ИРИТЕРО

Состав

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлорида тригидрата 20 мг;

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг или 100 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

Другие составляющие: сорбит (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: светло-желтый цвет водный раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код АТХ L01С Е02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иринотекан является полусинтетической производной камптотецина. Это противоопухолевое средство, которое действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилестеразы в большинстве тканей оно метаболизируется к соединению SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим по сравнению с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток человека. и мыши. Подавление ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что, со своей стороны, блокирует репликацию ДНК и оказывает цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен к S-фазе клеточного цикла.

Доказано, что иринотекан и SN-38 in vitro не распознаются в значительной степени мультирезистентным белком Р-гликопротеином и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина.

Кроме того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов пухлин. молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388).

Кроме противоопухолевой активности наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора, этот вариант известен как UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз. иринотекана (>150 мг/м ² ). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, которые, как известно, гомозиготны по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем понижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить с учетом того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

До сих пор недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика

Абсорбция

В конце инфузии при рекомендованной дозе 350 мг/м ² средняя пиковая концентрация иринотекана и SN-38 в плазме крови составляла 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а средней площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 34 мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Большая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров обычно наблюдается для SN-38.

Распределение

В исследовании с режимом дозирования от 100 до 750 мг/м ² в виде ³⁰ -минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели было продемонстрировано, что объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 157 л/м ² .

In vitro связывание с белками плазмы крови составляет примерно 65% для иринотекана и 95% для метаболита SN-38.

Биотрансформация

Исследования массового баланса и метаболизма препарата, меченного ¹⁴ С, показали, что более 50% введенной дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, 33% - с калом преимущественно с желчью и 22% - с мочой.

Каждый из двух ниженазванных путей метаболизма обеспечивает преобразование не менее 12% дозы:

– гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана); глюкуронид SN-38 впоследствии, вероятно, гидролизуется в кишечнике;

– окисление с помощью цитохромов P4503A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производной аминопентановой кислоты (АПК) и производной первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию в плазме крови. Далее в порядке снижения количества следуют производная АПК, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Вывод

После введения иринотекана в дозе 100-750 мг/м ² путем 30-минутной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс составлял 15 л/ч/ ^м2 . Средний период полувыведения из плазмы первой фазы трехфазной модели составлял 12 минут, второй фазы – 2,5 часа, а период полувыведения конечной фазы составил 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль вывода со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы (ВМН)). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м ² приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнимая с таковой при дозе 350 мг/м ² у больных раком с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был проведен у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение по разным схемам и в разных дозах в исследованиях фазы II. Фармакокинетические параметры, оцененные с помощью трехкомпонентной модели, были аналогичны наблюдавшимся в исследованиях фазы I. Все исследования показали, что экспозиция иринотекана (CPT-11) и SN-38 увеличивается пропорционально дозе введенной CPT-11; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и графика приема.

Фармакокинетические/фармакодинамические соотношения

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с влиянием (AUC) неизмененного иринотекана и его метаболита SN-38. Значительные корреляции наблюдались между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Показания

Лечение распространенного колоректального рака:

· в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) у пациентов, не получавших предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

Как монотерапия в случае, если установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом лекарственное средство Иритеро применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактору роста, пациентам, ранее не получавшим лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом лекарственное средство Иритеро применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) лекарственное средство Иритеро применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

· хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»);

· наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных компонентов препарата Иритеро;

· уровень билирубина в крови, что в 3 раза превышает верхний предел нормы;

· выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

· общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);

· период кормления грудью;

· совместное применение с препаратами зверобоя;

· живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При комбинированном применении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином см. дополнительно противопоказания, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности

При приготовлении и введении лекарственного средства Иритеро следует соблюдать осторожность и пользоваться защитными очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые, их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ НЕОБХОДИМО ОСУЩЕСТВЛЯТЬ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ.

Концентрат для раствора для инфузий следует использовать сразу после открытия.

Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий либо 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует затем тщательно перемешать, поворачивая флакон вручную.

Если после растворения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и срок хранения раствора до его введения несет пользователь, однако время не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 ºС.

Уничтожение

Все материалы, используемые для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой (Hypericum perforatum). Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором одновременно вводили иринотекан 350 мг/м ² со зверобоем (Hypericum perforatum ) 900 мг, наблюдалось снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови на 4. Как результат, зверобой нельзя применять с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки). Риск генерализованной реакции на вакцины, возможно летальный. Одновременное применение противопоказано при лечении иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить вбитые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть уменьшена.

Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид). Риск снижения влияния иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида и снижение фармакодинамических эффектов. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих CYP3A4, приводит к снижению экспозиции иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38 и снижению фармакодинамических эффектов. Эффекты таких противосудорожных лекарственных средств отражались снижением AUC SN-38 и SN-38G на 50% или более. Дополнительно к индукции ферментов CYP3A4, усилению глюкуронизации и усилению выведения из желчи может играть роль в уменьшении влияния иринотекана и его метаболитов. Дополнительно при применении фенитоина: риск обострения судорог вследствие уменьшения пищеварительного всасывания фенитоина цитотоксическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Установлено, что одновременное применение кетоконазола приводит к снижению AUC метаболита АПК на 87%, а AUC метаболита SN-38 возрастала на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Существует риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны учитывать это, если применения данной комбинации нельзя избежать.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб). Риск повышения токсичности иринотекана из-за снижения метаболизма иринотекана под действием кризотиниба или иделалисиба.

Применять с осторожностью

Антагонисты витамина К. Повышенный риск кровотечения и тромботических происшествий при опухолевых заболеваниях. Если показан антагонист витамина К, требуется увеличение частоты мониторинга показателя международного нормализованного отношения (МНО).

Следует учитывать одновременное применение

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус). Чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нервно-мышечные блокаторы . Нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и нейромышечными блокаторами. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут продлевать нейромышечное блокирующее действие суксаметония, а нервно-мышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств могут антагонизировать.

Другие комбинации

5-ФУ/ФК. Одновременное применение 5-ФУ/ФК в комбинированной схеме не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб . Результаты специального исследования взаимодействия лекарственных средств показали отсутствие значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Цетуксимаб. Нет доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот.

Противоопухолевые средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-ФУ). Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль побочных реакций.

Особенности применения

Применять лекарственное средство Иритеро следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять только под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту побочных реакций, в нижеперечисленных случаях лекарственное средство Иритеро нужно назначать только в случае, когда ожидаемая польза преобладает над возможным риском.

· пациентам с наличием фактора риска, в том числе с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);

· в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по графику дозировок каждые 3 недели. Однако схему дозировки 1 раз в неделю можно использовать пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или угрожает особая опасность нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациенты должны знать о риске появления отсроченной диареи, которая может возникать спустя более 24 часов после введения лекарственного средства Иритеро и в любое время перед следующим циклом. При монотерапии медиана развитие первого эпизода жидкого стула составляло 5 дней с момента введения препарата. Пациенты должны немедленно уведомить врача о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию на участок брюшной полости и таза, пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние ≥ 2 по классификации ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрозой жизни, особенно в случае сопутствующей нейтропении.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье, содержащее электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили лекарственное средство Иритеро. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором ему вводили лекарственное средство Иритеро.

Рекомендуемая на сегодняшний день противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

При диарее, сопровождающейся тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов 500 клеток/мм ³ ) кроме противодиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях:

– диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

– диарея тяжелой степени (требующая внутривенной регидратации);

– диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже пациентам, у которых отсроченная диарея уже наблюдалась в предыдущих циклах лечения.

Пациентам, у которых отмечалась диарея тяжелой степени, в последующих циклах лечения рекомендуется снизить дозу лекарственного средства Иритеро (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематология

В клинических исследованиях частота нейтропении 3-4 степени согласно Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III-IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1 мг/дл.

В течение лечения препаратом Иритеро рекомендуется еженедельно проводить клинический анализ крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура > 38 ºC и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/м ³ ), необходимо срочно лечить в условиях стационара с введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, имевшим тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении лекарственного средства Иритеро рекомендуется снизить дозу. У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Печеночная недостаточность

Исследования функции печени необходимы перед началом терапии и каждым последующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5-3 раза выше ВМН, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышения риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает ВМН более чем в 3 раза.

Тошнота и рвота

Перед каждым введением препарата Иритеро рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой в сочетании с отсроченной диареей необходимо срочно госпитализировать для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг подкожно).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует быть осторожными в отношении пациентов, больных бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять сульфат атропина с последующим введением лекарственного средства Иритеро.

Со стороны дыхательной системы

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относятся применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевая терапия и колониестимулирующие факторы. За пациентами с факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать по поводу возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние инфузии относительно признаков воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы препарата Иритеро для этой группы пациентов.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентов не следует лечить препаратом Иритеро до полного устранения кишечной непроходимости.

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Зафиксированы случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза/брюшной полости, имеют повышенный риск миелосупрессии после применения иринотекана. Врачи должны быть осторожны при лечении пациентов с большим предварительным облучением (например, > 25% облучения костного мозга и в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Для этой группы пациентов может применяться корректировка дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Со стороны сердца

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергающихся регулированию (курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов с множественными факторами риска дополнительно к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другие факторы

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (такими как кетоконазол) или индукторами (такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) CYP3A4, так как такое сочетание может изменить метаболизм иринотека. виды взаимодействий»).

Наблюдались частные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Контрацепция у женщин репродуктивного возраста/мужчин

В связи с возможностью генотоксичности женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана.

В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать пациентам-мужчинам с женщинами-партнёрами с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Период кормления грудью

В связи с возможностью побочных реакций у грудных детей кормление грудью следует прекратить на время лечения препаратом Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Поскольку препарат содержит сорбит, являющийся источником фруктозы, его нельзя применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (СНФ), если в этом нет острой необходимости.

У младенцев и детей младшего возраста (до 2 лет) еще может не быть диагностирован СНФ. Вводимые внутривенно препараты (содержащие фруктозу) могут иметь опасные для жизни эффекты у людей с СНФ, поэтому их не следует вводить таким пациентам, если нет огромной клинической необходимости и нет альтернативы.

Перед приемом этого лекарственного средства у каждого пациента должен быть подробный анамнез относительно симптомов СНФ.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция

В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

В связи с возможностью генотоксичности следует рекомендовать пациентам-мужчинам использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные по применению иринотекана беременным женщинам ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять лекарственное средство Иритеро в период беременности, за исключением необходимости.

Женщинам репродуктивного возраста не начинать лечение иринотеканом, пока беременность не будет исключена. Необходимо избегать беременности, если один из партнеров применяет иринотекан.

Период кормления грудью

Имеющиеся данные ограничены, но позволяют предположить, что иринотекан и его метаболит выделяются в грудное молоко. Следовательно, из-за возможности побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прекратить на время лечения препаратом Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Воздействие на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы случаи негативного влияния иринотекана на репродуктивную функцию у потомства. Перед началом приема лекарственного средства Иритеро необходимо проконсультировать пациентов по сохранению гамет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Лекарственное средство оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 ч после применения препарата Иритеро и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий следует вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) : рекомендованная доза препарата составляет 350 мг/м ² поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение) : эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования:

– иринотекан и 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м ² поверхности тела, введенных путём внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением инфузии ФК или 5-ФУ.

Для получения информации о дозировке и способе применения сопутствующего цетуксимаба следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в последние циклы лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозировке и применении бевацизумаба см. в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба.

Информацию о дозировке и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в соответствующих разделах инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Коррекция дозы

Лекарство Иритеро следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Иритеро и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии таких побочных реакций дозу Иритеро и/или 5-ФУ, если применяется, следует уменьшить на 15-20%:

− гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени, сопровождающаяся лихорадкой 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения 4 степени);

− негематологическая токсичность 3-4 степени.

Рекомендации по изменению дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом необходимо соблюдать в соответствии с информацией о препарате для этого лекарственного средства.

Пациентам от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки. Для получения информации о корректировке дозы при комбинированной терапии следует обратиться к инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Иритеро необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени

Монотерапия

· Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иритеро необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВМН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, более 50%, клиренс иринотекана снижается, вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у этой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

· Для пациентов с уровнем билирубина выше ВМН не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата Иритеро составляет 350 мг/м ² поверхности тела.

· Для пациентов с уровнем билирубина выше ВМН в 1,5-3 раза рекомендованная доза препарата Иритеро составляет 200 мг/м ² поверхности тела.

· Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН более чем в 3 раза не следует применять лекарственное средство Иритеро (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении препарата Иритеро в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применять лекарственное средство Иритеро пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. разделы «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пожилых пациентов не проводили. В то же время, пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще наблюдается снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке, которые могут привести к летальному исходу, при применении доз препарата, примерно вдвое превышавших рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекана нет ни одного известного антидота. Следует начать интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить дегидратацию вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.

Побочные реакции

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата при других показаниях, кроме колоректального рака, ожидается возникновение подобных побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

Нижеследующие побочные реакции, расцененные как возможно или вероятно связанные с применением иринотекана, зафиксированы у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке убывания степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Побочные реакции, о которых сообщали при монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м 2 каждые 3 недели)
Класс системы органов MedDRA	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения, анемия
	Часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения
Со стороны пищеварения и метаболизма	Очень часто	Снижение аппетита
Со стороны нервной системы	Очень часто	Холинергический синдром
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе
	Часто	Запор
Со стороны кожи и подкожной ткани.	Очень часто	Алопеция (оборотная)
Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции	Очень часто	Воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения
Лабораторные исследования	Часто	Повышение уровня креатинина в крови; повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ); повышение уровня билирубина; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

ЗапорНаблюдался менее чем у 10% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2% пациентов (1,7% всех циклов терапии).

ИнфекцииСлучались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщали примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (£50000 клеток/мм ³ . У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, применявших иринотекан в качестве монотерапии.

АстенияИмела тяжелое течение менее чем у 10% пациентов, применявших иринотекан в качестве монотерапии. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

ЛихорадкаВ случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, применявших иринотекан в качестве монотерапии.

Лабораторные показатели

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина зафиксировано у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот отсутствует. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимаба (например, акнеобразная сыпь 88%). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, применявших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, применявших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или встречались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капец.

Часто побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Артериальная гипертензия 3 степени являлась основным существенным фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФК. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степени тяжести по сравнению с пациентами, которые получали только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии со стороны таких классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, которые, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и были зафиксированы у 145 пациентов, применявших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м ² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг/м 2 каждые 2 недели)
Класс системы органов MedDRA	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия
	Часто	Фебрильная нейтропения
Со стороны пищеварения и метаболизма	Очень часто	Снижение аппетита
Со стороны нервной системы	Очень часто	Холинергический синдром
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, рвота, тошнота
	Часто	Боль в животе, запор
Со стороны кожи и подкожной ткани.	Очень часто	Алопеция (оборотная)
Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции	Очень часто	Воспаление слизистых, астения
	Часто	Горячко
Лабораторные исследования	Очень часто	Повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

ЗапорПри применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов (0,9% всех циклов терапии).

ИнфекцииНаблюдались примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияНаблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина.

Тромбоцитопения (

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

АстенияИмела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели

Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о таких побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головной боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, ишемия миокарда) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие) (см. раздел «Особый.

Послерегистрационное наблюдение

Частота побочных реакций в периоде послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Класс системы органов MedDRA	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile ); сепсис; грибковая инфекция*; вирусная инфекция**
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител
Со стороны иммунной системы	Реакции повышенной чувствительности; анафилактические реакции
Со стороны пищеварения и метаболизма	Обезвоживание (в результате диареи и рвоты); гиповолемия
Со стороны нервной системы	Расстройства речи, преимущественно носившие обратимый характер и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, который наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана; парестезия; самопроизвольные сокращения мышц
Со стороны сердца	Артериальная гипертензия (во время или после инфузии); сердечно-сосудистая недостаточность***
Со стороны сосудов	Гипотензия***
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.	Интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»); икота
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Кишечная непроходимость; илеус: также сообщали о случаях илеуса без предварительного возникновения колита; мегаколон; желудочно-кишечное кровоизлияние; колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит; ишемический колит; язвенный колит; желудочно-кишечное кровотечение; симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы; перфорация кишечника
Со стороны гепатобилиарной системы	Стеатогепатит; стеатоз печени
Со стороны кожи и подкожной ткани.	Кожные реакции
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Сокращение мышц или судороги
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нарушения функции почек и ОПН обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***; почечная недостаточность***
Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции	Реакции в месте инфузии
Лабораторные исследования	Повышение уровня амилазы в крови; повышение уровня липазы; гипокалиемия; гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой; очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка

По 2 мл (40 мг) или по 5 мл (100 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Адрес

Юнит-VI, ТССИС, Формулейшен СЭЗ, Си №410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Полепаллли Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины