Фармакодинамика
Валмисар А содержит два антигипертензивных компонента с дополнительным механизмом контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД больше, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин приводит вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровня катехоламина в плазме крови при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Как и в случае применения других блокаторов кальциевых каналов, измерение гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с блокаторами бета людям.
Амлодипин не изменяет функции синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами, у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Наблюдался положительный клинический эффект амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически.
Применение пациентам с артериальной гипертензией
Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности - Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждение сердечного приступа (ALLHAT) - проведено с целью сравнения новых методов терапии:5 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) в качестве первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг в сутки. артериальной гипертензии.
Было рандомизировано в общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет с последующим наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У каждого пациента был хотя бы один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документально подтвержденное другое заболевание сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (в среднем 51,5%). , сахарный диабет II типа (36,1 %), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности мг/дл, или ммоль/л (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент включения в исследование (21,9%).
Первичной конечной точкой являлись ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значительных отличий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ВР) составляло 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p=0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) было значительно больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ВР=1,38 , 95% ДИ (1,25–1,52), p амлодипина и хлорталидона, ВР=0,96, 95% ДИ (0,89–1,02), p= ,20.
Валсартон
Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не ингибирует АПФ, известен также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Учитывая отсутствие влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р 0,05) у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9%). соответственно). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р 0,05 ). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема однократной дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в процессе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что Валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Другие исследования : двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET – продолжающееся Глобальное исследование по установлению конечных точек при применении телмисартана в качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON-D – Исследования нефропатии при сахарном диабете, спонсируемые Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА).
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных различий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. Учитывая сходство фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА.
Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом II типа) - исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть из-за сердечно-сосудистой патологии и инсульта наблюдали чаще в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также чаще наблюдали развитие побочных реакций и серьезных побочных реакций особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения ).
Валсартан/амлодипин
Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.
Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли валсартан/амлодипин 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.
Валсартан/амлодипин изучался в процессе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (среднее диастолическое давление в положении сидя ≥ 95 и 110 мм рт. ст.).
Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом при применении валсартана в монотерапии в дозе. Артериальное давление нормализовалось у 75% пациентов, применявших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, применявших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53% пациентов, применявших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина приводило к дополнительному снижению систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с таковыми при применении только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом монотерапией амлодипином в дозе 10. Артериальное давление нормализовалось у 78% пациентов, применявших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67% пациентов, продолжавших применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана приводило к дополнительному снижению систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при применении только 10 мг амлодипина.
Валсартан/амлодипин изучался в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и 120 мм рт. ст. В этом исследовании (начальное АД 171/113 мм рт. ст.) применение валсартана/амлодипина в дозе от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало устойчивое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе 10 мг/12,5 до 20 мг/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект валсартана/амлодипина сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД с уменьшением отеков.
Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/ м2 , кг/ м2 ) пациента не влияли на клинический ответ при применении валсартана/амлодипина.
Исследования валсартана/амлодипина с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводились. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.
Фармакокинетика
Линейность
Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После применения внутритерапевтических доз амлодипина максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение . Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной гипертензией примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Вывод. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30-50 часов. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартон
Всасывание. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) валсартана примерно на 40%, а Сmax – на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавшей препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от еды.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточным альбумином.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который является фармакологически неактивным.
Вывод . Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т1/2a 1 час и Т1/2b примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/час, а его ренальный клиренс – примерно 0,62 л/час (приблизительно 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.
Валсартан/амлодипин
После перорального применения лекарственного средства Валмисар А Сmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания лекарственного средства Валмисар А эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении в качестве монопрепаратов.
Особые популяции
Дети
Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)
Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у пациентов пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов помладше, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Почечная недостаточность
Нарушения функции почек не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% от общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция AUC валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобранные по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, страдающие заболеваниями печени, должны быть осторожны при применении препарата.
