ЛАНСУРФ® 15 мг/6,14 мг

Состав

действующие вещества: трифлуридин (trifluridine)/типирацил (tipiracil);

Лансурф 15 мг/6,14 мг: 1 таблетка содержит 15 мг трифлуридина и 6,14 мг типирацила (в виде 7,065 мг типирацила гидрохлорида);

Лансурф 20 мг/8,19 мг: 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридина и 8,19 мг типирацила (в виде 9,420 мг гидрохлорида типирацила);

вспомогательные вещества:лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), стеариновая кислота;

пленочная оболочка для таблеток по 15 мг/6,14 мг: гипромелоза, макрогол (8000), диоксид титана (Е 171), магния стеарат;

пленочная оболочка для таблеток по 20 мг/8,19 мг: гипромелоза, макрогол (8000), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), магния стеарат;

чернила серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), индигокармин алюминиевый лак (Е 132), карнаубский воск, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лансурф 15 мг/6,14 мг: двояковыпуклая таблетка круглой формы, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, смаркировкой «15» на одной стороне и «102» и «15 mg» — на другой, нанесенной серыми чернилами;

Лансурф 20 мг/8,19 мг: двояковыпуклая таблетка круглой формы, покрытая пленочной оболочкой бледно-красного цвета, с маркировкой «20» на одной стороне и «102» и «20 mg» — на другой, нанесенной серыми чернилами.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидана; трифлуридин, комбинации.

Код ATX L01B C59.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

В состав Лансурфа входит антмнеоэластмчнмй тимидиновый аналог трифлуридина нуклеозида и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5 (массовое соотношение 1:0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и метаболизируется. Поэтому в состав препарата был включен ингибитор тимидинфосфорилазы типирацила гидрохлорид.

В доклинических исследованиях комбинация трифлуридин/типирацила гидрохлорид продемонстрировала противоопухолевое действие к клеточным линиям колоректального рака, как чувствительным к 5-фторурацилу (5-FU), так и устойчивым к нему.

Цитотоксическая активность трифлуридина/типирацила гидрохлорида против нескольких ксенотрансплантатов опухолей человека сильно коррелировала с количеством трифлуридина, включенного в ДНК, что свидетельствует об основном механизме действия.

Фармакодинамические эффекты

В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфа на удлинение QT/QTc интервала по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак

Рандомизированное исследование III фазы применения Лансурфав монотерапии по сравнению с плацебо

Клиническая эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (RECOURSE) с участием 800 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение этого заболевания. Первичной конечной точкой являлась общая выживаемость (ОВ), а вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), показатель общего ответа и показатель контроля заболевания. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. «Способ применения и дозы»). Исходный функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первоначальным очагом заболевания была толстая кишка (62%) или прямая кишка (38%). К моменту включения в исследование статус гена KRAS был либо диким (49%), либо мутантным (51%). Среднее число предварительных линий терапии метастатического заболевания составило 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все пациенты, кроме 1, получали бевацизумаб, а все пациенты с опухолями дикого типа KRAS, кроме 2, получали панитумумаб или цетуксимаб. Две группы лечения были сравнимыми по демографическим и базовым характеристикам заболевания.

По результатам анализа данных ОВ, полученных в ходе исследования (72% случаев (574 пациента)), было доказано клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) относительно выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (относительный риск (HR) 0,68, доверительный интервал (ДИ) 95% [от 0,58 до 0,81]; р < 0,0001) и медиана ЗВ составила 7,1 месяца по сравнению с 5,3 месяца соответственно, а показатели 1-летняя выживаемость составила соответственно 26,6% и 17,6%. У пациентов, получавших Лансурф и ОПТ, показатели ВБП были достоверно лучше HR 0,48; 95% ДИ [от 0,41 до 0,57]; р<0,0001 (см. таблицу 1).

Таблица 1. Оценка эффективности по результатам клинического исследования ІІІ фазы (RECOURSE) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

Показатель	Лансурф+ОПТ (N=534)	Плацебо+ОПТ (N=266)
Общая выживаемость (ОВ)
Количество летальных исходов, N (%)	364.(68,2)	210 (78,9)
Медиана ОВ (месяцев)а [95% ДИ]б	7,1 [6,5,7,8]	5,3 [4,6, 6,0]
Относительный риск (HR) [95% ДИ]	0,68 [0,58, 0,81]
Р-значениев	< 0,0001 (1-сторонняя и 2-сторонняя)
Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП)
Количество случаев прогрессирования или летальных исходов, N (%)	472 (88,4)	251 (94,4)
Медиана ВБП (месяцев)а [95% ДИ]б	2,0 [1,9,2,1]	1,7 [1,7,1,8]
Относительный риск (HR) [95% ДИ]	0,48 [0,41, 0,57]
Р-значений	<0,0001 (1-стороннее и 2-стороннее)

^а Оценка методом Каплана – Мейера.

^б Методология Брукмейера и Краули.

^в Стратифицированный лог-ранговый тест (группы: статус гена KRAS, время от диагностирования первого метастаза, регион).

Результаты обновленного анализа ОВ, проведенного по данным 89% (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с ОПТ относительно выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (HR 0,69; 95% ДИ [от 0 ,59 до 0,81], р<0,0001) и медиана ЗВ составляла 7,2 месяца по сравнению с 5,2 месяца соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 27,1% и 16,6%. Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям ОВ и ВБП во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (< 65; > 65), полу, функциональному статусу по шкале ECOG, статусу гена KRAS, иногда с момента диагностирование первого метастаза, количеством метастатических очагов и первичной опухолевой ячейкой. Преимущества Лансурфа по показателям выживаемости сохранялись при анализе данных по всем важным прогностическим факторам, а именно: иногда с момента диагностирования первого метастаза, функциональным статусом по шкале ECOG и количеству метастатических очагов (HR 0,69; 95% ДИ [от 0,58 до 0,81]). 61% (485 участников) от всех рандомизированных пациентов получал фторпиримидин как основу предварительной терапии, предназначенной им перед рандомизацией, и у 455 из них (94%) в то время отмечалась рефрактерность к фторпиримидину. Преимущества Лансурфа по показателям ОП сохранялись и у этих пациентов (HR 0,75, 95% ДИ [от 0,59 до 0,94]). 18% (144 участника) от всех рандсмизированных пациентов до рандомизации получали регорафениб. В этой группе пациентов Лансурф также продемонстрировал преимущества по показателям ОВ (HR 0,69, 95% ДИ [от 0,45 до 1,05]). Этот эффект отмечался также в группе пациентов, ранее не получавших регорафениб (HR 0,69, 95% ДИ [от 0,57 до 0,83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, применявших Лансурф (44% по сравнению с 16%, р<0,0001). Лечение Лансурфом в комбинации с ОПТ привело к статистически достоверному удлинению показателя функционального статуса (PS) < 2 по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с ОПТ. Медиана времени до достижения показателя PS > 2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составляла соответственно 5,7 месяца и 4,0 месяца с показателем HR 0,66 (95% ДИ: [0,56, 0,78]), р< 0,0001).

Рапдомизированное исследование III фазы применения Лансурфа в комбинации с бевацизумабом по сравнению с Лансурфомв монотерапии

Клиническую эффективность и безопасность применения Лансурфа в комбинации с бевацизумабом по сравнению с Лансурфом в монотерапии оценивали в ходе международного, рандомизированного открытого исследования III фазы (SUNLIGHT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее прошедших максимум две предыдущие схемы системной терапии. основе фторпиримидина, иринотекана, оксалиплатина, анти-VEGF и/или анти-EGFR моноклональные антитела у пациентов с опухолями дикого типа RAS. Первичной конечной точкой была ОВ, а вторичной - ВБП. В общей сложности 492 пациента были рандомизированы (1:1) для получения Лансурфа с бевацизумабом (N = 246) и Лансурфа в монотерапии (N = 246). Пациенты получали Лансурф (начальная доза 35 мг/м²) перорально дважды в сутки в дни с 1-го по 5-й и с 8-го по 12-й каждый 28-дневный цикл в монотерапии или в комбинации с бевацизумабом (5 мг/кг), который вводили внутривенно. Пациенты продолжали терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. «Способ применения и дозы»). Монотерапия бевацизумабом не разрешалась. Базовые характеристики были в целом сопоставимыми между двумя группами. Средний возраст составил 63 года (диапазон: 20 - 90), 44% > 65 лет и 12% > 75 лет, 52% пациентов были мужчинами и 95% - европеоидной расы, 46% имели ECOG PS 0 и 54% - ECOG PS 1 .Первичной локализацией заболевания были толстая кишка (73%) или прямая кишка (27%). В общей сложности 71% пациентов имели мутантную опухоль RAS. Средняя продолжительность лечения составляла 5 месяцев в группе Лансурф-бевацизумаб и 2 месяца в Лансурфе. В общей сложности 92% пациентов прошли максимум две предыдущие схемы системной терапии прогрессирующего заболевания, 5% - один режим, а 3% - более двух. Все пациенты предварительно получали терапию на основе фторпиримидина, иринотекана и оксалиплатина, 72% предварительно получали анти-VEGF моноклональные антитела, 94% пациентов с опухолями дикого типа RAS предварительно получали анти-EGFR моноклональные антитела.

Лансурф в сочетании с бевацизумабом привел к статистически достоверному улучшению ОВ и ВБП по сравнению с монотерапией Лансурфом (см. таблицу 2).

Таблица 2. Оценка эффективности по результатам клинического исследования ІІІ фазы (SUNLIGHT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

Показатель	Лансурф+бевацизумаб (N=246)	Лансурф (N=246)
Общая выживаемость (ОВ)
Количество летальных исходов, N (%)	148 (60,2)	183 (74,4)
Медиана ОВ (месяцев)а[95% ДИ]б	10,8 [9,4, 11,8]	7,5 [6,3, 8,6]
Относительный риск (HR) [95% ДИ]	0,61 [0,49, 0,77]
Р-значениев	0,001 (1-сторонний тест)
Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП)
Количество случаев прогрессирования или летальных исходов, N (%)	206 (83,7)	236 (95,9)
Медиана ВБП (месяцев)а [95% ДИ]б	5,6 [4,5, 5,9]	2,4 [2,1, 3,2]
Относительный риск (HR) [95% ДИ]	0,44 [0,36, 0,54]
Р-значениев	<0,001 (1-сторонний тест)

^аОценка методом Каплана – Мейера.

^бМетодология Брукмейера и Краули.

^вСтратифицированный логранговый тест (группы: регион, время с момента диагностирования первого метастаза, статус RAS).

Преимущество по показателям ОВ и ВБП наблюдалось стабильно во всех рандомизированных группах и предварительно определенных подгруппах, включая пол, возраст (< 65; > 65), локализацию первичного заболевания (правосторонняя, левосторонняя), показатель функционального статуса по шкале ECOG (0, > 1) , предварительная хирургическая резекция, количество метастатических очагов (1–2, > 3), соотношение нейтрофилы/лимфоциты (NLR < 3, NLR > 3), количество предыдущих режимов терапии противоопухолевыми препаратами (1, > 2), статус BRAF, статус MSI ( микросателлитной нестабильности), предварительную терапию бевацизумабом и последующую терапию регорафенибом.

Метастатический рак желудка

Клиническая эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (TAGS) при участии 507 пациентов с предварительно леченным метастатическим раком желудка (в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального). заболевания и предварительно прошли по меньшей мере два режима системной терапии, включая химиотерапию на основе фторпиримидина, платины и таксана, или иринотекана, а также, если это было необходимо, HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста)-таргетную терапию. Первичной конечной точкой была ОВ, а вторичными конечными точками были ВБП, показатель общего ответа, показатель контроля заболевания, время ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG > 2 и качество жизни (QoL). Оценка опухолей в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST), версия 1.1, проводилась каждые 8 недель. В общей сложности 507 пациентов были рандомизированы 2:1 для получения Лансурфа (N = 337) плюс ОПТ или плацебо (N = 170) плюс ОПТ. Дозировка Лансурфа базировалась на площади поверхности тела (ППТ), начальная доза составляла 35 мг/м²/дозу. Исследуемый препарат применяли перорально дважды в день после утреннего и вечернего приема пищи в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, а затем с 14-дневным перерывом, который повторяли каждые 4 недели. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. «Способ применения и дозы»).

Средний возраст 507 рандомизированных пациентов равнялся 63 годам, 73% составляли мужчины, 70% — европеоидной расы, 16% — азиаты и < 1% — темнокожие/афроамериканцы, исходный функциональный статус (PS) по шкале ECOG всех пациентов составлял 0 или 1 . раком был рак желудка (71,0%) или рак гастроэзофагеального перехода (28,6%), или оба (0,4%). Среднее число предыдущих режимов терапии метастатического заболевания составило 3. Почти все (99,8%) пациенты предварительно получали фторпиримидин, 100% получали предварительную терапию платиной и 90,5% терапию таксанами. Приблизительно половина (55,4%) пациентов предварительно получала иринотекан, 33,3% — рамуцирумаб, а 16,6% — НЕR2-таргетную терапию. Две группы лечения были сравнимыми по демографическим и базовым характеристикам заболевания. Результаты анализа показателей ОВ, проведенного по данным 76% (384 пациента) случаев, продемонстрировали, что Лансурф в комбинации с ОПТ привел к статистически достоверному улучшению ОВ по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ с HR 0,69 (95% ДИ: 0,56 , 0,85;1- и 2-сторонние тесты p-значения составляли 0,0003 и 0,0006 соответственно), что соответствует снижению риска смерти на 31% в группе Лансурфа. Медиана ОВ составляла 5,7 месяца (95% ДИ: 4,8, 6,2) в группе Лансурфа по сравнению с 3,6 месяца (95% ДИ: 3,1, 4,1) в группе плацебо; а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 21,2% и 13,0%. У пациентов, получавших Лансурф и ОПТ, показатели ВБП были достоверно лучше (HR: 0,57; 95% ДИ [от 0,47 до 0,70]; р < 0,0001) (см. таблицу 3).

Таблица 3. Оценка эффективности по результатам клинического исследования ИП фазы (TAGS) у пациентов с метастатическим раком желудка

Показатель	Лансурф+ОПТ (N=337)	Плацебо+ОПТ (N=170)
Общая выживаемость (ОВ)
Количество летальных исходов, N (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
Медиана ОВ (месяцев)а[95% ДИ]б	5,7 [4,8, 6,2]	3,6 [3,1, 4,1]
Относительный риск [95% ДИ]	0,69 [0,56, 0,85]
Р-значениев	0,0003 (1-сторонний тест), 0,0006 (2-сторонний тест)
Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП)
Количество случаев прогрессирования или летальных исходов, N (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
Медиана ВБП (месяцев)а[95% ДИ]б	2,0 [1,9, 2,3]	1,8 [1,7,1,9]
Относительный риск [95% ДИ]	0,57 [0,47, 0,70]
Р-значениев	<0,0001 (1-сторонний тест и 2-сторонний тест)

^аОценка методом Каплана – Мейера.

^бМетодология Брукмейера и Краули.

^вСтратифицированный логранговый тест (группы: регион, исходный статус по шкале ECOG, предварительная терапия рамуцирумабом).

Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям ОВ и ВБП во всех группах рандомизации и в большинстве предварительно определенных подгрупп, в том числе по статье, возрасту (< 65; > 65 лет), этническому происхождению, показателю функционального статуса по шкале ECOG, с предварительной терапией рамуцирумабом, с предварительной терапией иринотеканом, с количеством предыдущих режимов (2; 3; >4), с предварительной гастрэктомией, первичной локализации опухоли (желудочный; гастроэзофагеальный переход) и НЕR2-статусом. Показатель общего ответа (полный ответ + частичный ответ) не был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (4,5% по сравнению с 2,1%, р-значение = 0,2833), но показатель контроля заболевания (полный ответ или частичный ответ, или стабильное заболевание) был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (44,1% по сравнению с 14,5%, р<0,0001). Медиана времени ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG до > 2 составляла 4,3 месяца для группы Лансурфа по сравнению с 2,3 месяца для группы плацебо с HR 0,69 (95% ДИ: 0,562, 0,854), р-значение = 0, 0005.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований препарата Лансурф во всех подгруппах педиатрической популяции при рефрактерном метастатическом колоректальном раке и рефрактерном метастатическом раке желудка.

Пациенты пожилого возраста

Данные относительно пациентов в возрасте от 75 лет, получавших Лансурф, ограничены (87 пациентов (10%) в совокупных данных исследований RECOURSE и TAGS, из которых 2 пациента в возрасте от 85 лет). У пациентов в возрасте < 65 лет и > 65 лет эффект Лансурфа по отношению к показателям ОВ был сходным.

В исследовании SUNLIGHT 58 пациентов (12%) были в возрасте от 75 лет, из которых 1 пациент был в возрасте от 85 лет. У пациентов в возрасте < 65 лет и > 65 лет эффект Лансурфа в комбинации с бевацизумабом по отношению к показателю ОВ был подобен.

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном применении Лансурфа с [¹⁴С]-трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57% введенного трифлуридина и только 3% принятой дозы выводилось с фекалиями; При пероральном применении Лансурфа с [¹⁴С]-типирацила гидрохлоридом абсорбировалось по меньшей мере 27% введенного типирацила гидрохлорида и 50% общей радиоактивной дозы было обнаружено в фекалиях, из чего можно заключить, что абсорбция типирацила гидрохлорида в желудочно-кишечном тракте является умеренной. После однократного (в дозе 35 мг/м²) и многократного приема Лансурфа (в дозе 35 мг/м²/дозу дважды в сутки) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (tmax) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли примерно 2 и 3 часа соответственно. В фармакокинетическом (ФК) анализе применения многократных доз Лансурфа (35 мг/м²/дозу дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель с последующим 14-дневным перерывом, такая схема применения повторялась каждые 4 недели) площадь под кривой «концентрация-время» от времени 0 до последней измеренной концентрации (AUCo -последняя) трифлуридина была примерно в 3 раза выше, а максимальная концентрация (Сmaх) была примерно в 2 раза выше после многократного введения дозы (12-й день цикла 1) Лансурфа, чем после однократной дозы (1-й день цикла 1).

Однако не было накопления типирацила гидрохлорида и последующего накопления трифлуридина во время последовательных циклов (12-й день циклов 2 и 3) приема Лансурфа. Вклад типирацила гидрохлорида. Применение однократной дозы Лансурфа (35 мг/м²/дозу) повышало среднее значение AUCo-последней Трифлуридина В 37 раз и Сmaх в 22 раза с пониженной вариабельностью по сравнению с монотерапией трифлуридином (35 мг/м²/дозу).

Воздействие пищи

При однократном применении Лансурфа в дозе 35 мг/м² 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием, жиров площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) трифлуридина не изменилась, а показатели Смах трифлуридина, Смах и AUC типирацила гидрохлорида снизились примерно на 40% по сравнению с показателями при применении препарата натощак. В ходе клинических исследований прием Лансурфа проходил через 1 час после завершения утреннего и вечернего приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание трифлуридина с белками плазмы человека составляло более 96%, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы составило менее 8%. После однократного применения Лансурфа (35 мг/м²) у пациентов с распространенными солидными опухолями кажущийся объем распределения (Vd/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Биотрансформация

В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит 5-[трифторометил] урацила. Абсорбированный трифлуридин метаболизировался и выделялся в мочу в виде изомеров 5-[трифторометил] урацила и глюкуронида трифлуридина. Также были обнаружены другие незначительные метаболиты, 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, но их уровень в плазме и моче был очень низким или остаточным. Типирацил гидрохлорид не метаболизировался во фракции S9 печени человека или в криоконсервированных гепатоцитах человека. Типирацил гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, моче и фекалиях человека.

Вывод

После многократного применения Лансурфа в рекомендуемой дозе и по рекомендованной схеме лечения средний период полувыведения (t1/2) трифлуридина в день 1 курса 1 и 12 курса 1 составлял 1,4 и 2,1 часа соответственно. Средние показатели t_1/2 для типирацила гидрохлорида в день 1 курса 1 и день 12 курса 1 составляли 2,1 и 2,4 часа соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа (35 мг/м²) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса (CL/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли 10,5 и 109 л/ч соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа с [¹⁴С]-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 часов, а выведение с фекалиями и выдыхаемым воздухом составляло менее 3% для обоих случаев. После однократного перорального применения Лансурфа с [¹⁴С]-типирацила гидрохлоридом количество выведенного радиоактивного вещества составляло 77% принятой дозы, 27% которой выводились с мочой и 50% с фекалиями.

Линейность/нелинейность

В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг/м²дважды в сутки), была продемонстрирована тенденция к увеличению площади под кривой «время-концентрация» от времени 0 до 10 часов (AUC0-10) для трифлуридина в большей степени, чем ожидалось при увеличении дозы; однако показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) и объеме распределения (Vd/F) трифлуридина предпочтительно не изменялись при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг/м². Другие характеристики концентрации трифлуридина и типирацила гидрохлорида показали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Возраст, пол и раса

По результатам популяционного ФК анализа не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы пациента на фармакокинетику трифлуридина или типирацила гидрохлорида.

Нарушение функции почек

По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфа у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СrСI = 60–89 мл/мин) была сходной с концентрацией у пациентов с нормальной функцией почек (СrСI > 90 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (СrСI = 30–59 мл/мин) концентрация Лансурфа была больше. Теоретически рассчитанный показатель (СrСI) обладал высокой ковариабельностью для перорального клиренса CL/F в обеих конечных моделях трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек умеренной степени (16 участников) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1,31 и 1,43 для трифлуридина и 1,34 и 1,65 для типирацила гидрохлорида. В ходе специального исследования фармакокинетику трифлуридина и типирацила гидрохлорида оценивали у онкологических пациентов с нормальной функцией почек (СrСІ >90 мл/мин, N = 12), с нарушениями функции почек легкой степени (СrСІ 60-89 мл/мин, N = 1 умеренной (СrСИ 30–59 мл/мин, N = 11) или тяжелой степени (СrСI 15–29 мл/мин, N = 8). Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени получали откорректированную начальную дозу 20 мг/м.²дважды в сутки (уменьшенное до 15 мг/м²дважды в сутки (в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости). Результатом почечной недостаточности после повторного применения было 1,6- и 1,4-кратное увеличение общей концентрации трифлуридина у пациентов с нарушениями функции почек соответственно умеренной и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; Стах оставался схожим. Общая концентрация типирацила гидрохлорида у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени после повторного применения была соответственно в 2,3 и 4,1 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; это связано с понижением клиренса при увеличении степени тяжести почечной недостаточности. Фармакокинетика трифлуридина и типирацила гидрохлорида не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью в конечной стадии (СrСI < 15 мл/мин или необходимо проведение диализа) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в коррекции начальной дозы нет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять Лансурф пациентам с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубинемии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. раздел «Особенности применения ).

Гастрэктомия

Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК параметры на основании популяционного ФК анализа, поскольку только несколько пациентов были после гастрэктомии (1% от общего количества).

Исследование лекарственного взаимодействия in vitro

Трифлуридин является субстратом тимидинфосфорилазы, но не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP). Типирацил гидрохлорид не метаболизируется ни во фракции S9 печени человека, ни в криоконсервированных гепатоцитах. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (неактивный метаболит трифлуридина) не ингибируют изоформы цитохрома CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C2 P2E1 и CYP3A4/5 ). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил]урацил не оказывали индукционного действия на изоформы цитохрома CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 человека. Поэтому не ожидается, что трифлуридин и типирацила гидрохлорид могут вызвать или вступить в существенное лекарственное взаимодействие, опосредованное изоформами цитохрома CYP. Оценку трифлуридина и типирацила гидрохлорида in vitro проводили с использованием человеческих переносчиков поглощения и оттока (трифлуридин из MDR1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP; типирацила гидрохлорид с ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2, МАТЕ1, MDR1 и BCRP). По данным исследования in vitro, ни трифлуридин, ни типирацила гидрохлорид не были ингибиторами абсорбции или субстратами для эфлюксных транспортеров, за исключением транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. В условиях in vitro типирацила гидрохлорид ингибировал транспортеры ОСТ2 и МАТЕ1, но при концентрациях, значительно выше концентрации в плазме крови человека Стах в равновесном состоянии. Поэтому маловероятно, что это вещество может повлечь за собой взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендованных дозах из-за ингибирования транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. Перенос типирацила гидрохлорида транспортерами ОСТ2 и МАТЕ1 может быть нарушен при одновременном применении Лансурфа с ингибиторами транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

Эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа при метастатическом колоректальном раке сравнивали в группах с высокой (> медианы) и с низкой (< медианы) концентрацией на основании средних значений AUC трифлуридина. Показатель ОВ оказался предпочтительным в группе с большей величиной AUC по сравнению с таковым в группе с меньшей величиной AUC (средние показатели ОВ составляли 9,3 и 8,1 месяца соответственно). В течение всего периода наблюдения во всех группах AUC показали более лучшие результаты, чем плацебо. Нейтроиения > 3 степени возникала чаще в группе с большей величиной AUC трифлуридина (47,8%) по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридина (30,4%).

Показания

Колоректальный рак

Лансурф показан в комбинации с бевацизумабом для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, предварительно получавших два режима противоопухолевой терапии, включая химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF и/или анти-EGFR средства.

Лансурф показан как монотерапия для взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее проходивших лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также применения анти-VEGF и анти-EGFR средств.

Рак желудка

Лансурф показан как монотерапия для взрослых пациентов с метастатическим раком желудка, в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода, предварительно прошедших по меньшей мере два режима системной терапии при прогрессировании заболевания.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе исследований in vitro было установлено, что трифлуридин, типирацила гидрохлорид и 5-[трифторометил] урацил (FTY) не ингибировали активность изоформ цитохрома Р450 человека (CYP). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивного действия на изоформы цитохрома Р450 человека (см. раздел «Фармакокинетика»). Исследования in vitro показали, что трифлуридин является субстратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому следует соблюдать осторожность при засеивании лекарственных средств, взаимодействующих с этими транспортерами. Типирацил гидрохлорид является субстратом для транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1, поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфа одновременно с ингибиторами ОСТ2 и МАТЕ1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, являющиеся субстратами тимидинкиназы человека, например зидовудин. Такие лекарственные средства при применении одновременно с Лансурфом могут конкурировать с эффектором, трифлуридином, за активацию через тимидинкиназу. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, являющиеся субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль относительно возможного снижения эффективности противовирусного препарата и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, не являющегося субстратом тимидинкиназы человека, такого как ламивудин, диданозин и абакавир (см. раздел «Фармакодинамика»).

Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, следует также использовать барьерные средства контрацепции.

Особенности применения

Угнетение функции костного мозга

Лансурф вызывал повышение частоты миелосупрессии, в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и при необходимости с целью контроля токсичности, но не реже, чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет < 1,5 х 10⁹/л, количество тромбоцитов - <15 х 10⁹/л или после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести. После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая, что большинство из них отмечалось на фоне угнетения функции костного мозга, следует вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры согласно клиническим показаниям, таким как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В ходе исследований RECOURSE, TAGS и SUNLIGHT соответственно 9,4%, 17,3% и 19,5% пациентов в группе лечения Лансурфом соответственно применяли препараты Г-КСФ преимущественно в терапевтических целях. В исследовании SUNLIGHT 29,3% пациентов в группе лечения Лансурфа с бевацизумабом получали Г-КСФ, в том числе 16,3% в терапевтических целях.

Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт

Лансурф увеличивал частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и принимать согласно клиническим показаниям соответствующих противорвотных, противодиарейных и других мер, таких как восстановление водно-электролитного баланса в организме. При необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и/или снизить дозу) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Применять препарат пациентам с почечной недостаточностью в терминальной стадии (с клиренсом креатинина (СrСI) <15 мл/мин или необходимостью проведения диализа) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовался в этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Общая частота возникновения побочных реакций сходна в подгруппах пациентов с нормальной функцией почек (СrСІ > 90 мл/мин), с нарушением функции почек легкого (СrСІ 60–89 мл/мин) или умеренной степени тяжести (СrСІ 30–59 мл/мин) . Однако частота серьезных побочных реакций, реакций тяжелой степени и реакций, которые привели к изменению дозировки, имеет тенденцию к повышению при увеличении степени тяжести нарушения функции почек. Кроме того, концентрация трифлуридина и типирацила гидрохлорида в крови пациентов с нарушением функции почек умеренной степени была больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (СrСI 15–29 мл/мин) и скорректированной начальной дозой 20 мг/м²дважды в сутки имели профиль безопасности, соответствующий профилю Лансурфа у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени, их чувствительность к трифлуридину была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек, а их чувствительность к типирацилу гидрохлорида была повышена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). При применении Лансурфа необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции почек следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени по поводу наличия гематологических токсических реакций.

Нарушение функции печени

Лансурф не рекомендуется применять пациентам с имеющимся до начала лечения умеренным или тяжелым нарушением функции печени (критерии Национального института рака [NCI] группы С и D, определенные общим билирубином > 1,5 х ВМН), поскольку более высокая частота гипербилирубинемии 3 или 4 степени наблюдается у пациентов с исходным умеренным нарушением функции печени, хотя это основывается на очень ограниченных данных (см. раздел «Фармакокинетика»).

Протеинурия

Рекомендуется выполнять анализы мочи с помощью тест-полоски по выявлению протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Непереносимость лактозы

Лансурф содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

По результатам исследований на животных считается, что трифлуридин может оказывать вредное действие на плод при применении беременным женщинам. Женщинам следует предотвращать беременность в течение лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Пока неизвестно, способен ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно пользоваться барьерными средствами контрацепции. Мужчины с партнёрками репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения.

Беременность

Данные по применению Лансурфа беременными женщинами отсутствуют. Учитывая механизм действия препарата, существуют основания полагать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Лансурфом.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли Лансурф или его метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных продемонстрировали, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и/или их метаболиты проникают в грудное молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном кормлении. Во время лечения препаратом Лансурф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии Лансурфа на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на способность Лансурфа влиять на фертильность мужчин или женщин. Перед началом применения Лансурфа пациентам, планирующим беременность, следует посоветовать обратиться за консультацией к репродуктологу и провести криоконсервацию яйцеклетки или спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лансурф оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время лечения могут возникнуть усталость, головокружение или недомогание (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лансурф должен назначать врач с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Способ применения. Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1 ч после окончания утреннего или вечернего приема пищи, запивая стаканом воды.

Дозировка. Рекомендуемая начальная доза Лансурфа для перорального применения для взрослых пациентов, в монотерапии или в комбинации с бевацизумабом, составляет 35 мг/м² дважды в сутки в дни с 1-го по 5-й и с 8-го по 12-й каждый 28-дневный курс, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). При применении Лансурфа в комбинации с бевацизумабом для лечения метастатического колоректального рака доза бевацизумаба составляет 5 мг/кг массы тела один раз в 2 недели. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению бевацизумаба.

Доза препарата определяется на основе ППТ (см. таблицу 4). Доза не должна превышать 80 мг/дозу. Если прием препарата был пропущен или задержан, пациенту не следует компенсировать пропущенные дозы.

Таблица 4. Определение начальной дозы с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Начальная доза	ППТ (м2)	Доза в мг (дважды в сутки)	Количество таблеток в дозу (дважды в сутки)		Общая суточная доза (мг)
			15 мг/6,14 мг	20 мг/8,19 мг
35 мг/м2	<1,07	35	1	1	70
	1,07–1,22	40	0	2	80
	1,23–1,37	45	3	0	90
	1,38–1,52	50	2	1	100
	1,53–1,68	55	1	2	110
	1,69–1,83	60	0	3	120
	1,84–1,98	65	3	1	130
	1,99–2,14	70	2	2	140
	2,15–2,29	75	1	3	150
	>2,30	80	0	4	160

Рекомендации по коррекции дозировки. Учитывая индивидуальную переносимость и профиль безопасности препарата, может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Разрешается выполнять не более 3 снижений дозы до минимальной дозы 20 мг/м²дважды в день. Не разрешается повышать дозу после ее снижения. При возникновении гематологической и/или негематологической токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания и восстановления лечения и снижения дозы препарата, указанных в таблицах 5, 6 и 7.

Таблица 5. Критерии прерывания и восстановления лечения при возникновении гематологической токсичности, связанной с миелосупрессией

Параметр	Критерии прерывания лечения	Критерии восстановления лечения*
Нейтрофилы	<0,5 х 109/л	> 1,5 х 109/л
Тромбоциты	< 50 х 109/л	>75 х 109/л

* Критерии восстановления лечения применяются на момент начала следующего курса терапии ко всем пациентам, независимо от того, были ли зафиксированы критерии прерывания лечения.

Таблица 6. Рекомендации по изменению дозировки Лансурфа при развитии гематологических и негематологических побочных реакций

Побочная реакция

Рекомендации по изменению дозировки

Фебрильная нейтропения Нейтропения (<0,5 х 10)9/л) или тромбоцитопения (9/л) 4 степени по классификации СТСАЭ*, приведшей к задержке начала следующего курса лечения более чем на 1 неделю Негематологическая побочная реакция 3 или 4 степени по классификации СТСАЭ; за исключением тошноты и/или рвоты 3 степени, подвергающихся контролю противорвотными средствами, или диарея, контролируемая противодиарейными лекарственными средствами

Прервать применение препарата до снижения токсической реакции до 1 степени или исходных показателей При возобновлении лечения снизьте дозу препарата на 5 мг/м2/дозу от предыдущей величины (таблица 7) Допускается понижение дозы до минимальной дозы 20 мг/м.2/дозу дважды в сутки (или 15 мг/м2/дозу дважды в сутки при нарушении функции почек тяжелой степени) Не повышайте дозу после ее снижения

Общие критерии терминологии побочных явлений.

Таблица 7. Снижение дозы с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Сниженная доза	ППТ (м2)	Доза в мг (дважды в сутки)	Количество таблеток в дозу (дважды в сутки)		Общая суточная доза (мг)
			15 мг/6,14 мг	20 мг/8,19 мг
1-ый уровень понижения дозы: с 35 мг/м2до 30 мг/м2
30 мг/м2	<1,09	30	2	0	60
	1,09–1,24	35	1	1	70
	125–1,39	40	0	2	80
	1,40–1,54	45	3	0	90
	1,55–1,69	50	2	1	100
	1,70–1,94	55	1	2	110
	1,95–2,09	60	0	3	120
	2,10–2,28	65	3	1	130
	>2,29	70	2	2	140
2-ой уровень понижения дозы: с 30 мг/м2до 25 мг/м2
25 мг/м2	<1,10	25а	2а	1а	50а
	1,10–129	30	2	0	60
	1,30–1,49	35	1	1	70
	1,50–1,69	40	0	2	80
	1,70–1,89	45	3	0	90
	1,90–2,09	50	2	1	100
	2,10–2,29	55	1	2	110
	>2,30	60	0	3	120
3-й уровень снижения дозы: с 25 мг/м2до 20 мг/м2
20 мг/м2	<1,14	20	0	1	40
	1,14–1,34	25а	2а	1а	50а
	1,35–1,59	30	2	0	60
	1,60–1,94	35	1	1	70
	1,95–2,09	40	0	2	80
	2,10–2,34	45	3	0	90
	> 2,35	50	2	1	100

^aПри общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой (СrСI 60–89 мл/мин) или умеренной степени (СrСI 30–59 мл/мин) корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции тяжелой степени (СrСI 15–29 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/м²дважды в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Допускается однократное понижение дозы до минимальной дозы 15 мг/м² дважды в день с учетом индивидуальной безопасности и переносимости (см. таблицу 8). Повышение дозы не допускается после ее понижения. В случае гематологической и/или негематологической токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания дозы, восстановления и уменьшения, указанных в таблицах 5, 6 и 8.

Таблица 8. Начальная доза и снижение дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Сниженная доза	ППТ (м2)	Доза в мг (дважды в сутки)	Количество таблеток в дозу (дважды в сутки)		Общая суточная доза (мг)
			15 мг/6,14 мг	20 мг/8,19 мг
Начальная доза
20 мг/м2	<1,14	20	0	1	40
	1,14–1,34	25а	2а	Iа	50а
	1,35–1,59	30	2	0	60
	1,60–1,94	35	1	1	70
	1,95 -2,09	40	0	2	80
	2,10–2,34	45	3	0	90
	>2,35	50	2	1	100
Снижение дозы: с 20 мг/м2 до 15 мг/м2
15 мг/м2	<1,15	15	1	0	30
	1,15–1,49	20	0	1	40
	1,50–1,84	25а	2а	1а	50а
	1,85–2,09	30	2	0	60
	2,10–2,34	35	1	1	70
	>2,35	40	0	2	80

^aПри общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.

Терминальная стадия почечной недостаточности (СгСИ ниже 15 мл/мин или необходимо проведение диализа). Применять препарат не рекомендуется, поскольку данные для этой категории пациентов отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Легкой степени — корректировать исходную дозу не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Умеренная или тяжелая степень — применение не рекомендовано пациентам с имеющимся до начала лечения умеренным или тяжелым нарушением функции печени (критерии NCI группы С и D, определенные общим билирубином > 1,5 х ВМН), поскольку более высокая частота гипербилирубинемии 3 или 4 степени наблюдается у пациентов. с исходным умеренным нарушением функции печени, хотя это основано на очень ограниченных данных (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам от 65 лет нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данные об эффективности и безопасности применения препарата пациентам старше 75 лет ограничены.

Расовая принадлежность

Нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата с учетом расы пациента (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Количество данных о применении Лансурфа пациентам негроидной расы (афроамериканцев) ограничено, но с биологической точки зрения нет оснований ожидать каких-либо различий при применении препарата этой подгруппе пациентов по сравнению с общей популяцией.

Дети

Препарат Лансурф не применялся детям и подросткам по показаниям метастатический колоректальный рак и метастатический рак желудка.

Передозировка

Высокая доза, в которой Лансурф применялся во время клинических исследований, составляла 180 мг/м² в сутки. Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в связи с передозировкой, соответствовали установленному профилю безопасности лекарственного средства. Основным предполагаемым осложнением в результате передозировки является угнетение функции костного мозга. Не существует известных антидотов на случай передозировки препаратом Лансурф. Лечение передозировки должно включать стандартную терапевтическую и поддерживающую медицинскую помощь, направленную на корректировку имеющихся клинических проявлений и предотвращение их потенциальных осложнений.

Побочные реакции

К наиболее серьезным побочным реакциям, наблюдавшимся у пациентов, получавших Лансурф, относятся угнетение функции костного мозга и токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Лансурф в монотерапии

Профиль безопасности Лансурфа при применении в монотерапии основывается на объединенных данных контролируемых клинических исследований III фазы с участием 1114 пациентов с метастатическим колоректадным раком или раком желудка. Чаще (>30%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (53% [34% > 3 степени]), тошнота (31% [1% > 3 степени]), усталость (31% [4% > 3 степени]) и анемия (30% [11% > 3 степени]).

Наиболее распространенными побочными реакциями (>2%), приведшими к прекращению лечения, снижению дозы препарата, отсрочке приема препарата или временному прерыванию лечения, были нейтропения, анемия, усталость, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и тошнота.

Лансурф в комбинации с бевацизумабом

Профиль безопасности Лансурфа в комбинации с бевацизумабом основывается на данных контролируемого клинического исследования III фазы (SUNLIGHT) с участием 246 пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Чаще (>30%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (69% [48% > 3 степени]), усталость (35% [3% > 3 степени]) и тошнота (33% [1% > 3 степени]) .

Наиболее распространенными побочными реакциями (>2%), которые привели к прекращению лечения, снижению дозы, отсрочке приема или прерыванию приема Лансурфа при применении в комбинации с бевацизумабом, были нейтропения, усталость, тромбоцитопения, тошнота и анемия.

При применении Лансурфа в комбинации с бевацизумабом частота последующих побочных реакций была выше по сравнению с мототерапией Лансурфом: нейтропения (69% по сравнению с 53%), нейтропения тяжелой степени (48% по сравнению с 34%), тромбоцитопения (24% по сравнению с 16%), стоматит (11% по сравнению с 6%).

Ниже представлен перечень побочных реакций, наблюдавшихся в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов с метастатическим колоректальным раком, плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (TAGS) с участием 335 пациентов с метастатическим раком. контролируемого клинического исследования III фазы (SUNLIGHT) с участием 246 пациентов, получавших Лансурф в мототерапии и 246 пациентов - Лансурф в комбинации с бевацизумабом для лечения метастатического колоректального рака. Реакции классифицированы по классам систем органов (SOC) с использованием терминов Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) и их синонимов для описания определенной реакции на лекарственное средство и связанных с ним состояний.

Побочные реакции, известно, что могут возникать при монотерапии Лансурфом или бевацизумабом, могут возникать во время комбинированной терапии этими лекарственными средствами, даже если о них не сообщалось в клинических исследованиях комбинированной терапии.

Побочные реакции распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Системы органов по классификации MedDRA1	Побочные реакции	Частота
		Монотерапия	Комбинация с бевацизумабом
Инфекции и инвазии	инфекция нижних дыхательных путей	часто
	нейтропенический сепсис	нечасто
	инфекция желчных путей	нечасто
	инфекция	нечасто	часто
	инфекция мочевыводящих путей	нечасто	нечасто
	бактериальная инфекция	нечасто
	кандидозная инфекция	нечасто
	конъюнктивит	нечасто
	опоясывающий лишай (herpes zoster)	нечасто
	грипп	нечасто
	инфекция верхних дыхательных путей	нечасто
	инфекционный энтерит	редко
	септический шок2	редко
	гингивит	редко	нечасто
	грибковое поражение кожи стоп	редко
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)	онкологическая боль	нечасто
Со стороны системы крови и лимфатической системы	анемия	очень часто	очень часто
	нейтропения	очень часто	очень часто
	лейкопения	очень часто	часто
	тромбоцитопения	очень часто	очень часто
	фебрильная нейтропения	часто	нечасто
	лимфопения	часто	часто
	панцитопения	нечасто	нечасто
	эритропения	нечасто
	лейкоцитоз	нечасто
	моноцитопения	нечасто
	моноцитоз	нечасто
	гранулоцитопения	редко
Со стороны обмена веществ и метаболизма	снижение аппетита	очень часто	очень часто
	гипоальбуминемия	часто	нечасто
	обезвоживание	нечасто
	гипергликемия	нечасто	нечасто
	гиперкалиемия	нечасто
	гипокальциемия	нечасто
	гипокалиемия	нечасто
	гипонатриемия	нечасто
	гипофосфатемия	нечасто
	подагра	редко
	гипернатриемия	редко
Со стороны психики	тревога	нечасто
	бессонница	нечасто
Со стороны нервной системы	дисгевзия	часто	часто
	головокружение	нечасто	часто
	головная боль	нечасто	часто
	периферическая нейропатия	нечасто	нечасто
	парестезия	нечасто	нечасто
	летаргия	нечасто
	нейротоксичность	нечасто
	чувство жжения	редко
	дизестезия	редко
	гиперестезия	редко
	гипоэстезия	редко
	обморок (syncope)	редко
Со стороны органов зрения	катаракта	редко
	диплопия	редко
	сухость глаз	редко
	размытое видение	редко
	снижение остроты зрения	редко
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	вертиго	нечасто
	ощущение дискомфорта в ушах	редко
Со стороны сердца	стенокардия	нечасто
	аритмия	нечасто
	пальпитация	нечасто
Со стороны сосудов	артериальная гипертензия	нечасто	часто
	приливы крови (покраснение кожи)	нечасто
	артериальная гипотензия	нечасто
	эмболия	редко
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка	часто	часто
	легочная эмболия2	нечасто
	дисфония	нечасто	нечасто
	кашель	нечасто
	носовое кровотечение	нечасто
	ринорея	редко	нечасто
	боль в носоглотке	редко
	плевральный выпот	редко
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея	очень часто	очень часто
	рвота	очень часто	очень часто
	тошнота	очень часто	очень часто
	боль в абдоминальном участке	часто	часто
	стоматит	часто	очень часто
	запор	часто	часто
	кишечная непроходимость	нечасто
	желудочно-кишечное кровотечение	нечасто
	колит	нечасто	нечасто
	язвы в полости рта	нечасто	часто
	поражение полости рта	нечасто	часто
	вздутие живота	нечасто	нечасто
	воспаление анального отверстия	нечасто	нечасто
	диспепсия	нечасто	нечасто
	метеоризм	нечасто	нечасто
	гастрит	нечасто
	гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	нечасто
	глоссит	нечасто
	нарушение стула желудка	нечасто
	тяга к рвоте	нечасто
	поражение зубов	нечасто
	асцит	редко
	острый панкреатит	редко
	частичная кишечная непроходимость	редко
	запах изо рта	редко
	букальный полип	редко
	геморрагический энтероколит	редко
	кровоточивость десен	редко
	эзофагит	редко
	периодонтит	редко
	прокталгия	редко
	рефлюксный гастрит	редко
Со стороны гепатобилиарной системы	гипербилирубинемия	часто	часто
	гепатотоксичность	нечасто
	расширение желчных протоков	редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	алопеция	часто	часто
	сухость кожи	часто	часто
	зуд	часто	нечасто
	сыпь	часто	нечасто
	поражение ногтей	нечасто	нечасто
	синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии3	нечасто	нечасто
	акне	нечасто
	гипергидроз	нечасто
	крапивница	нечасто
	волдыри	редко
	эритема	редко
	реакция фоточувствительности	редко
	эксфолиация кожи	редко
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	артралгия	нечасто	часто
	миалгия	нечасто	часто
	мышечная слабость	нечасто	нечасто
	боль в конечностях	нечасто	нечасто
	боль в костях	нечасто
	дискомфорт в конечностях	нечасто
	мышечные спазмы	нечасто
	отек суставов	редко
Со стороны мочевыделительной системы	протеинурия	часто	нечасто
	почечная недостаточность	нечасто
	гематурия	нечасто
	нарушение мочеиспускания	нечасто
	неинфекционный цистит	редко
	лейкоцитурия	редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нарушение менструального цикла	редко	нечасто
Общие расстройства и реакции в месте введения	усталость	очень часто	очень часто
	пирексия	часто	нечасто
	воспаление слизистой	часто	нечасто
	недомогание	часто
	отек	часто
	общее ухудшение состояния здоровья	нечасто
	боль	нечасто	нечасто
	ощущение изменения температуры тела	нечасто
	ксероз	редко
Результаты лабораторных исследований	снижение массы тела	часто	часто
	повышение уровня печеночных ферментов	часто	часто
	повышение уровня щелочной фосфатазы в крови	часто	нечасто
	повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови	нечасто
	повышение уровня С-реактивного белка	нечасто
	повышение уровня креатинина в крови	нечасто
	повышение уровня мочевины крови	нечасто
	уменьшение величины гематокрита	нечасто
	увеличение международного нормализованного соотношения	нечасто
	увеличение активированного частичного тромбопластинового времени	редко
	удлинение QT-интервала на ЭКГ	редко
	снижение уровня общего белка	редко

¹Различные термины словаря MedDRA, считающиеся схожими с клинической точки зрения, были указаны под одним термином.

²Сообщалось о летальных случаях.

³Ладонно-подошвенный синдром.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 65 лет получавших Лансурф в монотерапии чаще возникали (>5%) следующие побочные реакции связаны с лечением по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет: нейтропения (58,9% по сравнению с 48,2%), нейтропения тяжелого степени (41,3% по сравнению с 27,9%), анемия (36,5% по сравнению с 25,2%), анемия тяжелой степени (14,1% по сравнению с 8,9%), снижение аппетита (22,6% по сравнению с 17,4%) и тромбоцитопения (21,4% по сравнению с 12,1%).

При применении Лансурфа в комбинации с бевацизумабом у пациентов в возрасте от 65 чаще наблюдались (>5%) следующие побочные реакции, связанные с лечением по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет: нейтропения (75,0% по сравнению с 65,1%), нейтропения тяжелой степени (57,0% по сравнению с 41,8%), усталость (39,0% по сравнению с 32,2%), тромбоцитопения (28,0% по сравнению с 20,5%) и стоматит (14,0% по сравнению с 8,9%).

Инфекции

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы инфекции, возникавших на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, применявших Лансурф (5,8%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%). В клиническом исследовании комбинации с бевацизумабом частота возникновения инфекций связанных с лечением у пациентов, получавших Лансурф с бевацизумабом (2,8%) была сходной с частотой возникновения у пациентов, получавших Лансурф (2,4%).

Протеинурия

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов, применявших Лансурф, чаще (1,8%) возникала связанная с лечением протеинурия 1 или 2 степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,9%) (см. раздел «Особенности применения»). В клиническом исследовании комбинации с бевацизумабом у одного пациента, получавшего Лансурф с бевацизумабом (0,4%), отмечалась связанная с лечением протеинурия 2 степени и ни одной из пациентов, получавших Лансурф в монотерапии (см. раздел «Особенности применения») .

Лучевая терапия

В ходе исследования RECOURSE у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию, чаще возникали общие гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, ранее не получавшими радиотерапию (54,6% по сравнению с 49 ,2% соответственно). Следует отметить, что в группе применения Лансурфа фебрильная нейтропения чаще развивалась у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию по сравнению с пациентами, не получавшими такого лечения. В клиническом исследовании комбинации с бевацизумабом не отмечалось повышение частоты общих гематологических и связанных с миелосупрессией побочных реакций у пациентов, предварительно получавших лучевую терапию по сравнению с пациентами без предварительной лучевой терапии в обеих группах SUNLIGHT: Лансурф с бевацизумабом (73,7% по сравнению с 77,4%)  и у пациентов, получавших Лансурф (64,7% по сравнению с 67,7%).

Опыт послерегистрационного применения у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком. Сообщалось о случаях возникновения интерстициальной легочной болезни у пациентов, применявших Лансурф.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Для получения какой-либо информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.

Срок годности

36 месяцев.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и алюминиевой пленки с ламинированным влагопоглотителем (оксид кальция); по 2 или 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лаборатории Сервье Индастри/

Les Laboratories Servier Industrie.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/

905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель

Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд/

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Горей Роуд, Арклоу, Ко. Виклоу, Y14 Е284, Ирландия/
Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины