Фармакодинамика
Механизм действия
Механизм действия вортиоксетину, как полагают, связан с его мультимодальной активностью, которая является сочетанием двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования транспортера серотонина (5-НТ). Доклинические данные показывают, что вортиоксетин является антагонистом 5-НТ 3, 5-HT7 и 5-HT1D рецепторов, частичным агонистом 5-HT1B рецепторов, агонистом 5-HT1A рецепторов и ингибитором 5-HT транспортера, вызывает модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, в том числе серотонина, норадреналина, дофамина, гистамина, ацетилхолина, ГАМК и глутамата. Такая мультимодальная активность, как полагают, обеспечивает антидепрессанты и анксиолитические эффекты, а также улучшение когнитивной функции, обучение и памяти в условиях доклинических исследований вортиоксетину. Кроме того, доклинические исследования указывают, что вортиоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Точный вклад каждой составляющей этого механизма в наблюдаемый фармакодинамический профиль остается неясным, поэтому при экстраполяции доклинических данных особого внимания требует непосредственно пациент.
Были проведены два клинических исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием лигандов 5-НТ-рецепторов (11C-MADAM или 11C-DASB) для количественной оценки захвата 5-НТ-рецепторов в головном мозге при различных уровнях доз.
Установлено, что захват транспортера серотонина составляло примерно 50% при дозе вортиоксетину 5 мг, 65% при дозе вортиоксетину 10 мг и более 80% при дозе вортиоксетину 20 мг.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность применения вортиоксетину изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов принимали участие в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (ВГС). Двенадцать двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных исследований с применением фиксированных доз было проведено с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетину при ВГС у взрослых пациентов (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность вортиоксетину была продемонстрирована по меньшей мере в группе применения одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла плацебо по шкалам оценки депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигли ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетину возрастала при повышении дозы.
Эффективность отдельных исследований подтверждена метаанализ (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS по 6/8 недель краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых. По результатам метаанализа этих исследований, отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (р = 0,007) -3,6 балла (р <0,001); 4,6 балла (р <0,001) при дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, при дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо были достигнуты по данным метаанализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетину подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетину по сравнению с 34% при применении плацебо (р <0,01; анализ NRI).
Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5-20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS).
Эффективность вортиоксетину в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном двойном слепом со сменными дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с ВГС. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было клинически значимо и по количеству пациентов, ответивших на терапию и достигли ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.
Поддерживающая терапия
Устойчивость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании профилактики рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетину 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались относительно возникновения рецидивов в течение двойного слепого наблюдения, продолжительностью не менее 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р = 0,004) по основным критерием оценки - времени, прошедший в рецидива ВГС, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетину.
Пациенты пожилого возраста
В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном с фиксированной дозой, исследовании у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n = 452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Разница между вортиоксетином и плацебо составила 4,7 балла по шкале MADRS на 8-моему недели терапии (анализ MMRM).
Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревоги
Антидепрессантов эффективность была также продемонстрирована у больных с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов MADRS) и в депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥ 20 баллов HAM-А) в краткосрочных исследованиях с участием взрослых пациентов (средняя отмена плацебо по шкале MADRS на неделях 6-м и 8-м варьировал от 2,8 до 7,3 балла и от 3,6 до 7,3 балла соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании с участием пожилых пациентов вортиоксетин показал свою эффективность и для этой группы пациентов. Устойчивость антидепрессивного эффекта в данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании профилактики рецидивов.
Влияние вортиоксетину на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели).
Эффективность применения вортиоксетину (в дозе 5 - 20 мг/сут) больным с ВГС была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и в одном - с участием пожилых пациентов.
Вортиоксетин статистически значище влиял на DSST по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <0,0001) в двух исследованиях с участием взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании с участием пожилых пациентов. В мета (ANCOVA, LOCF) средней изменения количества правильных символов DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в мета тех же исследований показала, что вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24.
В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетину функциональные возможности с помощью UPSA. Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо результатам 8 баллов вортиоксетину против 5,1 балла для плацебо (р = 0,0003).
В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо по субъективным показателям, измеренных с помощью PDQ с результатами -14,6 для вортиоксетину и 10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо по субъективным показателям, измеренных с помощью CPFQ с результатами -8,1 для вортиоксетину против -6,9 для плацебо (р = 0,086).
Переносимость и безопасность
Безопасность и переносимость вортиоксетину в дозах 5-20 мг в сутки оценивались в кратко- и долгосрочных исследованиях.
Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочные реакции».
Вортиоксетин НЕ увеличивал частоты бессонница или сонливость по сравнению с плацебо.
В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы между вортиоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6-12 недель), ни после долгосрочного (24-64 недели) периода лечения.
Частота побочных реакций в виде сексуальных дисфункций, о которых сообщалось самостоятельно, была низкой и подобной плацебо как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований применения вортиоксетину. В исследованиях с использованием Аризонского шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетину в дозах 5-15 мг/сут. При применении вортиоксетину в дозе
20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (разница в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4, 27)).
Влияние вортиоксетину на сексуальную функцию дополнительно оценивали в 8-недельном двойном слепом с гибким подбором дозы сравнительном исследовании (n = 424) с есциталопрамом с участием пациентов, по крайней мере в течение 6 недель получали СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин) и имели низкий Ривненской депрессивных симптомов (базовый уровень CGI-S ≤ 3) и TESD, вызванных предыдущим лечением СИОЗС. Вортиоксетин в дозе 10-20 мг/сут имел статистически достоверно меньший показатель TESD, чем эсциталопрам в дозе 10-20 мг/сут, что измеряется изменением общей оценки CSFQ-14 (2,2 балла, р = 0,013) на 8 неделе. Количество пациентов, ответивших на терапию существенно не отличалась в группе виортоксетину (162 (74,7%)) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2%)) на 8-й неделе (OR 1,5 р = 0,057). Эффект антидепрессанта сохранялся в обеих группах лечения.
В ходе клинических кратко- и долговременных исследований подобно плацебо вортиоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление.
Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было.
Вортиоксетин ни проявлял какого-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая QT-, QTc-, PR- и QRS-интервалы, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании QTc с участием здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к увеличению QTc интервала не наблюдали.
Возраст
Клинические исследования с участием пациентов детского возраста не проводились, следовательно, безопасность и эффективность препарата Бринтелликс для пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.
Фармакокинетика
Абсорбция
Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после приема внутрь, и пик его концентрации в плазме крови достигается в течение 7-11 часов. После многократного приема 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значение Cmax 9-33 нг / мл. Биодоступность составляет 75%. Влияние приема пищи на фармакокинетику не наблюдалось.
Распределение
Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что указывает на объемный внесосудистое распределение.
Вортиоксетин сильно связывается с белками плазмы (98-99%) и связывания, вероятно, не зависит от концентрации вортиоксетину в плазме.
Метаболизм
Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом за счет окисления с помощью фермента CYP2D6 и в меньшей степени - изоферментов CYP3A4 / 5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.
В исследованиях лекарственного взаимодействия не выявлено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетину на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вортиоксетин является слабым P-gp субстратом и ингибитором. Основной метаболит вортиоксетину фармакологически неактивным.
Выведение
Период полувыведения и пероральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Примерно 2/3 неактивного метаболита вортиоксетину выводится с мочой и около 1/3 - с калом. Только незначительное количество вортиоксетину выводится с калом. Стойкая концентрация в плазме крови достигается через 2 недели.
Линейность / нелинейность
Фармакокинетика линейная и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2,5-60 мг в сутки). Согласно периода полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основе AUC0-24 после нескольких приемов доз от 5 до 20 мг в сутки.
Пациенты пожилого возраста
У пожилых здоровых добровольцев (в возрасте ≥ 65 лет, n = 20) влияние вортиоксетину увеличивался на 27% (Cmax и AUC) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (в возрасте ≤45 лет) после нескольких приемов 10 мг в сутки. Минимальная эффективная доза вортиоксетину 5 мг / сутки должна всегда использоваться как начальная для пациентов в возрасте ≥65 лет (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. «Особенности применения»).
Почечная недостаточность
После однократного приема 10 мг вортиоксетину почечная недостаточность (по формуле Кокрофта - Голта легкая, средняя или тяжелая; n = 8 в группе) вызвала незначительное увеличение экспозиции (до 30%) по сравнению с таковой у контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь небольшая фракция вортиоксетину была потеряна во время процесса диализа (AUC и Cmax на 13% и 27% ниже; n = 8) после однократного приема 10 мг вортиоксетину. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика у лиц (N = 6 в группе клинических исследований по тяжелой печеночной недостаточности и N = 8 в группе клинических исследований по легкой и умеренной печеночной недостаточности) с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд - Пью класса А, в или с) была сравнима с таковой у здоровых добровольцев. Изменения показателя AUC составляли менее 10% у лиц с легкой или умеренной печеночной недостаточностью и на 10% выше у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью относительно этого показателя в контрольной группе здоровых добровольцев. Изменения в Cmax составляли менее 25% во всех группах по сравнению с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Слабые метаболизаторы CYP2D6
В слабых метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортиоксетину в плазме крови была примерно в два раза выше, чем в экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных CYP3A4 / 2C9 ингибиторов влияние потенциально может быть выше.
У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетину при приеме дозы 10 мг/сут была в пределах значений, полученных в экстенсивных метаболизаторов после применения 5 и 10 мг/сут.
Коррекция дозы может потребоваться, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции.
