Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности бевацизумаба базируется на данных применения более 700 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно бевацизумабом в комбинации с химиотерапией.
Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорация желудочно-кишечного тракта; кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, чаще наблюдавшиеся у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбомболия (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.
Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии бевацизумабом, вероятно, имеют дозозависимый характер.
Побочные реакции, перечисленные в настоящем разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (< 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением бевацизумаба в комбинации с разными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.
Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие подразделы: «Побочные реакции по частоте» и «Тяжелые побочные реакции по частоте».
Подробная информация о реакциях, задокументированных в послерегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».
Нижеследующие побочные реакции отнесены к соответствующей категории частоты согласно наибольшей частоте, наблюдавшейся для любого показания.
В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Некоторые из нежелательных реакций являются обычно наблюдаемыми в связи с химиотерапией; однако, бевацизумаб может усилить реакции при применении комбинации химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошовной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушение со стороны ногтей или пароклиток с алопецией.
Побочные реакции по частоте
Ниже представлены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением установленного бевацизумаба: при сравнении частоты нежелательных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1-5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3-5 по NCI-СТСАЭ; в послерегистрационных исследованиях безопасности;
в эпидемиологических исследованиях/неинтервеционных или обсервационных исследованиях; из-за оценки отдельных клинических случаев.
Инфекции и инвазии.
Часто: сепсис, абсцесс, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.
Редко: некротизирующий фасциит.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Часто: анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы.
Часто: гиперчувствительность, инфузионные реакции, b, d.
Со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия.
Часто: обезвоживание.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головные боли, дисгевзия.
Часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость.
Редко: синдром обратной задней энцефалопатии.
Очень редко: гипертензивная энцефалопатия.
Со стороны органов зрения.
Очень часто: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.
3 стороны сердца.
Часто: застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудов.
Очень часто: артериальная гипертензия, тромбоэмболия (венозная).
Часто: тромбоэмболия (артериальное), кровотечение, тромбоз глубоких вен.
Частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель.
Часто: легочное кровотечение/ кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфония.
Частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе.
Часто: перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия.
Частота неизвестна: желудочно-кишечные язвы».
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Очень часто: осложнение заживления раны, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи;
Часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.
Часто: свищ, мышечная слабость, боль в спине.
Частота неизвестна: остеонекроз челюстей, остеонекроз с локализацией вне нижней челюсти.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень часто протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Очень часто недостаточность функции яичников.
Часто: боли в области таза.
Врожденные, семейные и генетические нарушения.
Частота неизвестна: аномалии плода.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой.
Часто: заторможенность.
Обследование.
Очень часто: понижение массы тела.
Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3-5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разному времени лечения.
*См. также подразделение «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.
Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинские термины могут иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
'На основе подисследования, проводимого в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.
См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».
- Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».
*Наблюдали только у детей.
Тяжелые побочные реакции по частоте
Ниже представлена частота тяжелых побочных реакций. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые.
Инфекции и инвазии.
Часто: сепсис, абсцесса, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.
Частота неизвестна: некротизирующий фасциит.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Часто: анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы.
Частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции, b, с.
Со стороны обмена веществ и питания.
Часто: обезвоживание, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия.
Часто: нарушение мозгового кровообращения, синкопе, сонливость, головные боли.
Частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатии, гипертензивная энцефалопатия.
3 стороны сердца.
Часто: застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия.
3 стороны сосудов.
Очень часто: гипертензия.
Часто: тромбоэмболия (артериальное) кровотечение, тромбоемболия (венозная), тромбоз глубоких вен.
Частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: легочное кровотечение/ кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия.
Частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки®.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.
Часто: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия.
Частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы, ректальные кровотечения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Часто: "осложнение заживления раны", синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.
Часто: свищ, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине.
Частота неизвестна: остеонекроз челюсти.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто: протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Часто: боли в области таза.
Частота неизвестна: недостаточность функции яичников.
Врожденные, семейные и генетические нарушения.
Частота неизвестна: аномалии плода.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.
Очень часто: астения, слабость.
Часто: боль, заторможенность, воспаление слизистой.
В подразделе представлена частота тяжелых побочных реакций.
Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций 3-5 степени не достигала разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-СТСАЭ неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».
"Сроки отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или термин преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие в себя нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
См. раздел См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».
См. раздел также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».
«Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».
Описание отдельных серьезных побочных реакций
Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)
Лечение бевацизумабом ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.
В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3% пациентов с метастатическим раком. молочной железы, примерно у 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно у 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2% пациентов, т.е. Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при исчезавшей без лечения рентгенографии брюшной полости до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, возникавшее в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.
Летальными была примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.
В клинических исследованиях применение бевацизумаба случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) было зарегистрировано с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; и с меньшей частотой – у пациентов с другими типами рака.
Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240
В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей составляла 8,3% у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и 0,9% у пациентов контрольной группы, т.е. в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей в группе, получавшей бевацизумаб + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предварительного облучения (3,6%).
Соответствующие показатели частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и нуждаются в хирургическом вмешательстве наряду с выведением стом.
Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Особенности применения»)
Лечение бевацизумабом было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.
В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-240) у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищах влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанных с желудочно-кишечным трактом.
Нечасто (от > 0,1% до < 1%) сообщалось о свищах, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.
О свищах сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения бевацизумабом большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.
Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)
Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований ІІІ фазы.
В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство за последние 28-60 дней до начала лечения бевацизумабом. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или затруднение заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение бевацизумабом во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40) и 20% (3 из 15).
Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные последствия.
В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% пациентов контрольных групп (NCI-CTCAE v.3) .
В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе (NCI-CTCAE v.3).
Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)
В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащим бевацизумаб, по сравнению с 14% в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени по классификации NCI-CTC у пациентов, получавших бевацизумаб, варьировала от 0,4 до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертензивный криз) наблюдалась у почти 1% пациентов, получавших бевацизумаб и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.
В исследовании J025567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эротинибом как первую линию лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с пациентами. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.
В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения бевацизумабом или госпитализации.
Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением бевацизумаба, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.
Синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)
У пациентов, получавших бевацизумаб, редко наблюдались симптомы. что свидетельствует о синдроме обратной задней энцефалопатии. СЗЗЭ является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головные боли, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто неспецифичны, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.
В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии); и прекращение терапии бевацизумабом. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в ближайшие дни после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия.
- Безопасность повторного назначения бевацизумаба
Пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.
В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологическое подтверждение методом магнитно-резонансной томографии.
Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)
В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.
По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного обнаружения следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г/24 часа приводил к прекращению терапии бевацизумабом до снижения белка в моче до < 2 г/24 часа.
Кровотечения (см. раздел «Особенности применения») в клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени по классификации NCI-CTCAE v.3 при приеме бевацизумаба по всем показаниям составляла 0,4 6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии В ходе клинического исследования (GOG-0240) с участием пациентов персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3-5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотека ,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.
Чаще кровотечения, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение).
Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)
Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохарканий являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предварительная лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли во время лечения каверны. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении бевацизумаба доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легких с известной предпочтительной плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.
У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с 5% пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени наблюдались у 2,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с <1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.
У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.
Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. «Особенности применения»).
Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 степени) среди 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с лечеными метастазами в головной мозг (около 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 человек, получавших бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности (NCI) –CTCAE v.3).
Во всех клинических исследованиях кровотечения слизистых и кожи наблюдались у почти 50% больных, получавших бевацизумаб. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени при NCI-CTCAE v.3 продолжительностью менее 5 минут, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались в изменении режима лечения препаратом Зирабев. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.
Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.
Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)
Артериальная тромбоэмболия
Увеличение частоты артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и т.д., наблюдалось у пациентов, получавших бевацизумаб при различных показаниях.
В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавших бевацизумаб, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальные последствия наблюдались у 0,8% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Об инфаркте миокарда сообщалось у 1,4% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.
В одно клиническое исследование оценки бевацизумаба в комбинации с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами на лечение иринотеканом.
В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11% (11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.
Венозная тромбоэмболия
Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях сравнима у пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.
В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включавшей бевацизумаб по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.
Венозные тромбоэмболии 3-5 степени (NCI-CTCAE v.3) были зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% пациентов, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).
В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы у почти 15,6% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с по сравнению с 7,0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.
У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышение риска рецидива при лечении препаратом Зирабев и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)
До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, Е2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы ЗСН 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией9 в сравнении контрольных группах У пациентов-участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения ЗСН 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сравнима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе антрациклин + б 0% пациентов в группе антрациклин+плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения ЗСН всех степеней тяжести была схожа в группах лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).
У большинства пациентов, у которых развилась ЗСН в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после медикаментозного лечения.
Из большинства клинических исследований бевацизумаба пациенты с существующей ЗСН II-IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске СПН у этих пациентов.
Предшествующая терапия антрациклинами и/или предварительная лучевая терапия на участок грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития СПН.
Повышение частоты возникновения ЗСН наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-великоклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивался ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения ЗСН в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения выше в группе -СНО бевацизума. Эти результаты свидетельствуют, что за пациентами, получающими кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца. Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Применение в послерегистрационный период» ниже). пациентами, получавшими только химиотерапию.
Возникновение этих реакций в некоторых клинических исследованиях часто (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).
Инфекции
В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) случаи инфекций 3-5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотеком пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.
Недостаточность функции яичников/фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)
В исследовании ІІІ фазы NSABP C-08 применение бевацизумаба в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев недостаточности функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМЕ/мл с помощью определения В-человеческого хорионического гонадотропина, изучавшегося у 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях недостаточности функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% в группе mFOLFOX-6+бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у 86,2% женщин.
Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.
Отклонение лабораторных показателей
Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и белка в моче может ассоциироваться с лечением бевацизумабом.
В клинических исследованиях нижеследующие отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей по меньшей мере 2% у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипокалиемия числа лейкоцитов; увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).
Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением бевацизумаба транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента более 65 лет ассоциировался с повышенным риском артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения (NCI-CTCAE v.3), а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами. 65 лет, получавших лечение бевацизумабом (см. «Тромбоэмболия» в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов старше 65 лет. В исследовании при участии пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по меньшей мере, 5%. химиотерапией пациентов в возрасте > 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавших бевацизумаб.
Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнение заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (более 65 лет), получавших бевацизумаб, была сравнима с таковой у пациентов ≤ ≤ лет.
Дети
Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям младше 18 лет не установлена.
В исследовании BO25041, в котором бевацизумаб добавляли к послеоперационной лучевой терапии с сопутствующей и адъювантной терапией темозоломидом у детей с впервые диагностированной супратенториальной, инфратенториальной, мозжечковой или педункулярной глиомой. видами опухолей у взрослых, получавших бевацизумаб.
В исследовании ВО20924, в котором бевацизумаб применяли с современным стандартом терапии по поводу рабдомиосаркомы и саркомы мягких тканей, не являющихся рабдомиосаркомой, профиль безопасности у детей, получавших бевацизумаб, был сравним с наблюдавшимся у взрослых.
Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам младше 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов младше 18 лет, получавших лечение бевацизумабом, наблюдались случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти.
Применение в послерегистрационный период
Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период
Инфекции и инвазии.
Некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свищей (редко) (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны иммунной системы.
Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/краснота/сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота (см. раздел «Особенности применения» и «Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции» выше).
Неврологические расстройства.
Гипертензивная энцефалопатия (очень редко) (см. раздел «Особенности
Применение» и «Побочные реакции, гипертензия»); синдром обратной задней энцефалопатии (редко) (см. раздел «Особенности применения).
3 стороны сосудов.
Почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота неизвестна) с или без сопутствующего применения суннитиба (см. «Протеинурия» в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Перфорация носовой перегородки (частота неизвестна), легочная гипертензия (частота неизвестна), дисфония (часто).
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Язва желудочно-кишечного тракта (частота неизвестна).
Со стороны гепатобилиарной системы.
Перфорация желчного пузыря (частота неизвестна).
3 стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.
О случаях остеонекроза челюсти сообщалось у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов с известными факторами риска возникновения ОНП, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или патологии десен в анамнезе и нуждающихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, получавших лечение бевацизумабом (см. раздел «Побочные реакции. Дети»).
Врожденные, наследственные и генетические расстройства.
Наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью). Если указанная частота данные о ней были получены на основании клинических исследований.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.
