Фармакодинамика
Валодип содержит два антигипертензивные компоненты с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан - к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксационным влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридинових местах связи. Сократимость сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, фильтруется, или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показало небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt и на левожелудочковом и диастолическом давление или объеме. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах в интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами пациентам с эссенциальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, была подтверждена ангиографически.
Валсартан
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и обладает гораздо большим (примерно в 20000 раз) родством с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была значительно меньше (Р <0,05) у пациентов, валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее получавших лечение ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р <0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клинических явлений.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень необходимости госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II-IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижает сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Валсартан/амлодипин
Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем диапазоне терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.
Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли амлодипин/валсартан 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.
Применение амлодипина бесилат/валсартана, изучали в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени тяжести (средний диастолическое давление в сидячем положении ≥ 95 и <110 мм рт. Ст.).
Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта, которые произошли в течение одного года.
В мультицентровом, рандомизированном, вдвойне-слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления <90 мм рт. Ст. В конце испытания) у 75% пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, получавших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 53% пациентов, получавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартана.
В мультицентровом, рандомизированном, вдвойне-слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализацию артериального давления (до установления диастолического давления <90 мм рт. Ст. В конце испытания) у 78% пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 67% пациентов, продолжавших применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана приводило дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.
Применение амлодипина/валсартана изучалось в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, диастолическое давление ≥ 110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (начальный артериальное давление 171/113 мм рт. Ст.) Применение амлодипина/валсартана в дозе 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало устойчивое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект амлодипина/валсартана сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.
У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, но имеют место неприемлемые отеки, комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления, уменьшает отеки.
Фармакокинетика
Линейность.
Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация(max)в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитана биодоступность составляет от 64% до 80%. Еда существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Вывод амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения около 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан.
Всасывания. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (время полувыведения Т1/2a меньше 1 ч и Т1/2b примерно 9 ч). Пища снижает экспозицию валсартана по показателю AUC (концентрация в плазме - время) примерно на 40%, а Сmax - на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова в группе, принимавшей препарат натощак, и группе пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в ткани не интенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94-97%), главным образом из альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически не активен.
Выведение. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (примерно 83% от дозы) и мочой (около 13% от дозы). После введения клиренс валсартана в плазме составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс - около 0,62 л/ч (примерно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана - 6 ч.
Валсартан/амлодипин.
После перорального применения комбинации амлодипин/валсартан Сmax в плазме валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания комбинации амлодипин/валсартан эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Фармакокинетика в разных группах пациентов.
Дети
Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови примерно одинаковое у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинение периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов более молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Нарушение функции почек.
Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которой составляет лишь 30% от общего клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.
Нарушение функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60%. У пациентов со слабыми и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция валсартана (определенная по значениям AUC) в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массой тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны соблюдать осторожность при применении препарата.