Фармакодинамика
Механизм действия
Цефтриаксон ингибирует синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллиносвязывающим белкам. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что в свою очередь приводит к лизису бактериальной клетки и ее гибели.
Резистентность
Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:
• Гидролиз бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или устойчиво угнетены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий.
• Сниженной аффинности пенициллиносвязывающих белков относительно цефтриаксона.
• Непроницаемость наружной мембраны у грамотрицательных бактерий.
• Бактериальный эфлюксный насос.
Предельные значения при определении чувствительности
Предельные значения для минимальной ингибирующей концентрации, определенные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):
Патоген
|
Метод разведения (минимальная ингибирующая концентрация, мг/л)
|
Чувствительный
|
Резистентный
|
Enterobacteriaceae
|
≤ 1
|
> 2
|
Staphylococcus spp.
|
a.
|
a.
|
Streptococcus spp. (группы A, B, C и G)
|
b.
|
b.
|
Streptococcus pneumoniae
|
≤ ,5 c.
|
> 2
|
Streptococci группы Viridans
|
≤ ,5
|
>0,5
|
Haemophilus influenzae
|
≤ 0,12 c.
|
> ,12
|
Moraxella catarrhalis
|
≤ 1
|
> 2
|
Neisseria gonorrhoeae
|
≤ ,12
|
> ,12
|
Neisseria meningitidis
|
≤ ,12 c.
|
> ,12
|
Не связан с видом
|
≤ 1 d.
|
> 2
|
a. Вывод о чувствительности сделан на основе чувствительности к цефокситину.
b. Вывод о чувствительности сделан на основе чувствительности к пенициллину.
c. Редко встречаются изоляты с минимальной ингибирующей концентрацией, превышающей предельные значения чувствительности. Если это наблюдается, следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения – отправить в референтную лабораторию.
d. Предельные значения касаются суточной внутривенной дозы 1 г×1 и высокой дозы не менее 2 г×1.
Чувствительные виды
Грамположительные аэробы
Staphylococcus aureus (метициллино) £, коагулазоотрицательные стафилококки (метициллино) £,Streptococcus pyogenes (группы А), Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae, Streptococc i группы V iridans.
Грамнегативные аэробы
Borrelia burgdorferi , Haemophilus influenzae , Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis , Proteus mirabilis , Providencia spp ., Treponema pallidum.
Виды, которые могут приобретать резистентность
Грамположительные аэробы
Staphylococcus epidermidis + , Staphylococcus haemolyticus + , Staphylococcus hominis + .
Грамнегативные аэробы
Citrobacter freundii , Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae , Escherichia coli % , Klebsiella pneumoniae % , Klebsiella oxytoca % , Morganella morganii , Proteus vulgaris , Serratia marcescens.
Анноэроби
Bacteroides spp. , Fusobacterium spp. , Peptostreptococcus spp. , Clostridium perfringens .
Резистентные микроорганизмы
Грамположительные аэробы
Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.
Грамнегативные аэробы
Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa , Stenotrophomonas maltophilia .
A Наэробы
Clostridium difficile.
Другие :
Chlamydia spp., Chlamydophila spp. , Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum .
£ Все метилицилинорезистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.
+ Частота резистентности > 50% по меньшей мере в одном регионе.
% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазу расширенного спектра, всегда резистентны.
Фармакокинетика
Всасывание .
Внутримышечное введение
После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно половину от наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 ч после введения. Площадь под кривой «концентрация – время» в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.
Внутривенный ввод
После болюсного введения цефтриаксона в дозе 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенных инфузий цефтриаксона в дозе 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.
Деление.
Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. Концентрации, намного превышающие минимальные угнетающие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, проявляются в тканях, включая легкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синтиальную жидкости. Увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови на 8-15% (Cmax) наблюдалось при повторном введении; равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.
Проникновение в отдельные ткани
Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Пенетрация более выражена при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25% таковой в плазме по сравнению с 2% у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Пиковые концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигаются приблизительно через 4–6 ч после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер, а также в малых концентрациях проявляется в грудном молоке (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Связывание с белками
Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95% при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание насыщается, и степень связывания уменьшается с ростом концентрации (до 85% при концентрации в плазме крови 300 мг/л).
Биотрансформация
Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.
Вывод
Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5-12 мл/мин. 50–60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками, в первую очередь путем гломерулярной фильтрации, 40–50% – в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью
У больных с нарушением функций почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса вследствие уменьшения связывания с белками и соответствующим увеличением внепочечного клиренса общего цефтриаксона.
У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается из-за компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса с увеличением объема распределения параллельно такому общему клиренсу.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у взрослых молодого возраста.
Дети
Период полувыведения цефтриаксона продлен у новорожденных до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксона может в дальнейшем возрастать в результате действия таких факторов, как уменьшение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорожденных или взрослых.
Плазменный клиренс и объем распределения общего цефтриаксона выше у детей, чем у взрослых.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика цефтриаксона нелинейна, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы и уменьшаются, в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Нелинейность наблюдается в результате насыщения связывания с белками плазмы крови, поэтому для общего цефтриаксона это наблюдается в плазме крови, а для свободного (несвязанного) – нет.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь
Как и у других бета-лактамов, фармакокинетический/фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, является процентом интервала дозирования, при котором несвязанная концентрация остается выше минимальной ингибирующей концентрации цефтриаксона для отдельных целевых видов (т. е. концентрации).