Онивайд концентрат для дисперсии для инфузий 4,3 мг/мл флакон 10 мл 1 шт

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный показан:

• в первой линии терапии в комбинации с оксалиплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ) для лечения взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы,
• в комбинации с 5-ФУ и ЛС для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы взрослых пациентов с прогрессированием заболевания после терапии на основе гемцитабина.

• действующие вещества: иринотекан (irinotecan);
• один флакон концентрата емкостью 10 мл содержит 43 мг безводного иринотекана (в виде пегилированной липосомальной формы иринотекана соли сахарозы-октасульфата).
• 1 мл концентрата содержит 4,3 мг безводного иринотекана (в виде пегилированной липосомальной формы иринотекана соли сахарозы-октасульфата);
• другие составляющие: сахарозы октасульфат, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), холестерин, М-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль-2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-0-фосфоета 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] этансульфоновая кислота (буфер HEPES), натрия хлорид, вода для инъекций.

Тяжелая гиперчувствительность в анамнезе к иринотекану или любому вспомогательному веществу.

Кормление грудью.

Последующие побочные реакции, связанные с применением ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный, применявшийся в комбинации с оксалиплатин/5-ФУ/ЛВ, наблюдались у 370 пациентов, предварительно не получавших химиотерапию по поводу метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. Наиболее частыми побочными реакциями (распространенность ≥ 20%) были диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, усталость, астения, нейтропения, снижение количества нейтрофилов и анемия. Наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями (≥5% степени 3 или 4) были диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, усталость, астения, нейтропения, снижение количества нейтрофилов, анемия и гипокалиемия. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были диарея, тошнота, рвота и дегидратация.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 20%) при терапии ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ были: диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, нейтропения, усталость, астения, анемия, стоматит и пирексия. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) при терапии препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный были: диарея, рвота, фебрильная нейтропения, тошнота, пирексия, сепсис, дегидратация, септический шок, пневмония, острая почечная недостаточность.

Назначение и введение пациентам лекарственного средства ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный должен осуществляться исключительно медицинскими специалистами, имеющими опыт проведения противоопухолевой терапии.

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный не является эквивалентным нелипосомальным формам иринотекана и не должен заменяться.

Дозировка

ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный не применяется как монотерапия и его применение следует продолжать до прогрессирования заболевания или потери переносимости.

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный в комбинации с оксалиплатином, 5-ФУ и ЛВ:

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный, оксалиплатин, ЛВ и 5-ФУ вводятся последовательно. Рекомендованная доза препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный составляет 50 мг/м2 внутривенно в течение 90 минут с последующим введением оксалиплатина в дозе 60 мг/м2 внутривенно в течение 120 минут, с последующим введением ЛВ в дозе 400 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут и 30 минут. внутривенно в течение 46 часов. Такой режим применения необходимо проводить каждые 2 недели. При плохой переносимости применения оксалиплатина можно прекратить и продолжить лечение препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ.

Рекомендуемая начальная доза ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный у пациентов гомозиготных по аллелям UGTlAl *28 остается без изменений и составляет 50 мг/м2 внутривенно в течение 90 минут.

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный в комбинации с 5-ФУ и ЛВ:

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный, ЛВ и 5-ФУ вводятся последовательно. Рекомендованная доза и схема применения препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный: 70 мг/м2 внутривенно в течение 90 минут с последующим введением ЛС в дозе 400 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут и 5-ФУ по 2400 мг/м2 внутривенно в течение 46 часов - схема назначается.

У пациентов, гомозиготных по аллелям UGTIAI *28, следует начинать лечение с пониженной начальной дозы препарата ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный до 50 мг/м2 с возможным последующим повышением дозы до 70 мг.

Способ применения

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный предназначен для внутривенного применения. Перед введением концентрат следует развести и использовать в виде однократной внутривенной инфузии в течение 90 минут.

Приготовление и введение дисперсии.

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный поставляется в виде стерильной липосомальной дисперсии в концентрации 4,3 мг/мл и его необходимо разводить перед введением с помощью иглы калибром не более 21. Препарат разводят 5% раствором глюкозы для инъекций или раствором натрия хлорида для 9 приготовление дисперсии соответствующей дозы препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный, разведенный до конечного объема 500 мл. Разбавленную дисперсию перемешивают, осторожно переворачивая флакон. Разведенная дисперсия должна быть от прозрачного до слегка белого цвета или слегка опалесцирующей и не содержать видимых частиц. ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный применяют перед введением ЛВ, после чего вводят 5-ФУ. ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный не следует вводить в виде болюсной инъекции или неразведенной дисперсии.

При приготовлении инфузии необходимо соблюдать асептические методики. ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный предназначен только для одноразового применения.

Следует соблюдать осторожность во избежание экстравазации и проверять место инъекции на наличие признаков воспаления. В случае экстравазации рекомендуется промыть пораженное место раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций и/или стерильной водой и приложить лед.

Неиспользованное лекарственное средство или расходные материалы необходимо утилизировать в соответствии с местным законодательством.

Меры предосторожности при обращении с лекарственным средством или при его применении

ОНИВАЙД® пегилированное липосомальное - цитотоксическое лекарственное средство. При обращении с препаратом или его применении рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. Беременные медицинские специалисты не должны разводить или вводить ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный.

Применение в период беременности или кормления грудью

ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. При применении ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный во время беременности или если пациентка забеременела во время терапии, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Неизвестно, проникает ли ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный или его метаболиты в грудное молоко человека. Из-за потенциального риска развития серьезных побочных реакций у грудных детей лечение препаратом ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный во время кормления грудью противопоказано. Пациенткам не следует кормить грудью в течение месяца после применения последней дозы.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный у детей и подростков в возрасте ≤ 18 лет пока не установлен. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. При лечении пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В клинических исследованиях ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный применялся в дозах до 210 мг/м2 у пациентов с различными видами злокачественных опухолей. Побочные реакции у таких пациентов были аналогичны тем, о которых сообщалось при применении рекомендуемых доз и режимов дозировки.

Сообщалось о передозировке нелипосомальными формами иринотекана в дозах, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу иринотекана, что может иметь летальные последствия. Наиболее значительные побочные реакции, о которых сообщалось, включали тяжелую нейтропению и тяжелую диарею.

Не существует известного антидота на случай передозировки препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный. Необходимо начать максимально эффективную поддерживающую терапию для предупреждения дегидратации через диарею и начать лечение каких-либо инфекционных осложнений.

Информация о лекарственных взаимодействиях с ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный основывается на данных научной литературы относительно нелипосомальных форм иринотекана.

Взаимодействия, влияющие на применение препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный

Индукторы сильного действия CYP3A4. У пациентов, одновременно получающих нелипосомальную форму иринотекана и противосудорожные средства, индуцирующие фермент CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин), наблюдается значительное снижение концентрации иринотекана (снижение показателя AUC на 12% при применении зверобоя, на 57 фенобарбитала или карбамазепина) и SN-38 (снижение показателя AUC на 42% при применении зверобоя, на 36%-92% при применении фенитоина, фенобарбитала или карбамазепина). Поэтому одновременное применение ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный с индукторами CYP3A4 может снизить его системную концентрацию.

Ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы сильного действия UGT1A1. У пациентов, одновременно получающих нелипосомальную форму иринотекана и кетоконазол, ингибиторы CYP3A4 и UGT1A1 наблюдается повышенная концентрация SN-38 на 109%. Поэтому одновременное применение препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный с другими ингибиторами CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, иефазодон, нелфинавир, ритоиавир, саквинир, его концентрир, телопревир, ворикона). Учитывая лекарственное взаимодействие нелипосомальной формы иринотекана и кетоконазола, одновременное применение ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный с другими ингибиторами UGT1A1 (например азатанавир, гемфиброзил, индинавир) также может повышать его системную концентрацию.

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, одновременное применение препаратов ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ не изменяет фармакокинетики препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как производное 5-ФУ). Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия могут усиливаться другими антинеопластическими средствами, имеющими подобный профиль побочных реакций. Взаимодействия ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный с другими лекарственными средствами не установлены.

Хранить в холодильнике (2°С – 8°С). Не замораживать.

Хранить флакон в наружной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

действующие вещества: іринотекан (irinotecan);

один флакон концентрата емкостью 10 мл содержит 43 мг безводного иринотекана (в виде пегилированной липосомальной формы иринотекана соли сахарозы-октасульфата).

1 мл концентрата содержит 4,3 мг безводного иринотекана (в виде пегилированной липосомальной формы иринотекана соли сахарозы-октасульфата);

другие составляющие: сахарозы октасульфат, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), холестерин, М-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль-2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (MPEG 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] этансульфоновая кислота (буфер HEPES), натрия хлорид, вода для инъекций.

Концентрат для дисперсии для инфузий.

Основные физико-химические свойства: непрозрачная изотоническая липосомальная дисперсия от белого до слегка желтого цвета. Концентрат имеет pH 7,2 и осмолярность 295 мосмоль/кг.

Ингибиторы топоизомеразы 1 (ТОР1). Код ATX: L01CE02.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Действующим веществом ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный является иринотекан (ингибитор топоизомеразы I), инкапсулированный в липидном двухслойном пузырьке или липосоме.

Иринотекан представляет собой производное камптотецина. Камптотецин действует как специфический ингибитор фермента ДНК-топоизомеразы I. Иринотекан и его активный метаболит SN 38 обратимо связывается с комплексом ДНК-топоизомеразы I и индуцируют повреждение одной цепи ДНК, блокирующей репликационную вилку ДНК и обуславливающую цитотоксичность. Иринотекан метаболизируется карбоксилестеразой к соединению SN 38. SN 38 примерно в 1 000 раз активнее иринотекана как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из опухолевых клеточных линий человека и грызунов.

Фармакодинамические эффекты

В экспериментальных моделях на животных ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный показал длительную концентрацию иринотекана в плазме крови и SN 38 в месте опухоли.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный изучались в международном рандомизированном открытом контролируемом клиническом исследовании (NAPOLI-1), в котором исследовали два режима терапии пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с задокументированным прогрессированием заболевания после проведения терапии. Исследования проводили с целью оценки клинической эффективности и безопасности монотерапии препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный или комбинации ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ по сравнению с группой активного контроля, применявшей 5-ФУ/ЛВ. Основными критериями отбора пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы в исследовании NAPOLI-1 были оценка общего состояния пациента по шкале Карновского (KPS) ≥ 70, нормальный уровень билирубина, содержание трансаминаз в ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН) печеночные метастазы и уровень альбумина ≥ 3,0 г/дл. В общей сложности 417 пациентов были рандомизированы в группы применения препаратов ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (n = 117), монотерапии ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный (n = 151) и 5-ФУ/ЛВ (n = 149). Демографические данные пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между исследуемыми группами. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Первоначальным критерием эффективности была общая выживаемость (ЗВ). Дополнительные критерии эффективности включали выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) и частоту объективного ответа (ЛОД). Результаты приведены в таблице. 1.

Таблица 1: Результаты клинического исследования NAPOLI-1

1 Медиана – оценка среднего времени выживаемости по методу Каплана-Мейера.

2 Согласно постановлениям Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) в ред. 1.1.

3 Анализ модели Кокса.

4 Нестратифицированный логранговый критерий.

5 На основе нормальной аппроксимации.

6 Точный критерий Фишера.

Сокращение: 5-ФУ/ЛВ = 5-фторурацил/лейковорин; ДИ = доверительный интервал.

У незначительного количества пациентов, предварительно применявших нелипосомальные формы иринотекана, не было продемонстрировано преимуществ препарата ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Липосомальная инкапсуляция иринотекана удлиняет его циркуляцию и ограничивает распределение по сравнению с нелипосомальными формами иринотекана. Плазменную фармакокинетику общего иринотекана и общего SN-38 оценивали у больных раком, получавших ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный как монотерапию или как часть комбинированной химиотерапии, в дозах от 50 до 155 мг/м2. Фармакокинетические параметры общего иринотекана и SN-38 после применения ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный в дозе 70 мг/м2 представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сводные средние значения (± стандартное отклонение) общего иринотекана и общего SN-38

СВ = стандартное отклонение.

AUC = площадь под кривой концентрации в плазме (экстраполирована до бесконечности для ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный и АUC24ч для нелипосомальной формы иринотекана).

Сmах = максимальная концентрация в плазме.

t1/2 эффективный = эффективный период полувыведения.

а Значения рассчитаны по популяционному ФК анализу.

b n = 353 относится ко всем субъектам, включенным в популяционный ФК анализ.

с Значения, полученные из опубликованных данных [Schaaf LJ et al. Clin Cancer Res. 2006 г. Jun 15; 12:3782–91].

Распределение

Прямое измерение липосомального иринотекана показывает, что 95% иринотекана остается инкапсулированным в липосомы во время циркуляции. Нелипосомальная форма иринотекана демонстрирует большой объем распределения (138 л/м2). Объем распределения ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный в дозе 70 мг/м2 составлял 2,6 л/м2, что указывает на то, что ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный в основном ограничен сосудистой жидкостью. Связывание препарата ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный с белками плазмы незначительно (< 0,44% общего иринотекана в данном препарате). Связывание нелипосомальной формы иринотекана с белками плазмы умеренно (от 30% до 68%), а SN-38 имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (приблизительно 95%).

Биотрансформация

Иринотекан, высвобожденный из липосомальной инкапсуляции, проходит путь метаболизма, аналогичный тому, который описан для нелипосомальной формы иринотекана. Метаболическое превращение иринотекана в активный метаболит SN-38 осуществляется под действием фермента карбоксилестераза. Исследования in vitro показали, что иринотекан, SN-38 и еще один метаболит – аминопентанкарбоновая кислота (АПК) – не ингибируют изоферменты цитохрома Р-450. В дальнейшем SN-38 предпочтительно конъюгируется с помощью фермента УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) и образует глюкуронидный метаболит. Активность UGT1A1 уменьшается у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к уменьшению ферментной активности, например полиморфизм UGT1A1*28. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, применявших ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный (для подгруппы с генотипическим тестированием UGT1A1*28 анализ был адаптирован для более низкой дозы, которую вводили гомозиготным пациентам по аллелю UGT1A1*28), средняя была равной 0,95 нг/мл соответственно у гомозиготных пациентов (n=14) и негомозиготных (n=244) по этому аллелю пациентов.

Вывод

Экскреция ОНИВАЙД® пегилированная липосомальная и нелипосомальная форма иринотекана у человека до конца не изучена. Экскреция нелипосомальных форм иринотекана с мочой составляет 11% – 20%; SN-38 < 1%, а глюкуронида SN-38 – 3%. Общая билиарная и почечная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и глюкуронида SN-38) в течение 48 часов после введения нелипосомальных форм иринотекана у двух пациентов составляла от приблизительно 25% (100 мг/м2) до 50% (300 мг/м2).

Нарушение функции почек

Специальных фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек от легкой до умеренной степени тяжести не влияло на концентрацию общего SN-38 после корректировки на площадь поверхности тела (BSA). Недостаточно данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени (CLcr < 30 мл/мин) на фармакокинетику (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Специальных фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. В популяционном фармако-кинетическом анализе пациенты с исходным уровнем общего билирубина 1-2 мг/дл (n=19) продемонстрировали повышение средней равновесной концентрации общего SN-38 на 37% (0,98 [95% ДИ: 0,94-1,02] и 1,1:1-9 нг/мл соответственно) по сравнению с теми, у кого исходный показатель билирубина составлял < 1 мг/дл (n=329); однако влияния повышенного содержания АЛТ/АСТ на концентрацию общего SN-38 не наблюдалось. Данные для пациентов с уровнем общего билирубина более чем вдвое выше ВМН отсутствуют.

Остальные особые категории пациентов.

Возраст и пол

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов в возрасте от 28 до 87 лет, 11% из которых были ≥75 лет, позволяет предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию иринотекана и SN-38.

Популяционный фармакокинетический анализ у 196 пациентов мужского пола и 157 - женского позволяет предположить, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию иринотекана и SN-38 после корректировки на BSA.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ позволяет предположить, что азиатские пациенты имеют на 56% низшую среднюю равновесную концентрацию общего иринотекана (3,93 [95% ДИ: 3,68-4,2] и 1,7-4 [95% ДИ: 1,58-1,93] мг/л SN-38 (0,97 [95% ДИ: 0,92-1.03] и 1,05 [95% ДИ: 0.98 1.11] нг/мл соответственно), чем пациенты европеоидной расы.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В анализе совокупных данных 353 пациентов более высокий уровень Спал SN-38 в плазме ассоциировался с повышенной вероятностью возникновения нейтропении, а более высокий уровень Стах общего иринотекана - диареи.

В клиническом исследовании по эффективности ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный более высокие концентрации общего иринотекана и SN-38 в плазме у пациентов группы лечения препаратами ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ были связаны с более длительным периодом ЗВ и ВБП, а также большей ЧОВ.

Лечение метастатической аденокарциномы поджелудочной железы в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (ЛВ) у взрослых пациентов с прогрессированием заболевания после терапии на основе гемцитабина.

Тяжелая гиперчувствительность в анамнезе к иринотекану или любому вспомогательному веществу.

Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Особые оговорки и меры предосторожности при применении

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный является цитотоксическим лекарственным средством и при обращении с ним следует соблюдать осторожность. При обращении с препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный или при его введении рекомендуется применять защитные перчатки, защитные очки и защитную одежду. При попадании дисперсии на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания дисперсии на слизистые следует тщательно промыть их водой. Учитывая цитотоксическую природу лекарственного средства ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный, беременные медицинские специалисты не должны с ним контактировать.

Информация о лекарственных взаимодействиях с ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный основывается на данных научной литературы относительно нелипосомальных форм иринотекана.

Взаимодействия, влияющие на применение препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный

Индукторы сильного действия CYP3A4. У пациентов, одновременно получающих нелипосомальную форму иринотекана и противосудорожные средства, индуцирующие фермент CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин), наблюдается значительное снижение концентрации иринотекана (снижение показателя AUC на 12% при применении зверобоя, на 57 фенобарбитала или карбамазепина) и SN-38 (снижение показателя AUC на 42% при применении зверобоя, на 36%-92% при применении фенитоина, фенобарбитала или карбамазепина). Поэтому одновременное применение ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный с индукторами CYP3A4 может снизить его системную концентрацию.

Ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы сильного действия UGT1A1. У пациентов, одновременно получающих нелипосомальную форму иринотекана и кетоконазола, ингибиторы CYP3A4 и UGT1A1, наблюдается повышенная концентрация SN-38 на 109%. Поэтому одновременное применение препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный с другими ингибиторами CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, иефазодон, нелфинавир, ритоиавир, саквинир, его концентрир, телопревир, ворикона). Учитывая лекарственное взаимодействие нелипосомальной формы иринотекана и кетоконазола, одновременное применение ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный с другими ингибиторами UGT1A1 (например азатанавир, гемфиброзил, индинавир) также может повышать его системную концентрацию.

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, одновременное применение препаратов ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ не изменяет фармакокинетики препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный.

Антинеопластические средства (включая флуцитозпн как производное 5-ФУ). Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия могут усиливаться другими антинеопластическими средствами, имеющими подобный профиль побочных реакций.

Взаимодействия ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный с другими лекарственными средствами не установлены.

Общие. ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный – это липосомальная форма иринотекана с другими фармакокинетическими свойствами по сравнению с нелипосомальной формой иринотекана. Концентрация дозы и сила действия отличаются по сравнению с нелипосомальными формами иринотекана.

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный не является эквивалентным другим нелипосомальным формам иринотекана и не должен заменяться. У ограниченного количества пациентов, у которых предварительно применяли иелипосомальные формы иринотекана, не было продемонстрировано преимуществ препарата ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный.

Миелосупрессия/нейтропения. Во время лечения ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный рекомендуется проводить мониторинг развернутого анализа крови. Пациентов следует предупредить о риске нейтропении и серьезности лихорадки. Среднее время максимального снижения уровня нейтрофилов нейтропении ≥ 3 степени составляет 23 дня (диапазон - от 8 до 104) после применения первой дозы ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный. Фебрильная нейтропения (температура тела >38 °С и количества нейтрофилов ≤ 1 тыс. клеток/мм3) следует немедленно лечить в условиях стационара с помощью внутривенных антибиотиков широкого спектра действия. Необходимо отложить применение ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный при возникновении нейтропенической лихорадки или уменьшении абсолютного количества нейтрофилов < 1 500 клеток/мм.3. У пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, получавших терапию препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный, наблюдались случаи сепсиса с нейтропенической лихорадкой и последующим септическим шоком, с летальным исходом. Пациентам, у которых возникали тяжелые гематологические явления, рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение (см. «Способ применения и дозы»). Пациентам с тяжелой недостаточностью костного мозга не следует применять ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный.

Облучение брюшной полости в анамнезе повышает риск тяжелой и фебрильной нейтропении при лечении препаратом ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный. Рекомендуется провести тщательный мониторинг количества клеток крови и рассмотреть возможность применения миелоидных факторов роста у пациентов с облучением брюшной полости в анамнезе. У пациентов, которые проходят курс облучения с одновременным применением препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный, необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты с недостаточной глюкуронидацией билирубина, например с синдромом Жильбера, могут находиться в группе более высокого риска миелосупрессии при применении препарата ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный.

Азиатские пациенты, по сравнению с пациентами европеоидной расы, имеют повышенный риск тяжелой и фебрильной нейтропении после лечения препаратами ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Иммуносупрессивный эффект и вакцины. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с иммунодефицитом вследствие применения химиотерапевтических лекарственных средств, включая ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций; следовательно, вакцинации живыми вакцинами следует избегать. Разрешено вводить «убитые» или инактивированные вакцины, однако ответ на такие средства может быть ослаблен.

Взаимодействие с индукторами СYР3А4 сильного действия. ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный не следует применять одновременно с индукторами фермента СYР3А4 сильного действия, такими как противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин), рифампин, рифабутин и зверобой, за исключением отсутствия терапевтических альтернатив. Соответствующая начальная доза для пациентов, принимающих такие противосудорожные препараты или другие индукторы сильного действия, не установлена. Необходимо рассмотреть возможность замены этих лекарственных средств на не индуцирующие фермент, по меньшей мере, за две недели до начала терапии ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с ингибиторами СYР3А4 сильного действия или ингибиторами UGTIA1 сильного действия. ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный не следует применять одновременно с ингибиторами фермента СYР3А4 сильного действия (например, грейпфрутовый сок, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телопроверь, вориконазол). Использование ингибиторов СYР3А4 сильного действия следует прекратить по меньшей мере за одну неделю до начала терапии препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный.

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный не следует применять одновременно с ингибиторами UGT1A сильного действия (например, атазанавир, гемфиброзил, индинавир), за исключением отсутствия терапевтических альтернатив.

Диарея. При применении ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный может возникать ранняя (через ≤24 ч после начала использования) или отсроченная диарея (> 24 ч) (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает ранняя диарея, следует рассмотреть возможность терапевтического и профилактического применения атропина при отсутствии противопоказаний. Пациентам следует предупредить о риске отсроченной диареи, которая может быть изнурительной и, в редких случаях, опасной для жизни, поскольку постоянные жидкие или водянистые стулы могут привести к дегидратации, нарушению электролитного баланса, колиту, язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), инфекции.

Как только возникают первые жидкие стулы, пациенту следует начать пить большое количество жидкости, содержащей электролиты. Пациенты должны иметь в наличии лоперамид (или аналогичный препарат) для начала лечения отсроченной диареи. Применение лоперамида следует начинать при первом появлении недостаточно сформированных или жидких стула или более частых стула, чем обычно. Лоперамид следует применять, пока у пациента отсутствует диарея в течение не менее 12 часов. Если при применении лоперамида диарея длится более 24 ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительного перорального антибиотика (например, фторхинолона в течение 7 дней). Лоперамид не следует применять более 48 часов подряд из-за риска паралитической непроходимости кишечника. Если диарея длится более 48 часов, необходимо прекратить применение лоперамида, контролировать и поддерживать уровень электролитов жидкостью и продолжать применение антибиотика до исчезновения сопутствующих симптомов.

Лечение препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный следует отложить до уменьшения тяжести диареи до ≤ 1-й степени (на 2-3 стула в сутки больше, чем до начала терапии). ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный не рекомендуется применять у пациентов с непроходимостью кишечника и хроническим воспалительным заболеванием кишечника, пока они не будут излечены. При появлении диареи 3-й или 4-й степени тяжести следующую дозу препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Холинергические реакции. Ранняя диарея может сопровождаться холинергическими симптомами, такими как ринит, повышенное слюноотделение, приливы, повышенное потоотделение, брадикардия, миоз и гиперперистальтика. При возникновении холинергических симптомов следует применять атропин.

Острые инфузионные и связанные реакции. У пациентов, применявших ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный, сообщалось об инфузионных реакциях, преимущественно таких как сыпь, крапивница, периорбитальный отек или зуд. Впервые обнаруженные явления (все 1-й или 2-й степени) возникали преимущественно в начале лечения препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный, при этом только 2 из 10 пациентов сообщали о таких явлениях после пятой дозы. Возникают реакции гиперчувствительности, включая острую инфузионную реакцию, анафилактические/анафилактоидные реакции и ангионевротический отек. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности препарат ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный необходимо прекратить. Предварительная операция Виппла. Пациенты с операцией Виппла в анамнезе имеют повышенный риск развития серьезных инфекций после применения ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный в комбинации с 5-ФУ и ЛП (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует контролировать наличие признаков инфекции.

Со стороны сосудов. Применение ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный был связан с тромбоэмболическими эпизодами, такими как легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия. Следует тщательно собрать медицинский анамнез для выявления лиц с многочисленными факторами риска в дополнение к основной опухоли. Пациентам следует предупредить о признаках и симптомах тромбоэмболии и порекомендовать немедленно обратиться к врачу или медсестре при появлении таких признаков или симптомов.

Легочная токсичность. У пациентов, получавших нелипосомальные формы иринотекана, возникали эпизоды, подобные интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ), которые приводили к летальным исходам. Во время клинических исследований при применении ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный не сообщалось ни о каких случаях ИЗЛ-подобных эпизодов. К факторам риска относятся заболевания легких в анамнезе, использование пневмотоксических лекарственных средств, колониестимулирующие факторы или предварительная радиотерапия. У больных с факторами риска следует тщательно следить за наличием респираторных симптомов до и во время терапии препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный. Ретикулонодулярная картина на рентгенограмме грудной клетки наблюдалась у небольшого процента пациентов, участвовавших в клиническом исследовании с иринотеканом. Впервые выявленная или прогрессирующая одышка, кашель и лихорадка должны стать основанием для прерывания лечения препаратом ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный до получения диагностической оценки. У пациентов с подтвержденным диагнозом ИЗЛ необходимо прекратить применение ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией наблюдались более высокие концентрации общего SN-38 (см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышен риск нейтропении. У пациентов с показателем общего билирубина 1,0-2,0 мг/дл следует проводить регулярный контроль результатов развернутого анализа крови. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени (уровень билирубина в > 2 раза выше ВМН; уровень трансаминаз в > 5 раз выше ВМН). ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный в комбинации с другими гепатотоксическими лекарственными средствами, особенно при наличии нарушения функции печени, следует применять под пристальным вниманием.

Нарушение функции почек. Применение ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с недостаточной массой тела (индекс массы тела < 18,5 кг/м2). В клиническом исследовании по оценке препаратов ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ у 5 из 8 пациентов с недостаточной массой тела наблюдались побочные реакции 3-й или 4-й степени, преимущественно миелосупрессия, тогда как в 7 из 8 случаев требовалось уменьшение дозы при дозировании препарата. ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный у пациентов с индексом массы тела < 18,5 кг/м2 следует применять с осторожностью.

Вспомогательные вещества. В одном флаконе данного лекарственного средства содержится 33,1 мг натрия, что эквивалентно 1,65% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия у взрослых.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный и в течение 7 месяцев после его завершения. Мужчины должны пользоваться презервативами во время терапии ОНИВАЙД® пегилированным липосомальным и в течение 4 месяцев после ее завершения.

Беременность

Данных по применению ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных иринотекан продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность, поэтому можно предположить, что при применении препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный во время беременности возможно вредное воздействие на плод. Следовательно, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. При применении ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный во время беременности или если пациентка забеременела во время терапии, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный или его метаболиты в грудное молоко человека. Из-за потенциального риска развития серьезных побочных реакций у грудных детей лечение препаратом ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный во время кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенткам не следует кормить грудью в течение месяца после применения последней дозы.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали, что нелипосомальные формы иринотекана приводили к атрофии мужских и женских репродуктивных органов после применения многократных суточных доз иринотекана. Перед началом применения ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный целесообразно дать советы пациенту по сохранению гамет.

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. При лечении пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Назначение и введение пациентам лекарственного средства ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный должен осуществляться исключительно медицинскими специалистами, имеющими опыт проведения противоопухолевой терапии.

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный не является эквивалентным нелипосомальным формам иринотекана и не должен заменяться.

Дозировка

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный, лейковорин и 5-фторурацил вводятся последовательно. Рекомендованная доза и схема применения препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный: 70 мг/м2 внутривенно в течение 90 минут с последующим введением лейковорина в дозе 400 мг/м2 внутривенно в течение 30 минут и 5-ФУ по 2400 мг/м2 внутривенно в течение 46 часов – через каждые 2 недели. ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный не применяется как монотерапия.

У пациентов, гомозиготных по аллелям UGT1A1*28, следует начинать лечение с пониженной начальной дозы препарата ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный до 50 мг/м2 (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика») с возможным последующим повышением дозы до 70 мг/м2, при хорошей переносимости лечения.

Премедикация. Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный пациентам рекомендована премедикация стандартными дозами дексаметазона (или эквивалентного кортикостероида) вместе с антагонистом 5-НТс (или другим противорвотным средством).

Коррекция дозы. Все корректировки дозы следует осуществлять с учетом предыдущей высокой степени токсичности. Доза лейковорина не требует корректировки. Для 1-й и 2-й степени токсичности коррекции дозы не рекомендуется. Рекомендации по коррекции дозы для 3-й и 4-й степени токсичности, связанной с ОНИВАЙД® пегилированным липосомальным, приведены в табл. 3 и 4. Пациентам, начинающим лечение с дозы ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный 50 мг/м2 и не повышают до 70 мг/м2, рекомендованное первое снижение дозы до 43 мг/м2 и второе – до 35 мг/м2. Больным, требующим дальнейшего снижения дозы, рекомендуется прекратить лечение. Пациентам гомозиготным по аллелям UGT1A1*28, у которых в течение первого цикла терапии отсутствуют токсические проявления, связанные с ОНИВАЙД® пегилированным липосомальным (сниженная доза - 50 мг/м2), возможно увеличение дозы до общей 70 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от индивидуальной переносимости.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы препаратов ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ для 3-4 степени токсичности у негомозиготных пациентов по аллелю UGT1A1*28

1 NCI CTCAE ред. 4.0=Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США в редакции 4.0.

2 За исключением астении и анорексии; астения и 3-й степени анорексии не требуют корректировки дозы.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы препаратов ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ для 3-4 степени токсичности у гомозиготных пациентов по аллелю UGT1A1*28

1 NCI CTCAE ред. 4.0= Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака СИНА в ред. 4.0.

2 За исключением астении и анорексии; астения и 3-й степени анорексии не требуют корректировки дозы.

3 При повышении дозы ОНИВАЙД® пегилированный липосомальий до 70 мг/м.2 и хорошей переносимости в последующих циклах лечения, рекомендуемая корректировка дозы согласно табл. 3.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени. Специальные исследования по оценке ОНИВАЙД® пегилированный липосомальий при нарушении функции печени не проводили. Применение данного лекарственного средства следует избегать у пациентов с уровнем билирубина > 2,0 мг/дл, или уровнем аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в > 2,5 раза выше ВМН или в > 5 раз выше ВМН в метаболизме. применение»).

Нарушение функции почек. Специальные исследования по оценке ОНИВАЙД® пегилированный липосомальий при нарушении функции почек не проводили. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести корректировка дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применять ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (CLcr

Пациенты пожилого возраста. Программа клинических исследований оценки ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный включала 41% пациентов пожилого возраста > 65 лет. Корректировка дозы не рекомендована.

Способ применения

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный предназначен для внутривенного применения. Перед введением концентрат следует развести и использовать в виде однократной внутривенной инфузии в течение 90 минут. Больше информации приведено в подразделе «Приготовление и введение дисперсии».

Приготовление и введение дисперсии. ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный поставляется в виде стерильной липосомальной дисперсии в концентрации 4,3 мг/мл и его необходимо разводить перед введением с помощью иглы калибром не более 21. Препарат разводят 5% раствором глюкозы для инъекций или раствором натрия хлорида для 9 приготовление дисперсии соответствующей дозы препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный, разведенный до конечного объема 500 мл. Разбавленную дисперсию перемешивают, осторожно переворачивая флакон. Разведенная дисперсия должна быть от прозрачного до слегка белого цвета или слегка опалесцирующей и не содержать видимых частиц. ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный применяют перед введением ЛВ, после чего вводят 5-ФУ. ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный не следует вводить в виде болюсной инъекции или неразведенной дисперсии.

При приготовлении инфузии необходимо соблюдать асептические методики. ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный предназначен только для одноразового применения.

Следует соблюдать осторожность во избежание экстравазации и проверять место инъекции на наличие признаков воспаления. В случае экстравазации рекомендуется промыть пораженное место раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций и/или стерильной водой и приложить лед.

Для ознакомления с условиями хранения после разведения лекарственного средства см. См. раздел «Срок годности».

Неиспользованное лекарственное средство или расходные материалы необходимо утилизировать в соответствии с местным законодательством.

Меры предосторожности при обращении с лекарственным средством или при его применении

ОНИВАЙД® пегилированное липосомальное - цитотоксическое лекарственное средство. При обращении с препаратом или его применении рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. Беременные медицинские специалисты не должны разводить или вводить ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный.

Безопасность и эффективность препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный у детей и подростков в возрасте ≤ 18 лет пока не установлен. Данные отсутствуют.

В клинических исследованиях ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный применялся в дозах до 210 мг/м.2 у пациентов с разными видами злокачественных опухолей. Побочные реакции у таких пациентов были аналогичны тем, о которых сообщалось при применении рекомендуемых доз и режимов дозировки.

Сообщалось о передозировке нелипосомальными формами иринотекана в дозах, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу иринотекана, что может иметь летальные последствия. Наиболее значительные побочные реакции, о которых сообщалось, включали тяжелую нейтропению и тяжелую диарею.

Не существует известного антидота на случай передозировки препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный. Необходимо начать максимально эффективную поддерживающую терапию для предупреждения дегидратации через диарею и начать лечение каких-либо инфекционных осложнений.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности по данным клинического исследования NAPOLI-1. Нижеследующие побочные реакции, которые могут быть связаны с применением ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный, наблюдались у 264 пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, 147 из которых получали монотерапию данным препаратом (100 мг/м2), а 117 - ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный (70 мг/м2) в комбинации с 5-ФУ/ЛВ.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 20%) при применении комбинации препаратов ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ были: диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, нейтропения, усталость, астения, анемия, стоматит и пирексия. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) при терапии препаратом ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный были: диарея, рвота, фебрильная нейтропения, тошнота, пирексия, сепсис, дегидратация, септический шок, пневмония, острая почечная недостаточность.

Побочные реакции, которые привели к отмене лечения, составляли 11% при применении комбинации лекарственных средств ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ и 12% - монотерапии препаратом ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный.

Чаще сообщалось о последующих побочных реакциях, которые повлекли отмену лечения: инфекция и диарея - при применении препаратов ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ и рвота и диарея - при монотерапии препаратом ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный.

Список побочных реакций

Побочные реакции на основе данных исследований и постмаркетингового применения.

Побочные реакции, которые могут возникать при лечении препаратом ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный, приведены ниже и классифицированы по классам систем органов согласно MedDRA*и частотой их возникновения**. В пределах каждого класса систем органов и частоты побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000)** и частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении терапии ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный

Инфекции и инвазии: часто: септический шок, сепсис, пневмония, фебрильная нейтропения, гастроэнтерит, оральный кандидоз; редко: билиарный сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто: лимфопения.

Со стороны иммунной системы: редко: гиперчувствительность; частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и обмена веществ очень часто: гипокалиемия, гипомагниемия, дегидратация, снижение аппетита; часто: гипогликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.

Со стороны психики: часто бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто: головокружение; часто: холинергический синдром, дисгевзия.

Со стороны сердца: часто гипотензия.

Со стороны сосудистой системы: часто: легочная эмболия, эмболия, тромбоз глубоких вен; редко: тромбоз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка, дисфония; нечасто: гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота, тошнота, боли в абдоминальном участке, стоматит; часто: колит, геморрой; нечасто: эзофагит, проктит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто: гипоальбуминемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: алопеция; часто: зуд; нечасто: крапивница, сыпь, макулопапулезная сыпь, изменение окраски ногтей; частота неизвестна: эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: пирексия, периферический отек, воспаление слизистых, усталость, астения; часто: реакция, связанная с инфузией, отек.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто снижение массы тела; часто, повышение уровня билирубина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение международного нормализованного коэффициента.

** В исследовании NAPOLI-1 редкие случаи не могут быть определены из-за небольшого размера выборки.

Описание некоторых побочных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клиническом исследовании NAPOLI-1, приведены ниже.

Миелосупрессия. Миелосупрессия (нейтропения/лейкопения, тромбоцитопения и анемия) была более частой в группе пациентов, применявших ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный +5-ФУ/ЛВ по сравнению с контрольной группой, получавшей 5-ФУ/ЛВ.

Нейтропения/лейкопения. Нейтропения/лейкопения являлась наиболее заметным важным проявлением гематологической токсичности. Нейтропения ≥ 3-й степени тяжести чаще наблюдалась у пациентов, получавших ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (27,4%), по сравнению с теми, кто лечился 5-ФУ/ЛВ (1,5%). Нейтропеническая лихорадка/сепсис чаще наблюдались у больных, применявших комбинацию препаратов ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ (у 4 пациентов; 3,4%), по сравнению с контрольной группой, применявшей 5-ФУ/ЛВ (у 1 пациента; 0,7).

Тромбоцитопения. Тромбоцитопения ≥ 3-й степени тяжести возникала у 2,6% пациентов, получавших ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, и 0% лечившихся 5-ФУ/ЛВ.

Анемия. Анемия ≥ 3-й степени тяжести возникала у 10,3% пациентов, применявших ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, и у 6,7% пациентов, получавших лечение 5-ФУ/ЛВ.

Острая почечная недостаточность. Нарушения функции почек и ОПН обычно наблюдались у пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости из-за тошноты/рвоты и/или диареи. Острая почечная недостаточность имела место у 6 из 117 пациентов (5,1%), применявших ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, у 10 из 147 (6,8%) на монотерапии препаратом ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный и у 4 из 1 5-ФУ/ЛВ.

Диарея и связанные с ней побочные реакции. Диарея – это очень частая побочная реакция, приводящая к развитию колита, непроходимости кишечника, гастроэнтериту, усталости, дегидратации, потере массы тела, нефротоксичности, гипонатриемии и гипокалиемии. Нарушения функции почек и ОПН обычно наблюдались у пациентов с уменьшением объема межклеточной жидкости из-за тошноты/рвоты и/или диареи тяжелой степени. В клиническом исследовании диарея 3-й или 4-й степени тяжести имела место у 15 из 117 пациентов (12,8%) получавших ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ. Для пациентов, у которых возникла отсроченная диарея, среднее время до начала составляло 8 дней с момента применения предварительной дозы препарата ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный. Ранняя диарея развивалась преимущественно в течение ≤ 24 ч после введения дозы и обычно проходила. Ранняя диарея может сопровождаться холинергическими симптомами, которые могут включать ринит, повышенное слюноотделение, приливы, повышенное потоотделение, брадикардию, миоз и гиперперистальтику, что может вызвать абдоминальные спазмы. В клиническом исследовании ранняя диарея возникала у 35 пациентов (29,9%), а холинергические события - у 4 пациентов (3,4%), получавших ОНИВАЙД пегиллированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ.

При диарее 2-4 степени тяжести следует отложить применение препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный и начать лечение диареи. После уменьшения тяжести диареи до 1-й степени применения препарата ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный восстанавливают в пониженной дозе (см. «Способ применения и дозы»).

Реакция, связанная с инфузией. Об острых инфузионных реакциях сообщалось у 8 из 117 пациентов (6,8%), применявших ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, у 3 из 147 (2,0%) на монотерапии препаратом ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный и у 8 из 0 5-ФУ/ЛВ.

Остальные особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В целом не сообщалось о значимых клинических отличиях безопасности и эффективности между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и < 65 лет. Однако в исследовании NAPOLI-1 наблюдалась большая частота прекращения лечения (14,8% и 7,9% соответственно) в группе, получавшей ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, и в некоторых случаях побочные реакции не проходили. Побочные реакции 3-й степени или выше и серьезные побочные реакции, связанные с лечением, участились у пациентов в возрасте < 65 лет (84,1% и 50,8% соответственно) по сравнению с пациентами в возрасте ≥ 65 лет (68,5% и 44,4% соответственно). И наоборот, в исследовании аденокарциномы поджелудочной железы, у пациентов в возрасте > 75 лет (n=12) чаще наблюдались серьезные побочные реакции, отсрочка применения, уменьшение дозы и прекращение лечения по сравнению с пациентами в возрасте < 75 лет (n=105) при лечении препаратами ОНИВАЙД® пегилированный липосом.

Азиатская популяция. По сравнению с пациентами европеоидной расы, у пациентов азиатского происхождения наблюдалось меньше случаев диареи [у 14 (19,2%) из 73 пациентов европеоидной расы и у 1 из 33 (3,3%) пациентов азиатского происхождения наблюдалась диарея ≥ 3-й степени], но больше. У пациентов, получавших препараты ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, частота нейтропении ≥ 3-й степени тяжести была выше среди пациентов азиатского происхождения (18 из 33; 55%) по сравнению с пациентами европеоидной расы (13 с 7). Нейтропеническая пихомапка/нейтропепипный сепсис наблюдались у 6% пациентов азиатского происхождения по сравнению с 1% таких европеоидной расы. Это согласуется с популяционным фармакокинетическим анализом, который продемонстрировал более низкую концентрацию иринотекана и более высокую концентрацию его активного метаболита SN-38 у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов европеоидной расы.

Пациенты с нарушением функции печени. В ходе клинических исследований по изучению нелипосомальных форм иринотекана при применении по недельной схеме применения, у пациентов с умеренно повышенным исходным уровнем общего билирубина сыворотки крови (1,0 - 2,0 мг/дл) вероятность возникновения нейтропении первого цикла 3-го или 4-го пациентов. исходный уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Пациенты с операцией Виппла в анамнезе. В клиническом исследовании по оценке применения препаратов ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ у пациентов с операцией Виппла в анамнезе был выше риск возникновения серьезных инфекций после лечения данной комбинацией [9 из 29 (30%)] по сравнению с 11 из 88 (12,5%).

Пациенты гомозиготны по апеллю UGT1A1. Лица с гомозиготностью 7/7 по аллелю UGT1A1*28 имеют повышенный риск развития нейтропении из-за применения нелипосомальных форм иринотекана. В клиническом исследовании оценки ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ, частота нейтропении ≥ 3-й степени тяжести у таких пациентов (2 из 7; 28,6%) была аналогичной показателю у негомозиготных пациентов по аллелю UGT1A1*28, которые липосомальный 70 мг/м2 (30 из 110; 27,3%) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с пониженной массой тела (индекс массы тела <18,5 мг/л). В клиническом исследовании оценки ОНИВАЙД ® пегилированный липосомальный + 5-ФУ/ЛВ у 5 из 8 пациентов с пониженным весом наблюдались побочные реакции 3-й или 4-й степени, преимущественно миелосупрессия. В 7 из 8 случаев требовалась коррекция дозы (отсрочка, уменьшение дозы или прекращение применения препарата (см. раздел «Особенности применения»)).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему сообщений.

Неоткупоренный флакон. 3 года.

После разведения. Химическая и физическая стабильность разведенной дисперсии для инфузий была продемонстрирована при температуре 15°С - 25°С в течение периода до 6 часов или в холодильнике (2°С - 8°С) в течение не более 24 часов. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был применен немедленно, ответственность при условии и длительности хранения несет пользователь.

Хранить в холодильнике (2°С – 8°С). Не замораживать. Хранить флакон в наружной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения препарата после разведения. См. раздел «Срок годности».

ОНИВАЙД® пегилированный липосомальный не следует смешивать одновременно с другими лекарственными средствами, кроме указанных в «Приготовлении и введении дисперсии».

По 10 мл во флаконе; по 1 флакону в коробке из картона;

по 10 мл во флаконе; по 1 флакону в стандартно-экспортной упаковке, содержащейся в картонной коробке с маркировкой на украинском языке с инструкцией для медицинского применения;

по 10 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке со стикером на украинском языке.

За рецептом.

Лаборатории Сервье Индастри/Les Laboratoires Servier Industrie.

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, Франция.

Ле Лаборатуар Сервье/Les Laboratoires Servier.

50, рю Карно, 92284 Сюррен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Для получения какой-либо информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.