Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и ознакомленных с возможными рисками применения метотрексата. Пациента следует четко проинформировать о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю . Врач должен указать на рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациента необходимо предупредить, насколько важно соблюдать прием препарата 1 раз в неделю , и о том, что неправильное (ежедневное) применение может привести к тяжелым токсическим реакциям.
Токсичность
Во время терапии метотрексатом необходимо пристальное наблюдение за пациентами со стороны квалифицированных врачей, имеющих опыт применения антиметаболитной терапии, с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных реакций. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности. Однако прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии побочных реакций. Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови более длительный и может привести к возникновению неожиданной токсичности. Если возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом.
Кровь и лимфатическая система
Метотрексат может подавлять гемопоэз, таким образом вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.
Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой полости рта, гриппоподобные симптомы, значительное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза преобладает над риском тяжелой миелосупрессии. В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста зафиксирована мегалобластная анемия. Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. «Противопоказания»).
После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в т. ч. костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга. При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может повышать риск некроза мягких тканей.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена. Случаи серьезных побочных неврологических реакций от головной боли до паралича, комы и эпизодов инсульта наблюдались преимущественно у детей и подростков, применявших метотрексат в сочетании с цитарабином. Особая осторожность требуется при одновременном приеме НПВП и метотрексата. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, такие как тяжелое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата.
Функция печени
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлюномидом). Метотрексат может вызвать острый и хронический гепатит с возможным летальным исходом печеночной токсичности (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Оно обычно временное и бессимптомное и не является предварительным признаком дальнейшего заболевания печени. Хроническая токсичность обычно проявляется после введения лекарственного средства в течение длительного периода времени (обычно после двух лет или более) и после приема общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. почему токсическое действие увеличивается вследствие злоупотребления алкоголем, ожирения, диабета и пожилого возраста. Биопсия печени, проведенная после длительного лечения метотрексатом, часто показывает гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза. Применение метотрексата может приводить к реактивации гепатита B или обострению гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез) из-за их возможной активации. Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного увеличения уровня трансаминаз.
Функция почек
Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушениями функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. «Способ применения и дозы»). Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к ОПН с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит могут увеличить токсичность за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
При возникновении язвенного стоматита или диареи, гематемеза, стула черного цвета или примесей крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может возникнуть геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника.
Нервная система
Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением фолината кальция без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально.
Функция легких
При лечении пациентов с нарушениями функции легких необходима особая осторожность. Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, грудная боль, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсия легких показала разные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулему). При подозрении на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование, чтобы исключить инфекции и опухоли. Метотрексатиндуцированные заболевания легких могут возникать остро в любое время во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приеме дозы 7,5 мг/неделю. Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, также были сообщения о летальных исходах. Симптомы обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов во время каждого визита к врачу. Пациентам следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае возникновения стойкого кашля или одышки. Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза. Оппортунистические инфекции, в т. ч. пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii ), могут возникать на фоне приема метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует учесть возможность развития пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii ).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.
Иммунная система
Цитостатики могут повышать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые при лечении метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, очевидными или подтвержденными результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.
Новообразование
У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений. У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо приступить к терапии цитотоксическими лекарственными средствами.
Добавки фолиевой кислоты
Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата.
Прием фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и увеличение активности печеночных ферментов). Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет. Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем).
Фертильность и репродуктивная функция
Фертильность
Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.
Тератогенность – риск репродуктивной токсичности
Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.
Рекомендуемые исследования и меры предосторожности
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва: Необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов (ALT, AST, ЛФ), билирубина, сыворотки альбумина и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование. . При наличии клинических показаний назначают исследования для исключения туберкулеза и гепатита (A, B, C). В зависимости от дозировки или применяемого протокола терапии необходимо регулярно контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Корректировка дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяет значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне применения метотрексата. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, дегидратация, снижение рН мочи, или пациенты с нарушениями функции почек имеют повышенный риск увеличения или только медленного снижения уровня метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.
У некоторых пациентов может также наблюдаться медленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку возможное ее увеличение может привести к необратимой токсичности.
Во время лечения (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже каждые 3 месяца в дальнейшем): при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований.
Обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно). Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
Исследование функции печени. Лечение не следует начинать или его следует прекращать, если имеются стойкие или значительные отклонения в функциональных тестах печени, других неинвазивных исследованиях на фиброз печени или биопсии печени.
Сообщалось о временном повышении уровня трансаминаз в два-три раза выше верхнего предела нормы у пациентов с частотой 13-20%. Постоянное повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня сывороточного альбумина может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. При устойчивом повышении уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии.
Гистологическим изменениям, фиброзу и реже циррозу печени могут не предшествовать аномальные тесты функции печени. Есть случаи цирроза, когда трансаминазы в норме. Поэтому следует рассмотреть неинвазивные методы диагностики мониторинга состояния печени, кроме тестов функции печени. Биопсию печени следует рассматривать на индивидуальной основе, учитывая сопутствующие заболевания пациента, историю болезни и риски, связанные с биопсией. Факторы риска гепатотоксичности включают в себя чрезмерное употребление алкоголя в прошлом, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственных заболеваний печени, сахарный диабет, ожирение и предварительный контакт с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами и длительное лечение метотрексатом.
Во время лечения метотрексатом не следует назначать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства, за исключением явной необходимости. Следует избегать употребления алкоголя. У пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические лекарственные средства, следует проводить тщательный мониторинг ферментов печени.
Следует осторожностью назначать пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, как во время лечения метотрексатом, в редких случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз.
Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.
Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска прежде всего включают злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическую гепатопатию, включающую хронический гепатит B или C; наследственную гепатопатию в семейном анамнезе, а также (с возможной низшей значимостью) сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторная биопсия печени рекомендуется по достижении накопленной дозы 1,0-1,5 г. В проведении биопсии печени нет необходимости следующим пациентам: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни. Если результат биопсии печени свидетельствует о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Прием метотрексата следует прекратить пациентам, у которых наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, отменяющих биопсию печени, или пациентам, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника). При умеренном фиброзе или циррозе прием метотрексата следует прекратить, при легкой форме фиброза повторную биопсию рекомендуется провести через 6 месяцев. Менее серьезные результаты перед началом терапии, а именно изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены, относительно часты. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не противопоказаны к началу терапии метотрексатом или ее прекращение, лекарственное средство следует применять с осторожностью.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также следует избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).
Функциональные почечные пробы и мочеисследование. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пациенты пожилого возраста). Рекомендуется контролировать уровень креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется провести процедуры по ощелачиванию мочи и увеличению диуреза. Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные побочные реакции предварительной терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровень креатинина увеличивается, дозу следует снизить. При уровне креатинина сыворотки свыше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. При наличии таких факторов риска как нарушение функции почек, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение НПВП не рекомендуется.
Важно проверять потенциальные повышенные уровни действующего вещества в течение 48 ч после приема препарата, в противном случае может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата.
Исследование дыхательной системы . Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. К числу типичных симптомов, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентам необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного (в том числе флюорографическое исследование) с целью извлечения возможности инфекции. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Пневмонит может возникнуть на фоне применения препарата в дозе.
Острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто сопровождавшаяся эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, в том числе при приеме низких доз лекарственного средства. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонии и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае стойкого кашля или затруднения дыхания.
Кроме того, зафиксировано легочное альвеолярное кровотечение при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.
Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii , могут возникать на фоне применения метотрексата. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis jirovecii .
Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему , он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период применения метотрексата не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо приступить к терапии цитотоксическими лекарственными средствами. Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, приводит к острой мегалобластной панцитопении. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают. Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в процессе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В процессе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза. Необходимо устранить плевральный выпот и асцит до начала лечения метотрексатом. Диарея и язвенный стоматит могут являться признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника.
Витаминные препараты или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата. При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога. Энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия была зарегистрирована у онкологических пациентов, получавших терапию метотрексатом и не может быть исключена для терапии метотрексатом при неонкологических показаниях.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь роковые последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых отмечено ухудшение или появление новых неврологических симптомов.
Существует доказательство того, что комбинированное применение лучевой краниальной терапии и интратекального введения метотрексата повышает частоту случаев лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует контролировать симптомы нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, временный или постоянный парез, энцефалопатия).
Применение лекарственного средства детям до 3 лет не рекомендовано из-за отсутствия достаточных данных по эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов. В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области с левой стороны (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).
Лекарственное средство Метотаб содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство. Метотрексат следует с большой осторожностью применять при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов. С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушениях функции легких. Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз. Серьезные, иногда с летальным исходом кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях наблюдались даже после однократного или длительного приема метотрексата. Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м 2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часов и продолжать контроль в случае необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция. При лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексата нужно в течение двух первых недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем – в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере 1 раз в месяц.
Применение пациентам пожилого возраста
При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать выявление у них ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу нужно снизить, учитывая пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например для лечения острого лимфобластного лейкоза.
