Иритеро

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг или 100 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

По 2 мл (40 мг) или по 5 мл (100 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Фармакодинамика

Иринотекан является полусинтетической производной камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до метаболита SN-38, превышающий по своей активности иринотекан и более цитотоксическим, чем иринотекан, в отношении некоторых клеточных линий опухолей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I иринотекана или SN-38 повреждает одноцепочечной ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичность иринотекана. Было обнаружено, что эта цитотоксическое активность зависит от времени и является специфической относительно S-фазы митоза.

Кроме противоопухолевой активности иринотекана, наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана заключается в подавлении ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика

После введения иринотекана в дозе 100-750 мг / м 2 путем 30-минутной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазный плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс - 15 л / ч / м 2 , объем распределения в равновесном состоянии (Vss) - 157 л / 2 . Период полувыведения во время первой фазы трехфазного модели составил 12 мин, во время второй фазы - 2,5 часа, во время третьей фазы - 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазная со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Связывание с белками плазмы составляет около 65% для иринотекана гидрохлорида и 95% для метаболита SN-38.

Более 50% дозы иринотекана, введенного внутривенно, выводится в неизмененном виде, 33% выделяется с калом, в основном через желчь, 22% - с мочой.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемии (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг / м 2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнима с таковой при дозе 350 мг / м 2 у больных раком с нормальными показателями функции печени.

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например лейконейтропении и диареи) связана с влиянием (площадь под кривой «концентрация-время») неизмененном иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдался между гематологической токсичности (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов к минимуму) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой «концентрация-время» иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Лечение распространенного колоректального рака:

в комбинации с 5-фторурацилом и Фолиевая кислотой у пациентов, не получавших предшествующей химиотерапии;

в качестве монотерапии в случае, если установлен режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В сочетании с цетуксимабом Иритеро применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермального фактора роста, пациентам, которые ранее не получали лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом Иритеро применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иритеро примен как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника;

наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных компонентов препарата Иритеро;

уровень билирубина в крови, в 3 раза превышает верхнюю границу нормы;

выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

общее состояние пациента> 2 (по классификации ВОЗ)

период кормления грудью

совместное применение с препаратами зверобоя;

совместное применение с вакцинами против желтой лихорадки (риск летального генерализованной реакции на вакцину).

В случае комбинированного применения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином см. дополнительно противопоказания, приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы.

В качестве монотерапии препарат Иритеро обычно следует назначать 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которые нуждаются в более тщательном наблюдении или относятся к группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, может быть приемлема еженедельная схема применения препарата.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) рекомендуемая доза составляет 350 мг / м 2 поверхности тела, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения) : эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) оценивали по следующей схеме дозирования : иринотекан и 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м 2 поверхности тела, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацила. Обычно следует применять такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

Были получены сообщения о передозировке, которые могут иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекана нет ни одного известного антидота. Следует начать интенсивное поддерживающее лечение для того, чтобы предотвратить дегидратации вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь 88%).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только Болюсное иринотекан / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные в таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия.

Часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3-4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.

Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.

О перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно или вероятно связанные с применением иринотекана, сообщалось для 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м 2 поверхности тела, и для 145 пациентов, которые получали иринотекан в сочетании с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг / м 2 поверхности тела.

Желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Иритеро.

Монотерапия диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения иринотекана.

Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение ( Clostridium difficile ).

Тошнота и рвота.

Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших антиблювотни средства.

Комбинированная терапия: наблюдалась низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Обезвоживания.

Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением иринотекана и / или лоперамида, наблюдались со следующей частотой:

монотерапия: менее чем у 10% пациентов;

комбинированная терапия 3,4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела обратный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов; при этом в 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов <500 клеток / мм 3 ). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм 3 , а в 7,6% - ниже уровня 500 клеток / мм 3. Обычно полное выздоровление наступало в 22-й день. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось для 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно в 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). Примерно в 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно для 58,7% пациентов сообщалось об анемии (в 8% уровень гемоглобина был менее 8 г / дл, а в 0,9% - менее 6,5 г / л). В 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000 / мм 3 ) в 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50000 / мм 3 . Почти у всех пациентов выздоровление наступало в 22 дня.

Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов <500 клеток / мм 3 ). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм 3 , а в 2,7% - ниже уровня 500 клеток / мм 3. Обычно полное выздоровление наступало до 7-8 дня. В 3,4% пациентов и в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения) примерно в 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. В 97,2% пациентов сообщалось об анемии (в 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г / дл). Тромбоцитопения (<100 000 тромбоцитов / мм 3 ) наблюдалась у 32,6% пациентов и в 21,8% циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов <50000 / мм 3 ) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, при монотерапии, и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии иринотекана. Эти симптомы исчезали после введения атропина.

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением иринотекана не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии, и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеции обратного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, и парестезии.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней АЛТ (15% пациентов), АСТ (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось, соответственно, в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4 степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде были получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанные с применением иринотекана.

Применение в период беременности и кормления грудью

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иритеро в период беременности, за исключением необходимости.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения. Мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Период кормления грудью.

Меченый 14 С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения Иритеро кормления грудью следует прекратить.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы случаи негативного влияния иринотекана на репродуктивную функцию у потомства.

Дети

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Иритеро и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом но не работать с механизмами.

Взаимодействие между иринотекана и блокаторами нервно-мышечной передачи не может быть исключена. Поскольку иринотекан имеет антихолинэстеразной активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие по нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYРЗА (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), приводит к уменьшению эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижение фармакодинамического эффекта. Следует с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцируют ферменты, по меньшей мере за неделю до начала лечения иринотеканом.

Было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 росла на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана.

Зверобой (Hypericum perforatum).

В небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг / м 2 поверхности тела вводили в сочетании со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%. Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Одновременное применение 5-фторурацила / фолиевой кислоты в комбинированной терапии с иринотеканом не изменяет фармакокинетику последнего.

Атазанавира сульфат.

Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора СYРЗА4 и UGT1A1, может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачи должны принимать это во внимание, когда назначают комбинацию указанных препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно следует применять антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Одновременное применение запрещено

Вакцины против желтой лихорадки: риск летального генерализованной реакции на вакцину.

Одновременное применение не рекомендуется

Живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки): риск системного, возможно летального, заболевания (например инфекций). Этот риск повышается у пациентов, иммунитет которых подавлен главным заболеванием. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину (полиомиелит).

Фенитоин: риск обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Лекарственные средства, одновременное применение которых требует осторожности

Циклоспорин, такролимус: чрезмерное угнетение иммунитета с риском пролиферации лимфоцитов.

Не существует доказательств влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Не замораживать. Срок годности – 3 года.