Фармакологические.
Механизм действия
Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающих белков. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что в свою очередь приводит к лизису бактериальной клетки и ее гибели.
Резистентность
Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:
• гидролиза бета-лактамаз, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированные или устойчиво подавлены в некоторых аэробных грамотрицательных бактерий
• пониженной аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону;
• непроницаемости наружной мембраны у грамотрицательных бактерий
• бактериального ефлюксного насоса.
Предельные значения при определении чувствительности
Предельные значения для МПК определены Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):
патоген
|
Метод разведений (минимальная ингибирующая концентрация, мг/л)
|
чувствительный
|
резистентный
|
Enterobacteriaceae
|
≤ 1
|
> 2
|
Staphylococcus spp.
|
a.
|
a.
|
Streptococcus spp. (Группы A, B, C и G)
|
b.
|
b.
|
Streptococcus pneumoniae
|
≤ 0,5 c.
|
> 2
|
Streptococci группы Viridans
|
≤ 0,5
|
> 0,5
|
Haemophilus influenzae
|
≤ 0,12 c.
|
> 0,12
|
Moraxella catarrhalis
|
≤ 1
|
> 2
|
Neisseria gonorrhoeae
|
≤ 0,12
|
> 0,12
|
Neisseria meningitidis
|
≤ 0,12 c.
|
> 0,12
|
Не связаны с видом
|
≤ 1 d.
|
> 2
|
a. Вывод о чувствительности сделано на основе чувствительности к цефокситина.
b. Вывод о чувствительности сделано на основе чувствительности к пенициллину.
c. Редко встречаются изоляты с МПК, что превышает предельные значения чувствительности. Если такое наблюдается, следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения - отправить в референтную лабораторию;
d. Предельные значения касаются суточной внутривенной дозы 1 г × 1 и высокой дозы менее 2 г × 1.
Клиническая эффективность против специфических патогенов
Распространенность резистентности отдельных видов может варьировать географически и по времени. Желательно получать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обращаться за советом к специалисту, если местная распространенность резистентности такова, что польза от применения препарата, по меньшей мере при некоторых типах инфекций, сомнительна.
Чувствительны виды
Грамположительные аэробы
Staphylococcus aureus (метициллино) £, коагулазоотрицательные стафилококки (метициллино) £,Streptococcus pyogenes (группы А), Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.
Грамотрицательные аэробы
Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp. , Treponema pallidum.
Виды, которые могут приобретать резистентности
Грамположительные аэробы
Staphylococcus epidermidis +, Staphylococcus haemolyticus +, Staphylococcus hominis +.
Грамотрицательные аэробы
Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Aнаеробы
Bacteroides spp., Fusobacterium spp. , Peptostreptococcus spp. , Clostridium perfringens.
Резистентные микроорганизмы
Грамположительные аэробы
Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.
Грамотрицательные аэробы
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
Aнаеробы
Clostridium difficile.
Другие:
Chlamydia spp., Chlamydophila spp. , Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.
£ Все метицилинорезистентни стафилококки резистентны к цефтриаксону.
+ Частота резистентности> 50% по меньшей мере в одном регионе.
% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазу расширенного спектра, всегда резистентные.
Фармакокинетика
Всасывание
М введение
После инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно половину от такого, что наблюдается после введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2-3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация - время» в плазме крови после введения равна такой после введения эквивалентной дозы.
Введение
После болюсного введения цефтриаксона в дозе 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 120 и 200 мг/л соответственно. После инфузии цефтриаксона в дозе 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.
Распределение
Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. Концентрации, намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, оказываются в тканях, включая легкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет простаты. Увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови на 8-15% (Cmax) наблюдалось при повторном введении; равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48-72 часов в зависимости от пути введения.
Проникновение в отдельные ткани
Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Пенетрация более выражена при воспалении оболочек головного мозга. Максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25% от таковой у плазме по сравнению с 2% у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается через 4-6 часов после инъекции. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и его присутствие ожидается в малых концентрациях в грудном молоке (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Связывание с белками
Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95% при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывания является насыщаемая, и степень связывания уменьшается с ростом концентрации (до 85% при концентрации в плазме крови 300 мг/л).
Метаболизм
Цефтриаксон не поддается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.
Выведение
Общий клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками, в первую очередь путем клубочковой фильтрации, 40-50% - в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8:00.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью
У больных с нарушением функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса в результате уменьшения связывания с белками и соответствующим увеличением внепочечного клиренса общего цефтриаксону.
У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается в связи с компенсаторным увеличением почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует наблюдаемому парадоксальном увеличению общего клиренса препарата с увеличением объема распределения параллельно таком общего клиренса.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2-3 раза выше, чем у взрослых молодого возраста.
Дети
Период полувыведения цефтриаксона удлиненный у новорожденных. В период от рождения до 14 дней уровень свободного цефтриаксона может в дальнейшем расти в результате действия таких факторов, как уменьшение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорожденных или взрослых.
Клиренс и объем распределения общего цефтриаксона выше у новорожденных, младенцев и детей, чем у взрослых.
Линейность / нелинейность
Фармакокинетика цефтриаксона является нелинейной, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы, основанный на общей концентрации препарата, и уменьшаясь в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Нелинейность наблюдается в результате насыщения связывания с белками плазмы крови и поэтому для общего цефтриаксона это наблюдается в плазме крови, а для свободного (несвязанного) - нет.
Фармакокинетический / фармакодинамический взаимосвязь
Как и в других бета-лактамов, фармакокинетический / фармакодинамический индекс, который демонстрирует лучшую корреляцию с эффективностью in vivo, это процент интервала дозирования, при котором несвязанная концентрация остается выше МПК цефтриаксона для отдельных целевых видов (т. е.% T> минимальной МПК).