Фармакодинамика
Механизм деяния. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, не проявляющим фармакологической активности. После приема внутрь дабигатрана этэксилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме.
Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также угнетает свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основе исследований. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на рТЧ находится на границе количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧПК и АЧТВ).
С помощью теста ЧПК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.
Тест АЧТВ является широко распространенным и показывает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемый дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.
Клиническая эффективность и безопасность.
Этническое происхождение
Никаких клинически важных этнических различий среди пациентов, являющихся представителями европеоидов, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев, не наблюдалось.
В ходе клинического исследования RE-LY продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с пониженным риском внутримозгового кровотечения. . Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений в данных дозировках была сравнима с варфарином. Частота инфарктов миокарда при применении этексилата дабигатрана в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,124 ). Cущественным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНВ.
Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции сердец. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) было проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этиксилатом в дозе 150 мг дважды в сутки с непрерывной МНВ-корректированной терапией варфарином пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции пересердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 – во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты прошли трансэзофагиальную эхокардиографию (TEE) в катетерную абляцию. Первичной конечной точки достигли (установлено массивное кровотечение по критериям ISTH) 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациенты в группе варфарина (разница рисков -5,3%; 95% ДИ -8 ,4;-2,2;P = 0,0009). В группе этексилата дабигатрана не было случаев инсульта/системной эмболии/ТИА, тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и до 8 недель после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение этексилата дабигатрана связано со значительным снижением уровня массивных кровотечений по сравнению с МНВ-корректированной терапией варфарином при абляции.
Данные неинтервенционных исследований
В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилата (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — в 0,17 случае на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет.
Кроме того, при неинтервенционном исследовании [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более 37 500 пациенто-летних наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (0,4 % пациент) р/д, 16% пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67 – 0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34, ДИ 0,26 – 0,46) и смертности (отношение рисков 0,86, ДИ 0,77 – 0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28) , ДИ 1,14 – 1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разности не было (отношение рисков 0,97, ДИ 0,88 – 1,07).
Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности этексилата дабигатрана, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.
Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием
Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y1 тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНВ 2,0-3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и АСК, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ТКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первоначальной конечной точкой была комбинированная конечная точка обширных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.
Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением этексилата дабигатрана в дозе 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ВР 0,52; 95%-). ный ДИ 0,42, 0,63;
Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца
В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения) и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и более случаев кровотечений при лечении этексилатом дабигатрана по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение этексилата дабигатрана (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).
Фармакокинетика
После перорального применения дабигатрана этэксилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства этексилата дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема этексилата дабигатрана составляла примерно 6,5%.
После перорального приема этексилата дабигатрана фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5-2 часа после применения.
Всасывание. Оцененное в исследовании постоперационное всасывание этексилата дабигатрана через 1–3 ч после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая плавный профиль AUC без высоких максимальных концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстро, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч после применения препарата.
Пища не влияет на биодоступность этексилата дабигатрана, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.
Cmax и AUC были пропорциональны дозе.
Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с препаратом в виде капсул с оболочкой без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащих пеллеты. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности этексилата дабигатрана (например, высыпать в пищу или в напитки) (см. Способ применения и дозы).
Деление. Наблюдалось низкое (34–35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно дабигатрана здоровым мужчинам. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Вывод
Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз конечный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при понижении функции почек (см. таблицу 1).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковым у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. .
У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана был примерно в 6 раз выше и период полувыведения – примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Сп. применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Таблица 1
Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек
|
Уровень клубочковой фильтрации
(клиренс креатинина), мл/мин
|
Период полувыведения, час
(gCV %; интервал)
|
|
≥ 80
|
13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
|
|
≥ 50 –
|
15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)
|
|
≥ 30 –
|
18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)
|
|
27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)
|
Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15-30 мл). мг дважды в день.
В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг /мл (гКВ 70,6%).
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 часа проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока или 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50-60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагуляционная активность дабигатрана снижается с понижением концентрации в плазме крови и не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40-60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте
Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда-Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев было в категории ≥ 50 кг и
Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).
Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствует клинически значимая разница между пациентами европеоидной и негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавление или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении дабигатрана этиксилатом и такими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с Р-gp транспортером) и диклофенак (CYP2С9).
