 6 недель после прекращения приема микофенолата. Мужчинам нельзя донорами спермы во время терапии и в течение 90 дней после прекращения приема микофенолата.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Женщины репродуктивного возраста

Необходимо избегать беременности в период применения микофенолата мофетила. Поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный способ контрацепции до начала лечения Микопом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным способом контрацепции. Предпочитается одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Беременность

Применение препарата Микоп противопоказано в период беременности, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата.

Лечение не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения отрицательных результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение в период беременности.

Женщин и мужчин репродуктивного возраста в начале лечения следует проинформировать о повышенном риске потери плода во время беременности и врожденных пороков развития, а также проконсультировать о предупреждении и планировании беременности.

До начала лечения препаратом Микоп у женщин репродуктивного возраста должны быть два отрицательных теста мочи или сывороточные тесты на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия на эмбрион микофенолата мофетила. Рекомендуются два сывороточных теста или теста мочи на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест рекомендуется проводить через 8–10 дней после первого теста и перед началом применения микофенолата мофетила. При трансплантациях от умерших доноров, если отсутствует возможность проведения двух тестов до начала лечения с интервалом 8–10 дней (по причине неопределенности временного промежутка, когда будет орган для трансплантации), тест на беременность следует провести непосредственно перед началом лечения, а следующий – через 8–10 дней.

Тесты на беременность следует повторить, если это необходимо с клинической точки зрения (например после сообщения о перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность следует обсудить с пациентом. Пациентов следует проинструктировать о необходимости консультации с врачом немедленно после наступления беременности.

Микофенолат является сильным тератогеном для человека и характеризуется повышенным риском спонтанных абортов и врожденных пороков развития при экспозиции в период беременности.

· спонтанные аборты наблюдались у 45–49% беременных женщин, получавших микофенолату мофетил, по сравнению с сообщенной частотой 12–33% у пациентов после трансплантации солидного органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, чем микофенолата мофетилом;

· по данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23–27 % детей, рожденных живыми, чьи матери получали микофенолата мофетил в период беременности (по сравнению с

2–3 % детей, рожденных живыми, в общей популяции, и примерно 4–5 % детей, рожденных живыми, чьи матери после трансплантации солидного органа получали лечение другими иммуносупрессантами, чем мофетилумикофенолат).

Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных врожденных пороках, наблюдались в постмаркетинговом периоде у детей пациенток, получавших микофенолату мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами в период беременности. Чаще сообщали о таких врожденных пороках:

· аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;

· врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;

· врожденный порок лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;

· аномалии глаза (например, колобома);

· врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);

· трахео-эзофагеальные врожденные пороки (например, атрезия пищевода);

· врожденные пороки нервной системы, такие как несрастание дуг позвонков;

· аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о таких врожденных пороках:

· микрофтальмия;

· врожденная киста сосудистых сплетений;

· агенез прозрачной перегородки;

· агенез обонятельного нерва.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Кормление грудью

Микофенолата мофетил проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли это действующее вещество в грудное молоко человека. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций при применении микофенолата мофетила у грудных детей, препарат Микоп противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Мужчины

Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск врожденных пороков или выкидыша, если отец подвергся воздействию микофенолата мофетила.

МФК является массивным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Расчеты на основе данных исследований на животных показывают, что максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что эффект маловероятен. В исследованиях на животных показано, что микофенолата мофетил является генотоксическим при концентрациях, незначительно превышающих терапевтические экспозиции человека, поэтому невозможно полностью исключить риск генотоксического воздействия на клетки спермы.

Таким образом, рекомендуются следующие меры предосторожности: половоактивным пациентам мужского пола или их партнеркам рекомендуется применение надежного способа контрацепции во время лечения пациента мужского пола и по крайней мере 90 дней после прекращения применения микофенолата мофетила. Квалифицированный медицинский работник должен проинформировать и обсудить с пациентами мужского пола с репродуктивным потенциалом возможные риски при зачатии ребенка.

Микофенолата мофетил оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Микофенолата мофетил может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Лечение препаратом Микоп должен назначать и контролировать специалист по трансплантации с соответствующей квалификацией.

Дозировка

Профилактика отторжения почки

Взрослые

Прием препарата следует начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г дважды в сутки (суточная доза 2 г).

Дети от 2 до 18 лет

Рекомендуемая доза микофенолата мофетила составляет 600 мг/м ² перорально дважды в сутки (до максимальной суточной дозы 2 г). Микоп следует назначать только пациентам с площадью тела не менее 1,25 м ² . Пациентам с площадью тела от 1,25 до 1,5 м ² Микоп, капсулы, можно назначать в дозе 750 мг дважды в сутки (суточная доза – 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м ² Микоп, капсулы можно назначать в дозе 1 г дважды в сутки (суточная доза – 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), может потребоваться временное снижение дозы или прекращение лечения препаратом Микоп. При этом следует учитывать важные клинические факторы, включая тяжесть реакции.

Дети до 2 лет

Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей младше 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций по дозировке и поэтому применение препарата Микоп детям младше 2 лет не рекомендуется.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые

Прием препарата необходимо перорально начинать в течение 5 дней после проведения трансплантации. Больным с трансплантатом сердца рекомендуется прием по 1,5 г дважды в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Данных по безопасности и эффективности микофенолата мофетила для детей после трансплантации сердца нет.

Профилактика отторжения печени

Взрослые

Препарат Микоп следует назначать как можно скорее в зависимости от возможности пациента переносить препарат. Рекомендуемый режим дозировки – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Данных по безопасности и эффективности микофенолата мофетила для детей после трансплантации печени нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени – 1,5 г 2 раза в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с тяжелой ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м ² ), находящимся за пределами непосредственного пост-трансплантационного периода, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. За такими пациентами следует тщательно наблюдать. Коррекция дозы пациентам с задержкой функции трансплантата почек после операции не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью, перенесших пересадку сердца или печени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам после трансплантации почки, имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данных относительно пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца, нет.

Лечение в течение эпизодов отторжения

Микофеноловая кислота (МФК) является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращение лечения Микопом или уменьшение его дозы не требуется. Нет обоснования необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца. Нет данных о фармакокинетике микофеноловой кислоты при отторжении трансплантата печени.

Дети

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Пероральное применение

Меры предосторожности, которые следует принять к приему данного лекарственного средства

Поскольку микофенолат мофетила продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Микоп не следует открывать или разламывать во избежание вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата, и его прямого попадания на кожу или слизистые. Если это произошло, нужно тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза только проточной водой.

Дети.

Данных по безопасности и эффективности применения микофенолата мофетила для детей после трансплантации печени и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности микофенолата мофетила у детей до 2 лет после трансплантации почки.

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Данные передозировки микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Возникшие при передозировке побочные реакции совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила может привести к чрезмерному угнетению иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям и угнетению костного мозга (см. «Особенности применения»). В случае развития нейтропении применение препарата Микоп следует прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует ожидать, что клинически значимое количество микофеноловой кислоты или глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты можно удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например холестирамин, могут выводить из организма микофеноловую кислоту, уменьшая его кишечно-печеночную рециркуляцию (см. раздел «Фармакокинетика»).

Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, полученные в результате клинических испытаний и постмаркетингового опыта, перечислены в таблице 1 по системе органов MedDRA (SOC) и их частоте. Для определения частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до побочных реакций по разным показаниям трансплантации, частота представлена отдельно для пациентов с пересадкой почек, печени и сердца.

Результат побочных реакций на лекарственные средства,

Возникающие у пациентов, получавших Микофенолата мофетил, капсулы,

О которых сообщалось из клинических испытаний и постмаркетингового опыта

Таблица 1.

Примечание: 991 (2 г/3 г препарат ежедневно), 289 (3 г препарат ежедневно) и 277 (2 г IV/3 г перорально препарат ежедневно) пациентов лечили в исследованиях фазы III для предотвращения отторжения при почечной, сердечной и трансплантации печени соответственно.

Описание избранных побочных реакций

Злокачественные образования

У пациентов, получающих иммуносупрессивные схемы, включающие комбинации лекарственных препаратов, включая микофенолат мофетил, капсулы, повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Особенности применения»). Трехлетние данные о безопасности у пациентов с трансплантацией почек и сердца не выявили никаких неожиданных изменений в заболеваемости злокачественностью по сравнению с данными 1 года. За пациентами с трансплантацией печени следили не менее 1 года, но менее 3 лет.

Инфекции

Все пациенты, получающие иммунодепрессанты, имеют повышенный риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые могут привести к летальному исходу), в том числе вызванных условно-патогенными агентами и скрытой вирусной реактивацией. Риск увеличивается при общей иммуносупрессивной нагрузке (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными условно-патогенными инфекциями у пациентов, получавших микофенолата мофетил, капсулы (2 г или 3 г ежедневно) с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических испытаниях у пациентов с трансплантацией почек, сердца и печени, которые проходили в течение по меньшей мере 1 года, были кандидозные. слизистые, ЦМВ виремия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ виремия/синдромом составила 13,5%. Сообщалось о случаях нефропатии, ассоциированной с вирусом БК, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (РМL), ассоциированной с вирусом СК у пациентов, получавших иммунодепрессанты, включая микофенолата мофетил, капсулы.

Расстройства крови и лимфы

Цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются известными рисками, связанными с микофенолата мофетилом, и могут привести или способствовать появлению инфекций и кровоизлияний (см. раздел «Особенности применения»). Сообщали об агранулоцитозе и нейтропении; поэтому рекомендуется регулярный мониторинг пациентов, принимающих микофенолату мофетил, капсулы (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об апластической анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших микофенолата мофетил, капсулы, некоторые из которых были летальными.

Сообщалось о случаях чистой аплазии эритроцитов (PRCA) у пациентов, получавших микофенолата мофетил, капсулы (см. раздел «Особенности применения»).

Единичные случаи аномальной нейтрофильной морфологии, включая приобретенную аномалию Пельгера-Хуэта, наблюдали у пациентов, получавших микофенолат мофетил, капсулы. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Эти изменения могут свидетельствовать о «левом смещении» зрелости нейтрофилов при гематологических исследованиях, что может ошибочно трактоваться как признак заражения у пациентов с иммунодепрессией, таких как получающие микофенолата мофетил, капсулы.

Желудочно-кишечные расстройства

Наиболее серьезными желудочно-кишечными расстройствами были язва и кровоизлияния, которые известны рисками, связанными с микофенолата мофетилом. Язвы рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника часто осложняются кровотечением. Также во время ключевых клинических испытаний сообщали о гематемезе, молотых и геморрагических формах гастрита и колита. Однако наиболее частыми расстройствами желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. Эндоскопическое исследование пациентов с диареей, связанной с микофенолата мофетилом, капсулы выявило единичные случаи атрофии кишечной ворсинки (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактическую реакцию.

Беременность, пуберперия и перинатальные состояния

Сообщали о случаях самопроизвольного прерывания беременности у пациентов, подвергшихся влиянию микофенолата мофетила, главным образом в I триместре, см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Врожденные нарушения

Врожденные пороки наблюдаются после маркетинга у детей пациентов, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила в сочетании с другими иммунодепрессантами. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Дыхательные, грудные и средостенные расстройства

Были единичные сообщения об интерстициальной болезни легких и легочном фиброзе у пациентов, получавших микофенолату мофетил в сочетании с другими иммунодепрессантами, некоторые из которых были летальными. Сообщалось также о бронхоэктатической болезни у детей и взрослых.

Расстройства иммунной системы

Сообщалось о гипогаммаглобулинемии у пациентов, получавших микофенолата мофетил в сочетании с другими иммунодепрессантами.

Общие нарушения

Об отеках, включая периферический отек лица и мошонки, сообщали очень часто во время основных исследований. Также очень часто сообщали о болях в опорно-двигательном аппарате, таких как миалгия, боли в шее и спине.

Специальные группы населения

Дети

Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании, в котором принимали участие 92 детей в возрасте от 2 до 18 лет, которым применяли 600 мг/м ² микофенолата мофетила перорально дважды в сутки, как правило, походили на наблюдавшиеся у взрослых пациентов, получавших по 1 г микофенолата мофетила дважды в сутки. Однако такие побочные явления, связанные с лечением, участились в педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте до 6 лет, по сравнению со взрослыми: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекция.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет), как правило, повышен риск побочных реакций из-за иммуносупрессии. Пациенты пожилого возраста, получающие микофенолат мофетил в рамках комбинированного иммуносупрессивного режима, могут иметь повышенный риск возникновения определенных инфекций (включая инвазивное заболевание цитомегаловирусной ткани) и, возможно, желудочно-кишечных кровоизлияний и отека легких по сравнению с младшими.

Срок годности . 2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V, Блок V и VA, ТССИС – Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия.

Unit-V, Block V and VA, TSIIC - Формулирование SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Полепаллли Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.