Прадакса капсулы твердые по 110 мг 6 блистеров по 10 шт

Действующее вещество: дабигатрана этексилата;

1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 75 мг;

Другие составляющие: акация, кислота винная, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

Оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), гипромелоза, вода очищенная;

Надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, гидроксид калия.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 2) с непрозрачной белой крышкой с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным белого цвета телом капсулы с символом черного цвета «R75», содержащие желтоватые пеллеты.

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Код ATХ B01A E07.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, не проявляющим фармакологической активности. После приема внутрь дабигатрана этэксилат быстро всасывается в плазме и печени, превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно II фазе исследований. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТЧ), ЧЗК и АЧТВ.

Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) придает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧПК и АЧТВ).

ЧПК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемый дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения) и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении этексилатом дабигатраном по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение этексилата дабигатрана (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этэксилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства этексилата дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема этексилата дабигатрана составляла примерно 6,5%.

После перорального применения этексилата дабигатрана фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после применения.

Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание этексилата дабигатрана через 1–3 ч после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, и показало ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстро, с пиковой концентрацией в плазме крови, которая достигается через 2 ч после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность этексилата дабигатрана, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности этексилата дабигатрана (см. Способ применения и дозы).

Деление. Наблюдалось низкое (34-35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиомеченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Вывод

Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при понижении функции почек (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковым у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. .

У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15–30 мл мг дважды в день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг /мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин, в течение 4 часов и со скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% и до 60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с понижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 до 60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% более высокая концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда – Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было с 40% до 50% выше у пациентов женского пола; Коррекция дозы не рекомендуется.

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствует клинически значимая межэтническая разница у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавление или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с Р-gp транспортером) и диклофенак (CYP2С9).

Первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

· Повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из ингредиентов препарата (см. Состав).

· тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

· Активное клинически значимое кровотечение.

· Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция; кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.

· Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан). , за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

· нарушение функции печени или заболевание печени, что может повлиять на выживание.

· Одновременное лечение с такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревира/пибрентасвиря (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

· Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие транспортера.

Дабигатрана Этексилат является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемое приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Таблица 2

Взаимодействие транспортера

Антикоагулянты и лекарства, противодействующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатраном этиксилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фонда дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празр, см. раздел «Особенности применения»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. «Противопоказания»).

Таблица 3

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов

Таблица 4

Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем этексилата дабигатрана и дабигатрана.

Этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия этексилата дабигатрана или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

Риск кровотечения. Дабигатрана следует применять с осторожностью при состояниях с высоким риском кровотечения или применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокриту или снижению артериального давления следует исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежей замороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»).

Применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК), или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, как и присутствие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса, повышают риск желудочно-кишечного кишечника.

Факторы риска

В таблице 5 приведены факторы, которые могут повысить риск кровотечения.

Таблица 5

Данные по категории пациентов с массой тела

Предупредительные меры и управление рисками кровотечений

О предупреждении развития геморрагических осложнений см. См. раздел «Передозировка».

Оценка пользы и рисков

Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИЗОН, см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), значительно повышающие риск значительных кровотечений, нуждаются в тщательной оценки преимуществ и рисков Дабигатрана этексилат следует применять только в том случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечебного периода, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше). Следует проявлять осторожность при одновременном применении этексилата дабигатрана с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с легким и с пониженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). взаимодействий»). Тщательное наблюдение по возникновению признаков кровотечений рекомендовано пациентам, которые одновременно лечатся нестероидными противовоспалительными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение применения дабигатрана этексилата

Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение этексилата дабигатрана (см. раздел «Противопоказания»).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, можно рассмотреть применение специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.

Применение ингибиторов протонной помпы

Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.

Лабораторные параметры коагуляции

Хотя это лекарство в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тест МНО (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, применяющих дабигатрана этексилата, наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить.

В таблице 6 приведены нижние пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 6

Использование фибринолитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают верхний предел нормы ВМН в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие этиксилат дабигатрана и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения этексилата дабигатрана. Следует соблюдать осторожность при прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. раздел Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент идаруцизумаба. Дабигатран выводится при гемодиализе.

Возвратное действие к терапии дабигатраном приводит к тромботическому риску основного заболевания у пациентов. Применение дабигатрана этексилата можно восстановить через 24 ч после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабильный и был достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить по меньшей мере на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Следует учесть риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.

Плановая операция. Если возможно, применение этексилата дабигатрана следует прекратить по меньшей мере за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения этексилата дабигатрана за 2–4 дня до операции.

Таблица 7

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологическим симптомам и симптомам спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только разрешит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гомеостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с пониженной функцией почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство по перелому костей тазобедренного сустава. Нет данных о применении этексилата дабигатрана пациентам, перенесшим обширную ортопедическую операцию по перелому костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышавшие ВМН, были исключены из основных испытаний. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов.

Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-GP.

Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая этиксилат дабигатрана, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина.

Особые оговорки по применению. Вынимая капсулу ПРАДАКСА из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один индивидуальный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ПРАДАКСА.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата Прадакса беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять этиксилат дабигатрана, кроме случая, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных младенцев. В качестве оговорки следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (далее – ВТЭ) в ортопедической хирургии.

Рекомендованная доза этексилата дабигатрана и продолжительность терапии для первичного предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию, указанные в таблице 8.

Таблица 8

Рекомендуемые дозы и длительность терапии для первичного предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил, см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, следует начать с 2 капсул в день.

Оценка функции почек до и на протяжении терапии дабигатраном этиксилатом.

Для всех пациентов и особенно пожилым больным (>75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе:

Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL. .

Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется продолжить применение суточной дозы этексилата дабигатрана в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема этексилата дабигатрана

Лечение дабигатрана этиксилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с приема этексилата дабигатрана на прием парентерального антикоагулянта

Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 ч после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием этексилата дабигатрана

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 ч до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия). ).

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина в этексилате противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Одновременное применение этексилата дабигатрана с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.

Дозу дабигатрана этексилата следует уменьшить, как указано в таблице 8 (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана этикет и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно верапамил, следует снизить дозу этексилата дабигатрана до 75 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Масса тела.

Клинический опыт применения пациентам с массой тела 50 кг или 110 кг при рекомендованном режиме дозировки ограничен. Учитывая существующие клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).

Пол.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Капсулу можно принимать, независимо от еды. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентам следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел Фармакокинетика).

Дети.

Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА детям по показанию первичного предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Дозы дабигатрана этиксилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный рТЧ тест или повторное измерение рТЧ позволяет предположить, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительную меру можно начать диализ.

Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этиксилатом. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться посредством диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Управление геморрагическими осложнениями

При геморрагических осложнениях лечение дабигатрана этиксилатом следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например, хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови в зависимости от назначения врача.

При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое влияние дабигатрана (см. особенности применения).

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут оказаться недостоверными после применения предложенных реверсивных агентов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении тромбоцитных концентратов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии такого эксперта).

Резюме профиля безопасности

Безопасность этексилата дабигатрана была оценена в ходе клинических испытаний примерно у 64000 пациентов; из них примерно 35 000 пациентов получали лечение дабигатрана этексилатом.

В активных контролируемых исследованиях предотвращения ВТЭ у 6684 пациентов, принимавших дабигатрана этэксилат в дозе 150 мг или 220 мг ежедневно, наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся примерно у 14% пациентов; частота массивных кровотечений (включая кровотечение из раны) – менее 2%. Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и в зависимости от локализации приводить к потере трудоспособности, угрозе жизни или летальному исходу.

В таблице 9 приведены побочные реакции по системе органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–

Таблица 9

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Учитывая фармакологический механизм действия, применение этексилата дабигатрана может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых (например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатрана этиксилатом по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. особенности применения: Риск кровотечения). Геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головные боли или отеки по невыясненной причине, одышка и шок по невыясненной причине.

Сообщалось об осложнениях вследствие кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН через гипоперфузию, при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – может применяться при возникновении неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

В таблице 10 приведены данные относительно количества (%) пациентов, у которых наблюдалась как побочная реакция кровотечения в течение лечения по показаниям первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений после ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава в двух базовых клинических исследованиях, с указанием испытаний.

Таблица 10

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в течение постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет по отношению к агранулоцитозу и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет по нейтропении.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для влаги при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!

По 10 капсул в блистере; по 1 или 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG, Германия.

Адрес

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Германия.