| Торговое название | Кордарон |
| Действующие вещества | Амиодарон |
| Количество действующего вещества: | 50 мг/мл |
| Форма выпуска: | раствор для инъекций |
| Количество в упаковке: | 6 ампул по 3 мл |
| Первичная упаковка: | ампула |
| Способ применения: | Внутривенное |
| Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
| Температура хранения: | от 15°C до 25°C |
| Чувствительность к свету: | Чувствительный |
| Признак: | Импортный |
| Происхождение: | Химический |
| Производитель: | САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА |
| Страна производства: | Франция |
| Заявитель: | Sanofi |
| Условия отпуска: | По рецепту |
|
Код АТС C Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы C01 Препараты для лечения заболеваний сердца C01B Антиаритмические средства I и III класса C01BD Антиаритмические препараты III класса C01BD01 Амиодарон |
|
| Официально о лекарственном средстве |
Номер РУ UA/3683/01/01 от 26.05.2020 Номер РУ UA/3683/01/01 от 26.05.2020 |
Фармакодинамика. противоаритмические свойства. удлинение iii фазы потенциала действия миокарда, главным образом вследствие ингибирования калиевых каналов (класс iii по классификации воген-вильямса).
Замедление сердечного ритма благодаря подавлению автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.
Неконкурентное альфа- и бета-антиадренергическое действие.
Замедление синоатриальной, предсердной и узловой проводимости, которое становится более выраженным при ускорении сердечного ритма.
Отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости.
Увеличение рефрактерного периода и уменьшение возбудимости миокарда на предсердном, узловом и желудочковом уровнях.
Замедление проводимости и продления рефрактерных периодов в дополнительных AV-проводящих путях.
Другие свойства. Уменьшение потребления кислорода вследствие умеренного снижения периферического сопротивления сосудов и уменьшения ЧСС.
Увеличение коронарного кровотока благодаря прямому воздействию на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддержанию сердечного выброса на фоне пониженного АД и периферического сопротивления сосудов и при отсутствии негативных инотропных эффектов.
Выполнен метаанализ данных 13 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 6553 пациента, недавно перенесших инфаркт миокарда (78%) или с хронической сердечной недостаточностью (22%).
Средняя продолжительность наблюдения пациентов была в диапазоне от 0,4 до 2,5 года. Средняя суточная поддерживающая доза варьировала от 200 до 400 мг.
Этот метаанализ показал, что амиодарон статистически значимо уменьшает общее количество летальных случаев на 13% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,78–0,99; p=0,030) и летальных случаев, вызванных нарушениями ритма, на 29% (95% ДИ 0,59–0,85; p=0,0003).
Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью в связи с гетерогенностью различных исследований (различия связаны главным образом с включенными в исследование популяциями, продолжительностью периода наблюдения пациентов, использованной методологией и результатами исследований).
Процент пациентов, у которых применена отмена препарата, в группе приема амиодарона был выше (41%), чем в группе плацебо (27%).
У 7% пациентов, принимавших амиодарон, развился гипотиреоз по сравнению с 1% в группе плацебо. Гипертиреоз диагностирован у 1,4% пациентов группы приема амиодарона по сравнению с 0,5% в группе плацебо.
Интерстициальная пневмопатия развилась у 1,6% пациентов группы приема амиодарона по сравнению с 0,5% группы плацебо.
Педиатрическая популяция. С участием детей не проводилось никаких контролируемых клинических исследований. По данным литературы, безопасность применения амиодарона исследовалась у 1118 детей с различными типами аритмий.
В рамках клинических исследований у детей применяли следующие дозировки препарата:
— нагрузочная доза: 10–20 мг кг/сут в течение 7–10 дней (то есть 500 мг/м2/сут в пересчете на площадь поверхности тела);
— поддерживающая доза: должна применяться минимальная эффективная доза; на основании индивидуального ответа она может колебаться в пределах от 5 до 10 мг/кг/сут (то есть 250 мг/м2/сут в пересчете на площадь поверхности тела).
Фармакокинетика. Амиодарон — соединение, для которого свойствена медленная транспортировка и высокая тканевая аффинность.
Биодоступность при пероральном приеме в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может составлять 30–80% (в среднем — 50%). После однократного приема препарата Cmax в плазме крови достигается в течение 3–7 ч.
Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение 1 нед приема препарата (от нескольких дней до 2 нед).
T½ амиодарона длительный и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью (от 20 до 100 дней). Во время первых дней лечения препарат кумулируется в большинстве тканей организма, особенно в жировой. Выведение начинается через несколько дней, и соотношение поступления и вывода препарата достигает равновесия в течение одного или нескольких месяцев, в зависимости от пациента.
Такие характеристики обосновывают применение нагрузочных доз для быстрого достижения уровня захвата препарата тканями, необходимого для проявления его терапевтической активности.
Часть йода отделяется от соединения и выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарона в суточной дозе 200 мг выведение йода составляет 6 мг/24 ч. Остальные соединения и, соответственно, большая часть йода экскретируются с калом после печеночного транспорта.
Поскольку с мочой выводится незначительное количество препарата, пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.
После отмены препарата его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Следует отметить, что остаточная активность препарата может проявляться в течение периода от 10 дней до 1 мес.
Количество в/в введенного амиодарона в крови быстро уменьшается вследствие насыщения тканей и поступления его к рецепторам. Максимум активности достигается через 15 мин и снижается в течение 4 ч.
Амиодарон главным образом метаболизируется с участием цитохрома CYP 3A4, а также цитохрома CYP 2C8. Амиодарон и его метаболит, дезэтиламиодарон, в условиях in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохрома CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 и CYP 2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон могут ингибировать функцию транспортных белков, таких как Р-гликопротеин и органический катионный транспортер 2-го типа. Результаты одного исследования свидетельствуют о повышении концентрации креатинина на 1,1% (субстрат органического катионного транспортера 2-го типа).
Данные исследований in vivo свидетельствуют о взаимодействии между амиодароном и субстратами CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 и Р-гликопротеина.
Педиатрическая популяция. У детей не проводилось никаких контролируемых клинических исследований. Имеющиеся ограниченные данные не свидетельствуют о различии в фармакокинетике у взрослых и детей.
Данные доклинических исследований. Результаты 2-летнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон приводит к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы (аденом и/или карцином) у животных обоего пола при клинически значимых экспозициях.
Поскольку результаты исследования мутагенности были отрицательными, развитие этого типа опухолей объясняется скорее эпигенетическим, а не генотоксическим механизмом.
Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии каких-либо карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Данные эффекты на щитовидную железу у животных, возможно, были обусловлены влиянием амиодарона на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Эти данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.
Таблетки
Профилактика рецидивов:
— желудочковой тахикардии, представляющей угрозу для жизни больного: лечение необходимо начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента;
— симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтвержденной), приводящей к нетрудоспособности;
— суправентрикулярной тахикардии (документально подтвержденной), требующей лечения, и в тех случаях, когда другие препараты не оказывают терапевтического эффекта или противопоказаны;
— фибрилляции желудочков.
Лечение суправентрикулярной тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетание предсердий.
ИБС и/или нарушения функции левого желудочка (см. Фармакодинамика).
Р-р для инъекций
Лечение препаратом следует начинать и, как правило, контролировать только в условиях стационара или под наблюдением специалиста. Кордарон для в/в введения предназначен только для лечения тяжелых нарушений ритма сердца у пациентов, не отвечающих на другие средства терапии, или в случае, когда другие средства лечения не могут быть применены.
Тахиаритмии, связанные с синдромом Вольфа — Паркинсона — Уайта.
Тахиаритмии всех типов, в том числе наджелудочковые, узловые и желудочковые тахикардии; трепетание и фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков; в случае, когда другие лекарственные средства не могут быть применены.
Кордарон для в/в введения можно применять в случае, когда требуется быстрый ответ на лечение или когда невозможен пероральный прием препарата.
Таблетки
Начальное лечение. Рекомендуемая доза — по 200 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 8–10 дней. В некоторых случаях для начального лечения применяют более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), но всегда — в течение короткого периода и под ЭКГ-контролем.
Поддерживающее лечение. Следует применять минимальную эффективную дозу. В зависимости от реакции больного на применение препарата поддерживающая доза может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка каждые 2 дня) до 2 таблеток в сутки.
Р-р для инъекций
По причинам, связанным с лекарственной формой препарата, необходимо использовать концентрации не менее чем эквивалент 2 ампул на 500 мл. Кордарон можно вводить только на изотоническом (5%) р-ре глюкозы.
Не разводить препарат изотоническим р-ром натрия хлорида, поскольку возможно образование преципитата!
Не смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе.
Кордарон для в/в введения следует применять только тогда, когда есть необходимое оборудование для мониторинга сердечной функции, дефибрилляции и кардиостимуляции.
Кордарон для в/в введения можно применять перед проведением кардиоверсии постоянным током.
Амиодарон следует вводить через центральный венозный доступ, за исключением случаев проведения сердечно-легочной реанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к электродефибрилляции, у пациентов с остановкой сердца — при этих обстоятельствах может использоваться периферический доступ, если нет возможности обеспечить центральный венозный доступ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тяжелые нарушения ритма сердца, при которых пероральный прием препарата неприемлем, за исключением случаев проведения сердечно-легочной реанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к электродефибрилляции, у пациентов с остановкой сердца.
Инфузионное введение через центральный венозный доступ
Нагрузочная доза: стандартная рекомендуемая доза составляет 5 мг/кг массы тела, вводится путем в/в инфузии в течение интервала времени от 20 мин до 2 ч, желательно с помощью инфузомата, и должна быть введена повторно 2 или 3 раза за 24-часовой период. Эффект этого лекарственного средства является кратковременным, поэтому необходимо продолжать его введение путем инфузии.
Поддерживающая доза: 10–20 мг/кг/сут (в среднем 600–800 мг/сут до 1,2 г/сут) в 250 мл р-ра глюкозы в течение нескольких дней.
Переход на пероральную терапию (3 таблетки в сутки) необходимо начать с первого дня инфузионной терапии. Дозу можно повысить до 4 или даже 5 таблеток в сутки.
Сердечно-легочная реанимация в случае фибрилляции желудочков, резистентной к электродефибрилляции, у пациентов с остановкой сердца. При применении лекарственного средства в такой ситуации рекомендуется использовать центральный венозный катетер (при его наличии и готовности), в другом случае препарат можно вводить через периферические вены, используя по возможности наибольшую периферическую вену с максимальным кровотоком.
Начальная доза составляет 300 мг (или 5 мг/кг массы тела), вводится разведенной в 20 мл 5% р-ра глюкозы путем быстрой инъекции. Если фибрилляция желудочков сохраняется, можно применить введение дополнительных 150 мг (или 2,5 мг/кг массы тела) препарата.
Не добавлять в шприц никаких других средств.
Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность амиодарона у детей не определены. Из-за содержания бензилового спирта амиодарон для в/в введения противопоказан у недоношенных и доношенных новорожденных детей, младенцев и детей в возрасте до 3 лет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или другим компонентам препарата.
Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (искусственного водителя ритма).
Синдром слабости синусового узла при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (риск остановки синусового узла).
Нарушение AV-проводимости высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора.
Гипертиреоз — поскольку возможно обострение заболевания на фоне приема амиодарона.
Сосудистая недостаточность (сосудистый коллапс).
Тяжелая артериальная гипотензия.
Возраст до 3 лет (из-за наличия в составе бензилового спирта).
II и III триместр беременности.
Период кормления грудью.
Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать пароксизмальную тахикардию по типу torsades de pointes (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона):
— антиаритмические препараты Iа класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
— антиаритмические препараты III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);
— другие препараты, такие как соединения мышьяка, например бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, доласетрон для в/в введения, домперидон, дронедарон, эритромицин для в/в введения, левофлоксацин, меквитазин, мизоластин, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин для в/в введения, торемифен, винкамин для в/в введения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
— телапревир;
— кобицистат.
Эти противопоказания не касаются применения амиодарона для сердечно-легочной реанимации при остановке сердца, возникшей вследствие фибрилляции желудочков и являющейся резистентной к внешней электроимпульсной терапии.
Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения:
очень часто (10%); часто (1%, 10%); нечасто (0,1%, 1%); редко (0,01%, 0,1%); очень редко (0,01%).
Со стороны органа зрения. Очень часто. Микродепозиты в роговице, почти у всех взрослых лиц, обычно в пределах участка под зрачком, не требующие отмены амиодарона. В исключительных случаях они ассоциированы с цветными гало в ослепительном свете или с затуманиванием зрения.
Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда являются полностью обратимыми после отмены препарата.
Очень редко. Нейропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва), которая может прогрессировать до полной слепоты, а также, по результатам осмотра глазного дна, с отеком соска зрительного нерва может прогрессировать до более или менее тяжкого снижение остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарона на сегодня не установлена. Однако при отсутствии других очевидных причин развития этого побочного явления рекомендовано отменить амиодарон.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто. Фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (и ультрафиолетового излучения в целом) во время лечения.
Часто. Пигментации кожи синюшного или синюшно-серого цвета, возникающие на фоне длительного приема препарата в высоких суточных дозах и медленно исчезающие после отмены препарата (в течение 10–24 мес).
Очень редко. Эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, обычно неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата на сегодня четко не установлена. Алопеция.
Эндокринные нарушения
Со стороны эндокринной системы. Побочные эффекты со стороны щитовидной железы.
Очень часто. За исключением случаев, когда присутствуют клинические признаки дисфункции щитовидной железы, не связанные с приемом препарата изменения со стороны содержания гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень T4, нормальный или несколько сниженный уровень T3) не требуют отмены препарата.
Часто. Гипотиреоз обусловливает типичные симптомы: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровня ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения лечения нормальная функция щитовидной железы постепенно восстанавливается в течение периода от 1 до 3 мес. Отмена препарата не обязательна: в случае, если применение амиодарона необходимо, лечение этим препаратом можно продолжать в сочетании с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с применением левотироксина. Дозы L-тироксина могут быть откорректированы в зависимости от уровней ТТГ.
Гипертиреоз установить труднее: симптоматика менее выражена (незначительное беспричинное уменьшение массы тела, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических лекарственных средств); у пациентов пожилого возраста отмечаются симптомы со стороны психики, даже тиреотоксикоз.
Значительное снижение уровней высокочувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно отменить амиодарон, чего, как правило, достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3–4 нед. Поскольку серьезные случаи этого побочного явления могут быть летальными, необходимо безотлагательно начать соответствующую терапию.
В случае, если причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и через его влияние на уязвимое равновесие миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обусловливает необходимость рекомендовать прием кортикостероидов в высоких дозах (1 мг/кг) в течение достаточно длительного периода (3 мес). Сообщалось о случаях гипертиреоза продолжительностью до нескольких месяцев после отмены амиодарона.
Другие эндокринные нарушения. Очень редки случаи синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, особенно если амиодарон применяют одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию (см. Результаты исследований).
Нарушения со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения. Часто. Сообщалось о случаях диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и небольшое повышение температуры тела), требует рентгенологического обследования и, при необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.
Ранняя отмена амиодарона вместе с назначением терапии кортикостероидами или без нее приводит к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 нед, улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее (на протяжении нескольких месяцев).
Зафиксировано несколько случаев развития плеврита, обычно ассоциированного с интерстициальной пневмопатией.
Очень редко. Бронхоспазм у пациентов с острой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с БА. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях — с летальным исходом, иногда в ранний период после хирургического вмешательства (подозревалось возможное взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Сообщалось о случаях легочного кровотечения, которое иногда может манифестировать кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.
Со стороны нервной системы. Часто. Тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушение сна, в том числе ночные кошмары. Периферическая сенсорно-моторная или смешанная периферическая нейропатия.
Нечасто. Миопатия. Периферическая сенсорная, моторная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда они возникают через несколько лет. Эти побочные явления, как правило, обратимы после прекращения лечения. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и достигаться лишь через несколько месяцев после прекращения приема препарата.
Очень редко. Мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении головной боли необходимо выполнить обследование для определения ее возможной причины.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях поражения печени, которое диагностировали по повышенным уровням трансаминаз в сыворотке крови. Сообщалось о следующих побочные явлениях. Очень часто. Обычно умеренное и изолированное повышение уровня трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), исчезавшее после отмены препарата или даже спонтанно.
Часто. Острое поражение печени с повышением уровня трансаминаз в крови и/или желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда летальное, требующее отмены препарата.
Очень редко. Хроническое поражение печени, требующее длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельность гепатомегалии, повышение уровня трансаминаз в крови в 1,5–5 раз от нормы), показано регулярное мониторирование функции печени. В случае повышения уровня трансаминаз в крови, даже умеренного, возникающего после приема препарата в течение более 6 мес, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после отмены препарата. Зафиксировано несколько обратимых случаев таких изменений.
Нарушения со стороны сердца. Часто. Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.
Нечасто. Нарушение проводимости миокарда (синоатриальная блокада, AV-блокада различной степени).
Очень редко. Выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, остановка синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях (на фоне дисфункции синусового узла, у пациентов пожилого возраста). Возникновение или ухудшение существующей аритмии, иногда сопровождающейся остановкой сердца.
Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу torsade de pointes.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта. Очень часто. Умеренные нарушения пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), обычно возникающие в начале лечения и исчезающие после снижения дозы.
Частота неизвестна. Панкреатит/острый панкреатит.
Нарушения со стороны молочных желез и репродуктивной системы. Очень редко. Эпидидимит. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом данного лекарственного средства на сегодня четко не установлена.
Нарушения со стороны сосудов. Очень редко. Васкулит.
Результаты исследований. Редко. Редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Очень редко. Поражение почек с умеренным повышением уровня креатинина.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко. Тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Зафиксированы случаи ангионевротического отека и/или крапивницы.
Общие нарушения. Частота неизвестна. Зафиксированы случаи гранулемы, главным образом гранулемы костного мозга.
Эффекты со стороны сердца. до начала применения препарата необходимо провести экг и определить уровень калия в плазме крови.
У пациентов пожилого возраста на фоне приема препарата может усиливаться замедление ЧСС.
Амиодарон индуцирует изменения ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала Q–T вследствие удлиненной реполяризации, с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.
Возникновение на фоне лечения AV-блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады требует отмены препарата. Развитие AV-блокады I степени требует усиления наблюдения за пациентом.
Сообщалось о случаях появления новой аритмии или ухудшения уже существующей аритмии, по поводу которой проводится лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Такой проаритмогенный эффект может отмечаться особенно при наличии факторов, способствующих продлению интервала Q–T, в частности применение определенных комбинаций лекарственных средств и гипокалиемия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск появления индуцированной приемом лекарственных средств тахикардии по типу torsades de pointes при применении амиодарона считается ниже по сравнению с применением других антиаритмических препаратов у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала Q–T.
Нарушения со стороны щитовидной железы. Это лекарственное средство содержит йод, в связи с чем влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (поглощение радиоактивного йода, уровень белково-связанного йода). Но показатели функции щитовидной железы T3, T4, высокочувствительный анализ на ТТГ остаются интерпретированными.
Амиодарон может обусловливать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение содержания ТТГ рекомендовано у всех пациентов перед началом применения препарата, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после отмены препарата, а также в случае клинического подозрения на дисфункцию щитовидной железы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Нарушения со стороны легких. Появление одышки или непродуктивного кашля, как изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния, следует рассматривать как возможный признак легочной токсичности препарата, например развития интерстициального пневмонита, требуется рентгенологическое обследование пациента (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Нарушения со стороны печени. Регулярный мониторинг функции печени рекомендуется в начале приема препарата, дальше — периодически во время лечения амиодароном (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Нервно-мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать периферическую сенсорно-моторную или смешанную нейропатии и миопатии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Нарушения со стороны органа зрения. При возникновении нечеткости зрения или снижения остроты зрения необходимо немедленно выполнить полное офтальмологическое обследование, в том числе офтальмоскопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных амиодароном, требует отмены препарата, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений и слепоте (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Тяжелая брадикардия. У пациентов, принимавших амиодарон в сочетании с софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир, сообщалось о возникновении тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжелых нарушений сердечной проводимости. В связи с этим одновременное применение этих лекарственных средств с амиодароном не рекомендуется.
Если одновременного применения этих лекарственных средств с амиодароном нельзя избежать, тогда следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов в начале лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия. Пациенты с известным высоким риском возникновения брадиаритмии должны находиться под соответствующим непрерывным мониторингом в течение как минимум 48 ч после начала лечения софосбувира.
Из-за длительного T½ амиодарона соответствующий мониторинг должен также осуществляться у пациентов, прекративших принимать амиодарон в пределах нескольких месяцев перед началом лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия.
Пациенты, получающие данные лекарственные средства для лечения гепатита С в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, снижающих ЧСС, должны быть предупреждены о симптомах, возникающих при брадикардии и тяжелых нарушениях сердечной проводимости, и уведомлены о том, что в случае их появления необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.
Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами. Комбинации (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) с такими препаратами, как:
— блокаторы β-адренорецепторов, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая мер предосторожности при применении);
— верапамил и дилтиазем — следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий.
Одновременное применение амиодарона не рекомендуется со следующими лекарственными средствами:
циклоспорин, дилтиазем (для инъекций) или верапамил (для инъекций), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушения, связанные с вспомогательными веществами. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому не рекомендован к применению у пациентов с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы (редкие наследственные заболевания).
Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия. Важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента может быть риск возникновения гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенные эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения амиодарона.
Побочные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным приемом лекарственного средства, их можно избежать или минимизировать тщательным соблюдением минимальной поддерживающей дозы.
Во время лечения пациентам рекомендуется избегать солнечного облучения или принимать защитные меры против солнечного облучения.
Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.
Из-за возможного повышения порога дефибрилляции и/или порога стимуляции у пациентов с имплантированными сердечными дефибрилляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог до применения амиодарона и несколько раз после начала его применения, а также каждый раз при коррекции дозы препарата.
Анестезия. Анестезиолог должен быть предупрежден перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.
Побочные эффекты хронического лечения амиодароном может усиливать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. Эти эффекты включают, в частности, брадикардию, артериальную гипотензию, уменьшение сердечного выброса и нарушение сердечной проводимости.
Кроме того, некоторые случаи острого респираторного дистресс-синдрома отмечались в ранний послеоперационный период у пациентов, получавших амиодарон. В связи с этим рекомендуется осуществлять за такими пациентами тщательное наблюдение во время ИВЛ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. В исследованиях на животных не выявлено никаких тератогенных эффектов, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. На сегодня вещества, вызывающие возникновение пороков развития у людей, оказались тератогенными у животных при тщательно проведенных исследованиях у двух видов.
Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенного или фетотоксического эффектов амиодарона при его введении в терапевтических дозах в период I триместра беременности.
Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14-й недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу, если препарат применялся до тех пор.
Избыточное количество йода, поступающего в организм при применении данного лекарственного средства, в период приема препарата может привести к возникновению гипотиреоза у плода или даже развитию клинической картины гипотиреоза плода (зоб).
Учитывая влияние амиодарона на щитовидную железу плода, этот препарат противопоказан к применению во время беременности, за исключением случаев превалирования пользы для матери над риском для плода.
Период кормления грудью. Амиодарон и его метаболиты вместе с йодом экскретируются в грудное молоко в количестве, превышающем его наличие в плазме крови матери. Учитывая риск развития гипотиреоза у новорожденного, кормление грудью противопоказано в период лечения амиодароном.
Дети. Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей не оценивались, поэтому применение препарата у детей не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Следует учесть возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения.
Антиаритмические препараты. многие антиаритмические препараты подавляют сердечный автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.
Одновременное применение антиаритмических средств, принадлежащих к разным классам, может быть полезным, но чаще всего лечение такой комбинацией требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга. Одновременное применение антиаритмических средств, которые могут индуцировать возникновение torsades de pointes (таких как амиодарон, дизопирамид, хинидиновые соединения, соталол и др.), противопоказано.
Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, кроме исключительных случаев, поскольку такое лечение повышает риск возникновения кардиальных побочных эффектов.
Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, оказывающими негативное инотропное действие, вызывает брадикардию и/или замедляет AV-проводимость, поэтому требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга.
Лекарственные средства, которые могут индуцировать развитие torsades de pointes. Эта серьезная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами, независимо от того, принадлежат ли они к антиаритмическим препаратам, или нет. Благоприятными факторами являются гипокалиемия (см. Препараты, снижающие содержание калия), брадикардия (см. Препараты, замедляющие сердечный ритм) или врожденное либо приобретенное предварительно существующее удлинение интервала Q–T.
К лекарственным средствам, которые могут обусловливать развитие torsades de pointes, относятся, в частности, антиаритмические препараты Ia и III классов и некоторые нейролептики. Для доласетрона, эритромицина, спирамицина и винкамина такое взаимодействие возникает только при применении лекарственных форм для в/в введения.
Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых является препаратом, обусловливающим возникновение torsades de pointes, обычно противопоказано.
Однако метадон, противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к применению одновременно с другими средствами, обусловливающими возникновение torsades de pointes.
Препараты, замедляющие сердечный ритм. Многие лекарственные средства могут обусловливать брадикардию, в частности антиаритмические препараты Ia класса, блокаторы β-адренорецепторов, некоторые антиаритмические препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные препараты.
Влияние амиодарона на другие лекарственные средства. Амиодарон и/или его метаболит, дезэтиламиодарон, ингибируют CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 и P-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая большую продолжительность эффекта амиодарона, такие взаимодействия могут отмечаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.
Влияние других лекарственных средств на амиодарон. Ингибиторы CYP 3A4 и CYP 2C8 могут подавлять метаболизм амиодарона и таким образом увеличивать его экспозицию.
Ингибиторы CYP 3A4 (например грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства), как правило, не следует применять при лечении амиодароном.
Противопоказанные комбинации (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Лекарственные средства, которые могут индуцировать возникновение torsades de pointes (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона (см. Не рекомендованы комбинации):
— антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
— антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);
— другие лекарственные средства, такие как: соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, доласетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен.
Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.
Телапревир. Нарушение автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском возникновения чрезмерной брадикардии.
Кобицистат. Существует риск повышения частоты амиодарон-индуцированных побочных эффектов вследствие снижения метаболизма.
Не рекомендованы комбинации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Софосбувир. Только у пациентов, получающих двойную комбинированную терапию даклатасвиром/софосбувиром или ледипасвиром/софосбувиром: брадикардия, возможно симптоматическая или даже летальная. Если применения такой комбинации нельзя избежать, необходимо осуществлять тщательный клинический и ЭКГ-мониторинг, особенно в течение первых нескольких недель двойной терапии.
Субстраты CYP 3A4. Амиодарон является ингибитором CYP 3A4 и повышает концентрацию субстратов CYP 3A4 в плазме крови, что приводит к потенциальному увеличению токсичности этих субстратов.
Циклоспорин. Повышение сывороточных концентраций циклоспорина из-за снижения его метаболизма в печени с риском проявления нефротоксических эффектов.
Во время лечения амиодароном следует проводить количественное определение концентраций циклоспорина в крови, мониторинг функции почек и коррекции дозы циклоспорина.
Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и AV-блокады.
Если применения этой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательное клиническое наблюдение и непрерывный ЭКГ-мониторинг.
Финголимод. Потенцирование индуцированных брадикардией эффектов, возможно с летальным исходом. Особенно это актуально для блокаторов β-адренорецепторов, ингибирующих механизмы адренергической компенсации. После применения первой дозы препарата следует осуществлять клиническое наблюдение и непрерывный ЭКГ-мониторинг в течение 24 ч.
Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и AV-блокады.
Если применения этой комбинации избежать нельзя, чрезвычайно важно осуществлять тщательное клиническое наблюдение и непрерывный ЭКГ-мониторинг.
Противопаразитарные препараты, которые могут индуцировать torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Если возможно, следует отменить один из двух препаратов. Если применения этой комбинации избежать нельзя, чрезвычайно важно выполнить предварительную оценку интервала Q–T и ЭКГ-мониторинг.
Нейролептики, которые могут индуцировать torsades de pointes (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.
Метадон. Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.
Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказаны комбинации). Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.
Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes (при этом провоцирующим фактором выступает гипокалиемия). Перед применением препарата следует провести коррекцию любой гипокалиемии и осуществлять ЭКГ-мониторинг и клиническое наблюдение вместе с контролем уровней электролитов.
Фидаксомицин. Повышение концентраций фидаксомицина в плазме крови.
Комбинации, требующие мер предосторожности при применении. Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет повышаться их концентрация в крови.
Препараты наперстянки. Угнетение автоматизма (чрезмерная брадикардия) и нарушение AV-проводимости.
При применении дигоксина отмечается повышение уровня дигоксина в крови из-за снижения клиренса дигоксина, что требует ЭКГ-мониторинга и наблюдения за клиническим состоянием. Если необходимо, следует мониторить уровень дигоксина в крови и корректировать дозу дигоксина.
Дабигатран. Повышение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяется после проведения хирургического вмешательства, нужно осуществлять клинический мониторинг и коррекцию дозы дабигатрана при необходимости, но не выше 150 мг/сут.
Поскольку амиодарон имеет длительный T½, то возникновение взаимодействий может наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.
Субстраты CYP 2C9. Амиодарон повышает концентрации веществ, являющихся субстратами CYP 2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счет подавления ферментов цитохрома P450 2C9.
Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Мониторинг международного нормализованного отношения должен осуществляться чаще. Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после завершения терапии.
Фенитоин (путем экстраполяции — также и фосфенитоин). Повышение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (угнетение метаболизма фенитоина в печени). Следует проводить клинический мониторинг, мониторинг концентраций фенитоина в плазме крови и, если необходимо, корректировать дозу фенитоина.
Субстраты CYP 2D6: флекаинид. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаинида путем ингибирования цитохрома CYP 2D6. Поэтому следует проводить коррекцию дозы флекаинида.
Субстраты CYP 3A4: амиодарон является ингибитором CYP 3A4 и повышает концентрацию в плазме крови субстратов данного цитохрома, как результат — повышает токсическое действие этих субстратов.
Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с помощью CYP 3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск возникновения мышечной токсичности (например рабдомиолиз). При одновременном применении с амиодароном рекомендуется применять статины, не метаболизирующиеся с помощью CYP 3A4.
Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP 3A4 (лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам). Амиодарон является ингибитором CYP 3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, что приводит к потенциальному повышению их токсичности.
Лидокаин. Риск повышения плазменных концентраций лидокаина, который может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам вследствие угнетения амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клинический и ЭКГ-мониторинг, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. В случае необходимости — коррекцию дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.
Такролимус. Повышение концентраций такролимуса в крови из-за подавления его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентраций такролимуса в крови, мониторинг функции почек и коррекцию дозы такролимуса при одновременном его применении с амиодароном и после отмены последнего.
Блокаторы β-адренорецепторов, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая мер предосторожности при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендован ЭКГ- и клинический мониторинг.
Блокаторы β-адренорецепторов, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендуется регулярный клинический и ЭКГ-мониторинг.
Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендован ЭКГ- и клинический мониторинг.
Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или AV-блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Рекомендован ЭКГ- и клинический мониторинг.
Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и AV-блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Рекомендован ЭКГ- и клинический мониторинг.
Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендован ЭКГ- и клинический мониторинг на фоне одновременного применения этих препаратов.
Препараты, снижающие содержание калия: диуретики, снижающие содержание калия (изолированно или в комбинации), стимулирующие слабительные средства, амфотерицин В (при в/в введении), глюкокортикоиды (при системном применении), тетракозактид.
Повышение риска желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes (гипокалиемия является благоприятным фактором). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения лекарственного средства и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержания электролитов и клиническое наблюдение.
Препараты, замедляющие сердечный ритм. Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендуется клинический и ЭКГ-мониторинг.
Орлистат. Риск снижения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Рекомендуется клиническое наблюдение и, при необходимости, мониторинг ЭКГ.
Тамсулозин. Риск усиления побочных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие угнетения его метаболизма в печени. Следует проводить клинический мониторинг и, в случае необходимости, коррекцию дозы тамсулозина при лечении ингибитором фермента и после прекращения его применения.
Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes, так как может отмечаться снижение метаболизма амиодарона. Следует проводить клиническое наблюдение и мониторинг ЭКГ и, в случае необходимости, провести коррекцию дозы амиодарона.
Комбинации, требующие особого внимания. Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты препаратов, замедляющих сердечный ритм).
Случаи острой передозировки амиодарона при приеме внутрь недостаточно документированы. зафиксировано несколько случаев возникновения синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes, и поражения печени. лечение должно быть симптоматическим. учитывая фармакокинетический профиль этого препарата, рекомендуется мониторинг состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно длительного периода.
Амиодарон и его метаболиты выводятся с помощью диализа.
Р-р для инъекций — при температуре не выше 25 °с. таблетки — при температуре не выше 30 °с.
Информация для специалистов здравоохранения. Инструкция по медицинскому применению препарата КОРДАРОН®, р-р для инъекций. Приказ МЗ Украины от 04.10.2017 г. № 1214. Р.с. МЗ Украины № UA/3683/01/01. Инструкция по медицинскому применению препарата КОРДАРОН®, таблетки. Приказ МЗ Украины от 09.08.2017 г. № 920. Р.с. МЗ Украины № UA/3683/02/01.
Описание лекарственного средства/медицинского изделия Кордарон р-р д/ин. 50мг/мл амп. 3мл №6 на этой странице подготовлено на основании инструкции о его применении и предоставляется исключительно для выполнения требований Закона Украины «О защите прав потребителей». Перед применением лекарственного средства/медицинского изделия следует ознакомиться с инструкцией по его применению и проконсультироваться с врачом. Помните, самолечение может быть вредным для Вашего здоровья.
Сообщение о побочной реакции на лекарственные средства, вакцины, туберкулин и/или отсутствие эффективности лекарственных средств и/или неблагоприятное событие после иммунизации/туберкулинодиагностики в режиме on-line предоставляется через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору (АИСФ) по ссылке https://aisf.dec.gov.ua.
Амиокордин и Кордарон — антиаритмические препараты на основе амиодарона, которые применяют при различных нарушениях сердечного ритма. Оба средства имеют похожее действие, а выбор препарата зависит от клинической ситуации, переносимости и рекомендаций врача.
Амиокордин и Кордарон содержат одно и то же действующее вещество — амиодарон — и применяются для лечения нарушений сердечного ритма.
Упаковка / 6 шт.
Склад:
діюча речовина: amiodarone;
1 мл розчину містить 50 мг аміодарону гідрохлориду;
допоміжні речовини: спирт бензиловий, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина блідо-жовтого кольору, практично вільна від суспендованих часток.
Фармакотерапевтична група. Кардіологічні препарати. Антиаритмічні препарати III класу. Аміодарон. Код АТХ С01B D01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Антиаритмічні властивості. Подовження третьої фази потенціалу дії кардіоміоцитів без впливу на його висоту або швидкість підйому (клас ІІІ за класифікацією Vaughan Williams). Ізольоване збільшення третьої фази потенціалу дії відбувається за рахунок уповільнення току калію через калієві канали, при цьому жодних змін не відбувається в роботі натрієвих та кальцієвих каналів.
Сповільнення серцевого ритму шляхом зменшення автоматизму синусового вузла. Цей ефект не блокується атропіном.
Неконкурентно блокує альфа- та бета-адренорецептори.
Уповільнює синоатріальну, передсердну та вузлову провідність, що відбувається інтенсивніше при наявності високої частоти серцевих скорочень.
Не впливає на шлуночкову провідність.
Подовжує рефрактерний період та зменшує збудливість міокарда на передсердному, вузловому та шлуночковому рівні.
Уповільнює провідність та подовжує рефрактерний період додаткових передсердно-шлуночкових шляхів.
Відсутність негативного інотропного ефекту.
Серцево-легенева реанімація у разі зупинки серця, що пов’язана з фібриляцією шлуночків, резистентною до електроімпульсної терапії. Безпека та ефективність внутрішньовенного введення аміодарону пацієнтам, у яких поза межами стаціонару виникала зупинка серця через шлуночкову фібриляцію, резистентну до електроімпульсної терапії, вивчали у двох подвійно сліпих дослідженнях: дослідженні ARREST, у якому аміодарон порівнювали з плацебо, та дослідженні ALIVE, у якому аміодарон порівнювали з лідокаїном.
Первинною кінцевою точкою обох досліджень була кількість пацієнтів, які вижили до моменту госпіталізації для стаціонарного лікування.
Під час дослідження ARREST 504 пацієнти, які перенесли зупинку серця поза межами стаціонару внаслідок фібриляції шлуночків або шлуночкової тахікардії без пульсу, резистентної до трьох і більше дефібриляцій та введення адреналіну, були рандомізовані у 2 групи, в одній з яких пацієнтам швидко вводили у периферичну вену аміодарон у дозі 300 мг, розведений у 20 мл 5 % розчину глюкози (246 пацієнтів), а в іншій – плацебо (258 пацієнтів). Аміодарон статистично значущо збільшував шанси на успішне проведення реанімаційних заходів та госпіталізацію: серед 197 пацієнтів (39 %), які були живі на момент госпіталізації, було 44 % пацієнтів із групи аміодарону порівняно з 34 % пацієнтів із групи плацебо (р=0,03).
Після поправки на інші прогностичні фактори результату лікування скориговане відношення шансів для показника виживаності до моменту надходження до лікарні для групи аміодарону порівняно з групою плацебо становило 1,6 (95 % довірчий інтервал: 1,1–2,4; р=0,02). У групі аміодарону порівняно з групою плацебо спостерігалась вища частота виникнення артеріальної гіпотензії (59 % порівняно з 48 %, р=0,04) та брадикардії (41 % порівняно з 25 %, р=0,004).
Під час дослідження ALIVE 347 пацієнтів з фібриляцією шлуночків, резистентною до трьох і більше дефібриляцій, введення адреналіну та ще однієї дефібриляції, або з рецидивом фібриляції шлуночків після початково успішної дефібриляції рандомізували в групу отримання аміодарону (у дозі 5 мг/кг розрахункової маси тіла, розведених у 30 мл 5 % розчину глюкози) та відповідного плацебо, що імітувало лідокаїн, або в групу отримання лідокаїну (1,5 мг/кг у концентрації 10 мг/мл) та відповідного плацебо, що імітувало аміодарон та містило той самий розчинник (полісорбат 80).
Аміодарон статистично значущо збільшував шанси на успішне проведення реанімаційних заходів та госпіталізацію у 347 пацієнтів, включених у дослідження: 22,8 % у групі аміодарону (41 пацієнт із 180) порівняно з 12 % у групі лідокаїну (20 пацієнтів із 167), p = 0,009. Після поправки на інші прогностичні фактори, що впливали на виживаність, скориговане відношення шансів для показника виживаності до моменту надходження до лікарні для групи аміодарону порівняно з групою лідокаїну становило 2,49 (95 % довірчий інтервал: 1,28–4,85; р=0,007). Між двома групами лікування не виявлено жодних відмінностей стосовно кількості пацієнтів, які потребували терапевтичних заходів з приводу брадикардії із застосуванням атропіну або з приводу зниженого артеріального тиску із застосуванням допаміну, а також відмінностей стосовно кількості пацієнтів, які отримували лідокаїн (додатково до лікування, призначеного в межах дослідження). Кількість пацієнтів, у яких після дефібриляції та введення досліджуваного препарату виникала асистолія, в групі лідокаїну (28,9 %) була статистично значущо більшою, ніж в групі аміодарону (18,4 %), р=0,04.
Педіатрична популяція
Жодних контрольованих клінічних досліджень препарату за участю дітей не проводилося. За даними публікацій безпека застосування аміодарону досліджувалася за участю 1118 педіатричних пацієнтів з різними типами аритмій.
У рамках клінічних досліджень за участю дітей застосовували такі дозування препарату:
<![if !supportLists]>· <![endif]>навантажувальна доза 5 мг/кг маси тіла протягом від 20 хвилин до 2 годин;
<![if !supportLists]>· <![endif]>підтримувальна доза 10–15 мг/кг/добу впродовж від декількох годин до декількох днів.
За необхідності одночасно може бути розпочата терапія пероральним препаратом у звичайній навантажувальній дозі, починаючи з першого дня інфузії.
Фармакокінетика.
Кількість внутрішньовенно введеного аміодарону в крові швидко знижується внаслідок насичення тканин та надходження його до рецепторів. Максимум активності досягається через 15 хвилин та знижується упродовж 4 годин.
Аміодарон в основному метаболізується цитохромом CYP3A4, а також цитохромом CYP2C8. Аміодарон і його метаболіт десетиламіодарон є потенційними інгібіторами in vitro цитохрому CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C8 і CYP2B6. Аміодарон і деcетиламіодарон можуть також пригнічувати транспортні білки, такі як P-GP і органічний катіонний транспортер 2 (OCT2). Одне дослідження показало підвищення концентрації креатиніну на 1,1 % (OCT2 субстрат).
Дані in vivo вказують на взаємодію між аміодароном і CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 та Р-GP субстратами.
Педіатрична популяція
Жодних контрольованих клінічних досліджень препарату за участю дітей не проводилося.
Наявні обмежені дані публікацій не виявляють відмінностей між фармакокінетичними параметрами у дорослих та дітей.
Доклінічні дані з безпеки
У 2-річному дослідженні канцерогенності у щурів аміодарон призводив до збільшення кількості фолікулярних пухлин щитоподібної залози (аденом і/або карцином) у тварин обох статей при клінічно значущих експозиціях.
Оскільки результати дослідження мутагенності були негативними, розвиток цього типу пухлин запропоновано пояснювати епігенетичним, а не генотоксичним механізмом.
Дослідження на мишах не виявили розвитку будь-яких карцином, проте при цьому відзначалась дозозалежна фолікулярна гіперплазія щитоподібної залози. Такі ефекти на щитоподібну залозу у щурів і мишей, можливо, були зумовлені впливом аміодарону на синтез і/або вивільнення гормонів щитоподібної залози. Ці дані мають низьку значущість для застосування препарату людям.
Клінічні характеристики.
Показання. Лікування препаратом слід розпочинати і, як правило, контролювати лише в умовах стаціонару або під наглядом спеціаліста.
КордаронÒ, розчин для внутрішньовенного введення, показаний для лікування тяжких порушень ритму, коли неможливий пероральний прийом препарату:
<![if !supportLists]>- <![endif]>передсердні аритмії зі шлуночковою тахікардією;
<![if !supportLists]>- <![endif]>тахіаритмії, пов’язані з синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта;
<![if !supportLists]>- <![endif]>документально підтверджені симптомні шлуночкові аритмії, що призводять до втрати працездатності.
Тахіаритмії всіх типів, в тому числі надшлуночкові, вузлові та шлуночкові тахікардії; тріпотіння та фібриляція передсердь; фібриляція шлуночків; у випадку, коли інші лікарські засоби не можуть бути використані.
Серцево-легенева реанімація у випадку фібриляції шлуночків, резистентної до електродефібриляції, у пацієнтів із зупинкою серця.
КордаронÒ для внутрішньовенного введення можна застосовувати у випадку, коли потрібна швидка відповідь на лікування або коли неможливий пероральний прийом препарату.
Протипоказання.
Відома підвищена чутливість до йоду, аміодарону або до інших компонентів препарату.
Синусова брадикардія, синоатріальна блокада, за винятком випадків наявності імплантованого кардіостимулятора .
Синдром слабкості синусового вузла (ризик зупинки синусового вузла), за винятком випадків наявності імплантованого кардіостимулятора.
Тяжкі порушення атріовентрикулярної провідності, за винятком випадків наявності імплантованого кардіостимулятора.
Гіпертиреоз, оскільки можливе загострення захворювання на фоні прийому аміодарону.
Судинна недостатність (судинний колапс).
Тяжка артеріальна гіпотензія.
ІІ та ІІІ триместри вагітності.
Період лактації.
Одночасне застосування з препаратами, які можуть спричиняти пароксизмальну тахікардію типу torsades de pointes (за винятком протипаразитарних препаратів, нейролептиків і метадону):
<![if !supportLists]>- <![endif]>антиаритмічні препарати Iа класу (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
<![if !supportLists]>- <![endif]>антиаритмічні препарати III класу (соталол, дофетилід, ібутилід);
<![if !supportLists]>- <![endif]>інші препарати, такі як сполуки миш’яку, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманіл, доласетрон для внутрішньовенного введення, домперидон, дронедарон, еритроміцин для внутрішньовенного введення, левофлоксацин, меквітазин, мізоластин, моксифлоксацин, прукалоприд, спіраміцин для внутрішньовенного введення, тореміфен, вінкамін для внутрішньовенного введення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
<![if !supportLists]>- <![endif]>телапревір;
<![if !supportLists]>- <![endif]>кобіцистат.
Ці протипоказання не стосуються застосування аміодарону для серцево-легеневої реанімації при зупинці серця, що виникала внаслідок фібриляції шлуночків та є резистентною до зовнішньої електроімпульсної терапії.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Антиаритмічні препарати. Багато антиаритмічних препаратів пригнічують серцевий автоматизм, провідність та скоротливість міокарда. Одночасне застосування антиаритмічних засобів, які належать до різних класів, може забезпечити досягнення сприятливого терапевтичного ефекту, але найчастіше лікування такою комбінацією потребує ретельного клінічного моніторингу та контролю ЕКГ. Одночасне застосування антиаритмічних засобів, які можуть спричинити шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes (аміодарон, дизопірамід, хінідинові сполуки, соталол та інші), протипоказане.
Одночасне застосування антиаритмічних засобів одного і того ж класу не рекомендоване, окрім виняткових випадків, оскільки таке лікування збільшує ризик побічних ефектів з боку серця.
Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, які чинять негативну інотропну дію, сприяють брадикардії та/або сповільнюють атріовентрикулярну провідність, потребує ретельного клінічного моніторингу та контролю ЕКГ.
Лікарські засоби, які можуть спричиняти пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes. Цей серйозний тип аритмії може бути спричинений певними лікарськими засобами незалежно від того, чи проявляють вони антиаритмічну дію. Сприятливим фактором є гіпокаліємія (див. підрозділ «Засоби, що можуть спричиняти гіпокаліємію»), так само, як брадикардія (див. підрозділ «Препарати, що сповільнюють серцевий ритм») або вроджене чи набуте існуюче подовження інтервалу QT.
До лікарських засобів, які можуть спричинити пароксизмальну тахікардію типу torsade de pointes, належать, зокрема, антиаритмічні засоби класу Іа, класу ІІІ та деякі нейролептики. Для доласетрону, еритроміцину, спіраміцину та вінкаміну ця взаємодія реалізується лише при застосуванні їхніх внутрішньовенних лікарських форм.
Одночасне застосування двох лікарських засобів, кожен з яких сприяє виникненню шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes, зазвичай протипоказане.
Проте це не стосується деяких з таких препаратів, які розцінюються як абсолютно необхідні, тому замість того, щоб бути протипоказаними, вони просто не рекомендуються до застосування у комбінації з іншими засобами, що сприяють виникненню шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. До них належать:
<![if !supportLists]>- <![endif]>метадон;
<![if !supportLists]>- <![endif]>протипаразитарні препарати (галофантрин, люмефантрин, пентамідин);
<![if !supportLists]>- <![endif]>нейролептики.
Препарати, що сповільнюють серцевий ритм. Більшість лікарських засобів можуть спричиняти брадикардію. Це стосується, зокрема, антиаритмічних засобів класу Іа, бета-блокаторів, деяких антиаритмічних засобів класу ІІІ, деяких блокаторів кальцієвих каналів, препаратів наперстянки, пілокарпіну та антихолінестеразних засобів.
Вплив аміодарону на інші лікарські засоби. Аміодарон і/або його метаболіт десетиламіодарон пригнічує CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 та P-глікопротеїн і може збільшити вплив їхніх субстратів.
У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення аміодарону взаємодії можуть спостерігатися протягом кількох місяців після припинення прийому аміодарону.
Вплив інших лікарських засобів на аміодарон. Інгібітори CYP3A4 і CYP2C8 можуть пригнічувати метаболізм аміодарону і збільшувати його вплив. Під час лікування аміодароном рекомендується уникати застосування інгібіторів CYP3A4 (наприклад грейпфрутового соку та деяких лікарських засобів).
Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які можуть спричиняти пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes (за винятком протипаразитарних препаратів, нейролептиків та метадону, див. нижче «Комбінації, які не рекомендується застосовувати»):
<![if !supportLists]>- <![endif]>антиаритмічні засоби класу Іа (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
<![if !supportLists]>- <![endif]>антиаритмічні засоби класу ІІІ (дофетилід, ібутилід, соталол);
<![if !supportLists]>- <![endif]>інші лікарські засоби, такі як сполуки миш’яку, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманіл, доласетрон для внутрішньовенного застосування, домперидон, дронедарон, еритроміцин для внутрішньовенного застосування, левофлоксацин, меквітазин, мізоластин, моксифлоксацин, прукалоприд, спіраміцин для внутрішньовенного застосування, тореміфен, вінкамін для внутрішньовенного застосування.
Високий ризик розвитку шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes.
Телапревір. Порушення автоматизму та провідності міокарда з ризиком надмірної брадикардії.
Кобіцистат. Ризик посилення небажаних реакцій, викликаних аміодароном, через сповільнення метаболізму аміодарону.
Комбінації, які не рекомендується застосовувати (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір. Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, що містять софосбувір, може спричинити важку симптоматичну брадикардію. Слід застосовувати лише в тому випадку, коли немає альтернативних методів лікування. Ретельний моніторинг рекомендований при одночасному застосуванні цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).
Субстрати CYP3A4. Аміодарон є інгібітором ферменту CYP3A4 і збільшує концентрації субстратів CYP3A4 в плазмі крові, що може посилювати прояви токсичності цих субстратів.
Циклоспорин. Підвищення концентрації циклоспорину в крові через зниження його метаболізму в печінці з ризиком розвитку нефротоксичності. Слід визначати концентрації циклоспорину в крові, контролювати функції нирок та коригувати дози під час лікування аміодароном.
Ін’єкційна форма дилтіазему. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади. Якщо не можна уникнути застосування цієї комбінації, слід обов’язково забезпечити ретельний клінічний нагляд та постійне моніторування показників ЕКГ.
Фінголімод. Потенціювання ефектів сповільнення серцевого ритму з можливим летальним клінічним наслідком. Це особливо актуально для бета-блокаторів, які пригнічують адренергічні компенсаторні механізми. Необхідний ретельний клінічний нагляд та безперервне моніторування ЕКГ протягом 24 годин після введення першої дози.
Ін’єкційна форма верапамілу. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади. Якщо не можна уникнути застосування цієї комбінації, слід обов’язково забезпечити ретельний клінічний нагляд та постійне моніторування показників ЕКГ.
Антипаразитарні засоби, які можуть спричиняти пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамідин). Підвищений ризик шлуночкової аритмії, зокрема типу torsades de pointes. За можливості слід відмінити один з цих двох препаратів. Якщо неможливо уникнути цієї комбінації, необхідно зробити попередню оцінку тривалості інтервалу QT перед призначенням та контролювати показники ЕКГ під час лікування.
Нейролептики, які можуть спричиняти пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes: амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левопромазин, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол. Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема типу torsade de pointes.
Метадон. Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема типу torsade de pointes.
Фторхінолони, окрім левофлоксацину та моксифлоксацину (протипоказані комбінації). Підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема типу torsade de pointes.
Стимулюючі проносні засоби. Підвищений ризик шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes (гіпокаліємія є сприятливим фактором). Перед призначенням лікарського засобу необхідно відкоригувати гіпокаліємію, а під час лікування забезпечити моніторування показників ЕКГ і клінічного стану пацієнта та контроль рівня електролітів.
Фідаксоміцин. Збільшення концентрацій фідаксоміцину в плазмі крові.
Комбінації, які вимагають запобіжних заходів під час застосування.
Субстрати Р-глікопротеїну. Аміодарон є інгібітором Р-глікопротеїну. Очікується, що при одночасному застосуванні з субстратами Р-глікопротеїну буде збільшуватися їхня концентрація у крові.
Препарати наперстянки. Пригнічення автоматизму (виражена брадикардія) та порушення атріовентрикулярної провідності. Якщо застосовують дигоксин, підвищується його рівень у крові через зниження його кліренсу. Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження, контроль рівня дигоксину в крові та у разі необхідності − коригування доз дигоксину.
Дабігатран. Підвищення концентрації дабігатрану у плазмі крові з підвищенням ризику кровотечі. У разі застосування дабігатрану у післяопераційний період необхідний клінічний моніторинг та за необхідності − коригування дози дабігатрану, однак доза не повинна перевищувати 150 мг/добу.
Субстрати CYP2C9. Аміодарон збільшує концентрації речовин, які є субстратами CYP2C9, таких як антагоністи вітаміну К або фенітоїн.
Антагоністи вітаміну K. Збільшення ефекту антагоніста вітаміну К і підвищений ризик кровотечі. Необхідно частіше контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ). Необхідно коригувати дозу антагоніста вітаміну К під час лікування аміодароном і протягом 8 днів після його відміни.
Фенітоїн (шляхом екстраполяції – також фосфенітоїн). Підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові з ознаками передозування, особливо неврологічними (зменшення метаболізму фенітоїну в печінці). Необхідні клінічне спостереження, контроль концентрації фенітоїну у плазмі крові та, можливо, корекція дози.
Флекаїнід (субстрат CYP2D6). Аміодарон підвищує плазмову концентрацію флекаїніду внаслідок інгібування цитохрому CYP2D6. Тому дозу флекаїніду необхідно коригувати.
Субстрати CYP3A4. Аміодарон є інгібітором ферменту CYP3A4 і збільшує концентрації субстратів цього цитохрому в плазмі крові, що може посилювати прояви токсичності цих субстратів.
Статини (симвастатин, аторвастатин та ловастатин). При одночасному застосуванні аміодарону зростає ризик проявів м’язової токсичності (наприклад рабдоміолізу), оскільки статини можуть метаболізуватися CYP3A4. За необхідності застосування статинів разом з аміодароном рекомендується призначати статини, які не метаболізуються CYP 3A4.
Інші препарати, які метаболізуються під дією CYP3A4 (лідокаїн, сиролімус, такролімус, силденафіл, мідозалам, дигідроерготамін, ерготамін, колхіцин, тріазолам). Аміодарон є інгібітором ферменту CYP3A4 і збільшує концентрації цих молекул в плазмі крові, що може посилювати прояви токсичності цих речовин.
Лідокаїн. Ризик підвищення концентрації лідокаїну в плазмі крові, що може спричиняти неврологічні та кардіологічні побічні реакції, через пригнічення аміодароном метаболізму лідокаїну в печінці. Необхідні клінічне спостереження та контроль ЕКГ, за потреби – контроль концентрації лідокаїну в плазмі крові та коригування дози лідокаїну під час лікування аміодароном та після його відміни.
Такролімус. Підвищення концентрації такролімусу в крові через пригнічення його метаболізму аміодароном. Необхідне визначення концентрації такролімусу в крові, контроль функції нирок та коригування дози такролімусу протягом одночасного застосування з аміодароном та після його відміни.
Бета-блокатори, крім есмололу та соталолу. Порушення автоматизму та провідності (пригнічення компенсаторних симпатичних механізмів). Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.
Бета-блокатори, які застосовуються при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол, небіволол). Порушення автоматизму та провідності міокарда з ризиком розвитку вираженої брадикардії. Підвищений ризик розвитку шлуночкової аритмії, зокрема типу torsade de pointes. Необхідний регулярний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.
Есмолол. Порушення скоротливості, автоматизму та провідності (пригнічення компенсаторних симпатичних механізмів). Необхідно здійснювати моніторинг показників ЕКГ та клінічний моніторинг.
Дилтіазем для перорального застосування. Ризик брадикардії або атріовентрикулярної блокади, зокрема у хворих літнього віку. Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.
Верапаміл для перорального застосування. Ризик брадикардії або атріовентрикулярної блокади, особливо у пацієнтів літнього віку. Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.
Деякі макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин). Підвищений ризик розвитку шлуночкової аритмії, зокрема шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження під час одночасного застосування цих препаратів.
Засоби, що можуть спричиняти гіпокаліємію: діуретики (що спричиняють гіпокаліємію самі по собі або в комбінації з іншими препаратами), амфотерицин В (для внутрішньовенного введення), глюкокортикоїди (для системного застосування), тетракозактид. Підвищений ризик шлуночкової аритмії, зокрема типу torsade de pointes (гіпокаліємія є сприятливим фактором). Перед призначенням лікарського засобу необхідно відкоригувати гіпокаліємію, а під час лікування − забезпечити моніторування показників ЕКГ, вмісту електролітів та клінічне спостереження.
Засоби, що викликають брадикардію. Підвищений ризик розвитку шлуночкової аритмії, зокрема шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. Слід проводити клінічне спостереження та контроль ЕКГ.
Орлістат. Ризик зниження концентрації аміодарону та його активних метаболітів у плазмі крові. Необхідні клінічне спостереження та за потреби – контроль ЕКГ.
Тамсулозин. Ризик посилення небажаних реакцій, викликаних тамсулозином, через пригнічення його метаболізму в печінці. Під час лікування цим інгібітором ферменту та після його відміни за потреби слід проводити клінічний моніторинг і коригувати дози тамсулозину.
Вориконазол. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes, оскільки може знижуватися метаболізм аміодарону. Необхідний клінічний моніторинг та моніторинг показників ЕКГ, а у разі потреби − коригування дози аміодарону.
Комбінації, які потребують особливої уваги.
Пілокарпін. Ризик надмірної брадикардії (адитивні ефекти препаратів, що спричиняють брадикардію).
Особливості застосування.
Застереження стосовно способу застосування.
Інфузія через центральні вени: тяжкі порушення ритму, коли пероральне застосування препарату неможливе, за винятком серцево-легеневої реанімації при фібриляції шлуночків, що резистентна до зовнішньої електроімпульсної терапії, у пацієнтів з зупинкою серця.
Розчин аміодарону слід вводити через центральні вени, оскільки введення через периферичні вени може спричинити місцеві реакції, такі як флебіт поверхневих вен. Розчин аміодарону необхідно вводити тільки у вигляді інфузії, оскільки навіть дуже повільна внутрішньовенна ін’єкція препарату може посилити прояви артеріальної гіпотензії, серцеву недостатність або тяжку дихальну недостатність (див. розділ «Побічні реакції»).
Серцево-легенева реанімація при зупинці серця, що виникала внаслідок фібриляції шлуночків та є резистентною до зовнішньої електроімпульсної терапії.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Введення через периферичні вени зазвичай не рекомендується через ризик виникнення гемодинамічних порушень (тяжка артеріальна гіпотензія, судинна недостатність). Інфузію через центральні вени слід застосовувати завжди, коли це можливо.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Рекомендується застосовувати центральний венозний катетер, за умови його наявності та готовності. В іншому разі препарат можна вводити через периферичні вени – найбільшу периферичну вену з максимальним кровотоком.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Не змішувати з іншими препаратами в одному шприці.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Слід якомога швидше забезпечити нагляд за хворим у відділенні інтенсивної терапії з постійним моніторингом артеріального тиску і показників ЕКГ.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Якщо терапію аміодароном необхідно продовжувати, його вводять у вигляді інфузії через центральні вени з постійним спостереженням за артеріальним тиском та ЕКГ.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Одночасне застосування аміодарону з такими лікарськими засобами не рекомендується: циклоспорин, дилтіазем (ін’єкційний) або верапаміл (ін’єкційний), певні протипаразитарні засоби (галофантрин, люмефантрин і пентамідин), деякі нейролептики (амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол), фторхінолони (окрім левофлоксацину та моксифлоксацину), стимулюючі проносні, метадон або фінголімод (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Серцеві розлади
<![if !supportLists]>· <![endif]>Спостерігалися випадки нової або загострення існуючої аритмії (див. розділ «Побічні реакції»).
<![if !supportLists]>· <![endif]>Може розвиватися проаритмогенний ефект аміодарону, особливо у разі існування факторів, які сприяють пролонгації QT-інтервалу, таких як застосування деяких комбінацій лікарських засобів та наявність гіпокаліємії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»). Ризик виникнення індукованої лікуванням шлуночкової аритмії torsades de pointes при застосуванні аміодарону є нижчим у порівнянні з таким ризиком при застосуванні інших антиаритмічних препаратів у пацієнтів з аналогічним ступенем подовження інтервалу QT.
Тяжкі шкірні реакції. Можуть виникати небезпечні для життя або навіть летальні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса − Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Якщо у пацієнтів спостерігаються ознаки або симптоми, які вказують на розвиток цих станів (наприклад прогресуюче шкірне висипання з пухирями або ураженням слизових оболонок), необхідно негайно відмінити лікування аміодароном.
Розлади з боку органів зору
У разі зниження гостроти зору або порушення його чіткості слід негайно провести повне офтальмологічне обстеження із фундоскопією. Виникнення нейропатії зорового нерва або невриту зорового нерва, обумовлених аміодароном, вимагає відміни лікування аміодароном, оскільки продовження лікування може спричинити прогресування порушень до сліпоти (див. розділ «Побічні реакції»).
Тяжка брадикардія та порушення серцевої провідності. Спостерігалися випадки виникнення тяжкої, потенційно небезпечної для життя брадикардії та порушень провідності у пацієнтів, які приймали аміодарон у комбінації з софосбувіром.
Брадикардія зазвичай виникала від декількох годин до декількох днів, проте спостерігалися випадки появи симптомів через довший час, здебільшого протягом 2 тижнів після початку противірусного лікування гепатиту С (ВГС).
Пацієнти, які отримують лікування препаратами, що містять софосбувір повинні приймати аміодарон лише у випадку непереносимості або протипоказання до інших антиаритмічних засобів.
Якщо одночасне застосування аміодарону з цими лікарськими засобами є необхідним, пацієнтам рекомендується кардіомоніторинг в умовах стаціонару протягом перших 48 годин одночасного застосування цих медичних препаратів, після чого необхідно здійснювати моніторинг амбулаторно або проводити самостійний моніторинг частоти серцевих скорочень щодня протягом щонайменше перших 2 тижнів лікування.
З огляду на тривалий час напіввиведення аміодарону кардіомоніторинг, описаний вище, також необхідно проводити пацієнтам, які припинили прийом препарату в останні декілька місяців і мають розпочати лікування медичними препаратами, що містять софосбувір.
Усі пацієнти, які зараз приймають або нещодавно приймали аміодарон у комбінації з медичними препаратами, що містять софосбувір повинні бути попереджені про симптоми брадикардії і порушень серцевої провідності, а також їм необхідно рекомендувати у разі виникнення таких симптомів негайно звернутися за медичною допомогою.
Легеневі ефекти. Спостерігалося кілька випадків інтерстиціального пневмоніту при застосуванні ін’єкційного аміодарону. Поява задишки або сухого кашлю, як окремо, так і на тлі погіршення загального стану, вказує на можливість легеневої токсичності, наприклад інтерстиціального пневмоніту, та потребує контролю за станом пацієнта за допомогою рентгенологічних методів обстеження (див. розділ «Побічні реакції»). Крім того, у деяких пацієнтів, які лікувалися аміодароном, спостерігалися випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому безпосередньо після хірургічного втручання, тому під час штучної вентиляції легенів рекомендовано ретельно спостерігати за станом таких пацієнтів.
Печінкові ефекти. Протягом 24 годин після початку застосування розчину аміодарону може розвиватися тяжка, а іноді й летальна гепатоцелюлярна недостатність. На початку лікування і надалі протягом усього курсу лікування аміодароном рекомендовано регулярне моніторування функції печінки (див. розділ «Побічні реакції»).
Допоміжні речовини. КордаронÒ містить 60 мг бензилового спирту в ампулі по 3 мл. Бензиловий спирт може викликати алергічні реакції.
Внутрішньовенне введення бензилового спирту призводило до серйозних побічних реакцій та летальних випадків у новонароджених («gasping syndrome»). Мінімальна кількість бензилового спирту, що може призвести до проявів токсичності, невідома. У дітей молодшого віку існує підвищений ризик таких проявів у зв’язку з накопиченням бензилового спирту.
Великі кількості бензилового спирту слід застосовувати з обережністю та тільки за необхідності, особливо пацієнтам із порушенням функцій печінки або нирок, вагітним та жінкам, які годують груддю, у зв’язку з ризиком накопичення та токсичності (метаболічний ацидоз).
Щодо впливу під час вагітності та годування груддю див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».
Застереження. Електролітні порушення, особливо гіпокаліємія: важливо враховувати ситуації, що можуть асоціюватися з гіпокаліємією і можуть спровокувати проаритмогенні ефекти. Гіпокаліємію слід усунути до застосування аміодарону.
За винятком екстрених ситуацій, ін’єкційний аміодарон необхідно застосовувати тільки в спеціалізованих відділеннях інтенсивної терапії за умови постійного моніторингу (ЕКГ, артеріальний тиск).
Анестезія. Перед хірургічним втручанням необхідно поінформувати анестезіолога про те, що пацієнт отримує аміодарон.
Тривале лікування аміодароном може підвищити ризик розвитку гемодинамічних побічних ефектів, пов’язаних із загальною або місцевою анестезією, таких як брадикардія, артеріальна гіпотензія, зниження хвилинного об’єму серцевого викиду та порушення провідності.
Комбінації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») з бета-блокаторами, крім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація потребує застережень при застосуванні), верапамілом та дилтіаземом слід розглядати лише для запобігання шлуночковим аритміям, що загрожують життю, і для серцево-легеневої реанімації при зупинці серця внаслідок фібриляції шлуночків, яка є резистентною до зовнішньої електроімпульсної терапії.
Трансплантація
У ретроспективних дослідженнях застосування аміодарону у реципієнтів трансплантата перед виконанням трансплантації серця було асоційоване з підвищенням ризику первинної дисфункції трансплантата (ПДТ).
ПДТ є небезпечним для життя ускладненням після трансплантації серця, яке проявляється у вигляді дисфункції лівого шлуночка, правого шлуночка або обох шлуночків у перші 24 години після операції трансплантації, для якої не може бути ідентифікована ніяка вторинна причина (див. розділ «Особливості застосування»). Тяжка ПДТ може бути необоротною.
Необхідно розглянути можливість якомога більш раннього призначення альтернативного протиаритмічного препарату перед трансплантацією пацієнтам, які очікують на отримання серцевого трансплантата.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Дослідження на тваринах не показали жодних тератогенних ефектів препарату, тому не передбачається виникнення будь-яких вад розвитку у людини. На сьогодні речовини, які викликають вади розвитку у людини, продемонстрували тератогенність у тварин в належним чином контрольованих дослідженнях у двох біологічних видів дослідних тварин.
З клінічної точки зору наразі немає достатньої кількості відповідних даних для оцінки можливої тератогенної дії аміодарону при його застосуванні під час І триместру вагітності.
Оскільки щитоподібна залоза плода починає зв’язувати йод з 14-го тижня вагітності, у разі застосування препарату до цього терміну не слід очікувати жодного негативного впливу на щитоподібну залозу плода. Надмірне навантаження йодом при застосуванні аміодарону пізніше цього періоду може спричинити гіпотиреоз у плода, який може бути виявлений за допомогою лабораторних аналізів або навіть проявлятися клінічно у вигляді зобу.
Таким чином, застосування цього лікарського засобу під час вагітності протипоказане з ІІ триместру.
Оскільки бензиловий спирт проникає через плацентарний бар’єр, великі його кількості слід застосовувати з обережністю та тільки за необхідності у зв’язку з ризиком накопичення та токсичності (метаболічний ацидоз).
Годування груддю. Аміодарон та його метаболіти разом з йодом екскретуються в грудне молоко у концентраціях, вищих, ніж їхні концентрації у плазмі крові жінки. Через ризик розвитку гіпотиреозу у новонародженого годування груддю протипоказане під час лікування аміодароном.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Не застосовне.
Спосіб застосування та дози.
З причин, пов’язаних із лікарською формою препарату, необхідно використовувати концентрації не менш ніж еквівалент 2 ампул на 500 мл. КордаронÒ можна вводити тільки на ізотонічному (5 %) розчині глюкози.
Не розводити препарат ізотонічним розчином натрію хлориду, оскільки можливе утворення преципітату!
Не змішувати з іншими препаратами в одній інфузійній системі.
КордаронÒ для внутрішньовенного введення слід застосовувати лише тоді, коли є необхідне обладнання для моніторування серцевої функції, дефібриляції та кардіостимуляції.
КордаронÒ для внутрішньовенного введення можна застосовувати перед проведенням кардіоверсії постійним струмом.
Аміодарон слід вводити через центральний венозний доступ, за винятком випадків проведення серцево-легеневої реанімації при фібриляції шлуночків, резистентній до електродефібриляції, у пацієнтів з зупинкою серця. За цих обставин можна використовувати периферичний доступ, якщо немає можливості забезпечити центральний венозний доступ (див. розділ «Особливості застосування»).
Серйозні порушення ритму, за яких пероральний прийом препарату неприйнятний, за винятком випадків проведення серцево-легеневої реанімації при фібриляції шлуночків, резистентній до електродефібриляції, у пацієнтів із зупинкою серця:
Інфузійне введення через центральний венозний доступ.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Навантажувальна доза: стандартна рекомендована доза препарату становить 5 мг/кг маси тіла, яка вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом інтервалу часу від 20 хвилин до 2 годин бажано за допомогою інфузомату, і має бути введена повторно 2 або 3 рази за 24-годинний період.
Ефект цього лікарського засобу є короткочасним, що робить необхідним продовжувати його введення шляхом інфузії.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Підтримуюча доза: 10−20 мг/кг на добу (в середньому 600−800 мг на добу, до 1,2 г на добу) в 250 мл розчину глюкози протягом кількох днів.
Перехід на пероральну терапію (3 таблетки на добу) необхідно розпочати з першого дня інфузійної терапії. Дозу можна збільшити до 4 або навіть 5 таблеток на добу.
Серцево-легенева реанімація при фібриляції шлуночків, резистентній до електродефібриляції, у пацієнтів із зупинкою серця.
При застосуванні лікарського засобу у такій ситуації рекомендовано використовувати центральний венозний катетер (за умови його наявності та готовності); в іншому разі препарат можна вводити через периферичні вени, використовуючи по можливості найбільшу периферичну вену з максимальним кровотоком.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Початкова доза становить 300 мг (або 5 мг/кг маси тіла), що вводиться розведеною у 20 мл 5% розчину глюкози шляхом швидкої ін’єкції.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Якщо фібриляція шлуночків зберігається, можна застосувати внутрішньовенне введення додаткових 150 мг (або 2,5 мг/кг маси тіла) препарату.
<![if !supportLists]>· <![endif]>Не додавати в шприц жодних інших засобів.
Діти. Безпека та ефективність застосування аміодарону дітям на сьогодні не оцінювалися. Щодо наявної наразі інформації див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика». Оскільки ампули аміодарону для ін’єкційного введення містять бензиловий спирт, лікарський засіб слід застосовувати з особливою обережністю новонародженим та дітям віком до 3 років (див. розділ «Особливості застосування»).
Передозування.
Інформації щодо передозування аміодарону при внутрішньовенному введенні не існує.
Інформації щодо передозування аміодарону при пероральному застосуванні мало. Повідомлялося про кілька випадків синусової брадикардії, шлуночкової аритмії, зокрема пароксизмальної тахікардії «torsade de pointes», та ураження печінки.
Лікування має бути симптоматичним. З огляду на фармакокінетичні властивості препарату, рекомендується тривале спостереження за пацієнтом та контроль функції серця. Аміодарон і його метаболіти не піддаються діалізу.
Побічні реакції. Побічні реакції класифіковані за класами систем органів та за частотою виникнення відповідно до таких критеріїв: дуже часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %; < 1 %); рідко (≥ 0,01 %, < 0,1 %); поодинокі (< 0,01 %), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).
Порушення з боку серця.
Часто: брадикардія.
Поодинокі: в окремих випадках повідомлялося про виражену брадикардію, а у більш виняткових випадках − про зупинку синусового вузла, особливо у пацієнтів літнього віку. Проаритмічний ефект.
Частота невідома: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу torsade de pointes (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.
Дуже часто: нудота.
Частота невідома: панкреатит/гострий панкреатит.
Порушення загального стану та реакції у місці введення препарату.
Часто: можлива запальна реакція, зокрема флебіт поверхневих вен, у разі введення безпосередньо в периферичну вену; реакції у місці введення, зокрема біль, еритема, набряк, некроз, екстравазація, утворення інфільтрату, запалення, флебіт та флегмона.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів.
Повідомлялося про ураження печінки, що діагностувалися за підвищеними рівнями трансаміназ у сироватці крові. Повідомлялося про нижчезазначені побічні явища.
Поодинокі:
<![if !supportLists]>- <![endif]>зазвичай помірне та ізольоване підвищення рівнів трансаміназ (у 1,5–3 рази вище норми) на початку лікування, яке зникало після зменшення дози препарату або навіть спонтанно;
<![if !supportLists]>- <![endif]>гостре ураження печінки зі значним підвищенням рівня трансаміназ у сироватці крові та/або з жовтяницею, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну (див. розділ «Особливості застосування»), що вимагає відміни препарату;
<![if !supportLists]>- <![endif]>хронічне ураження печінки під час тривалого лікування (при пероральному застосуванні). Гістологічна картина відповідає псевдоалкогольному гепатиту. Оскільки клінічні та лабораторні ознаки виражені не чітко (варіабельна гепатомегалія, підвищення рівнів трансаміназ в сироватці крові у 1,5–5 разів понад норму), показаний регулярний моніторинг показників функції печінки. У разі підвищення рівнів трансаміназ в крові, навіть помірного, що виникає після лікування препаратом протягом більш ніж 6 місяців, слід підозрювати хронічне ураження печінки. Клінічні порушення та відхилення лабораторних показників від норми зазвичай усуваються після відміни препарату, хоча у кількох зареєстрованих випадках ці зміни були необоротними.
Порушення з боку імунної системи.
Поодинокі: анафілактичний шок.
Частота невідома: повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку та/або кропив’янки.
Ендокринні розлади.
Дуже часто: порушення з боку щитоподібної залози: за відсутності яких-небудь клінічних ознак дисфункції щитоподібної залози певна «невідповідність» рівнів гормонів щитоподібної залози (підвищений рівень Т4, нормальний або дещо зменшений рівень Т3) не вимагає відміни препарату.
Часто: порушення з боку щитоподібної залози:
<![if !supportLists]>- <![endif]>гіпотиреоз проявляється класичними симптомами збільшення маси тіла, підвищеної чутливості до холоду, апатії, сонливості. Чітко виражене підвищення рівня ТТГ підтверджує цей діагноз. Нормальна функція щитоподібної залози зазвичай відновлюється поступово протягом 1−3 місяців після припинення лікування; відміна препарату не обов’язкова. Якщо застосування аміодарону має обґрунтовані показання, лікування можна продовжувати у комбінації із замісною терапією гормонами щитоподібної залози з використанням L-тироксину, підбираючи дозу залежно від рівня ТТГ.
<![if !supportLists]>- <![endif]>гіпертиреоз діагностувати значно важче, оскільки його симптоматика є менш вираженою (невелике безпричинне зменшення маси тіла, зниження ефективності антиангінальної та/або антиаритмічної терапії). У пацієнтів літнього віку можуть виникати психічні симптоми або прояви у вигляді тиреотоксикозу. Діагноз підтверджується вираженим зниженням рівня високочутливого ТТГ. У цьому разі слід обов’язково відмінити аміодарон, через 3−4 тижні після чого зазвичай починається клінічне одужання. Потенційно летальні серйозні випадки потребують невідкладного початку належного лікування.
Якщо причиною для занепокоєння є тиреотоксикоз (як сам по собі, так і через його вплив на вразливу рівновагу міокарда), то з огляду на мінливу ефективність синтетичних антитиреоїдних препаратів можна однозначно рекомендувати лікування кортикостероїдами (1 мг/кг) упродовж досить тривалого періоду (3 місяці). Повідомлялося про випадки гіпертиреозу, що виникали упродовж кількох місяців після відміни аміодарону.
Дуже рідко: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНАДГ).
Порушення з боку нервової системи.
Поодинокі: доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія (псевдопухлина головного мозку). Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.
Поодинокі:
<![if !supportLists]>- <![endif]>інтерстиціальний пневмоніт або фіброз, іноді з летальним наслідком.
<![if !supportLists]>- <![endif]>гострий респіраторний дистрес-синдром, що, як правило, пов'язаний з інтерстиціальним пневмонітом, в окремих випадках − летальний, іноді − у ранній післяопераційний період (підозрювалася можлива взаємодія з високими дозами кисню). У разі виникнення цієї побічної реакції слід розглянути можливість відміни аміодарону та з’ясувати доцільність призначення кортикостероїдів (див. розділ «Особливості застосування»).
<![if !supportLists]>- <![endif]>бронхоспазм і/або апное у разі тяжкої дихальної недостатності, особливо у хворих на бронхіальну астму.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини.
Поодинокі: надмірне потовиділення, алопеція.
Часто: екзема;
Частота невідома:
- тяжкі, іноді летальні, шкірні реакції, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса − Джонсона;
- бульозний дерматит;
- DRESS-синдром (медикаментозне висипання з еозинофілією та системними симптомами).
Розлади з боку органів зору
Частота невідома: нейропатія/неврит зорового нерва, які можуть прогресувати до повної сліпоти.
Порушення з боку судин.
Часто: зазвичай помірне та нетривале зниження артеріального тиску. Повідомлялося про випадки тяжкої артеріальної гіпотензії або колапсу, зокрема, у разі передозування або після дуже швидкого введення.
Поодинокі: припливи жару.
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.
Частота невідома: біль у ділянці попереку, біль у спині.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи.
Частота невідома: нейтропенія, агранулоцитоз.
Розлади з боку психіки.
Часто: зниження лібідо.
Частота невідома: марення (в тому числі стан сплутаності свідомості), галюцинації.
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Частота невідома: зниження лібідо.
Травми, отруєння та ускладнення процедур.
Частота невідома: первинна дисфункція трансплантата після трансплантації серця з потенційним летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлення про підозрювані небажані реакції
Повідомлення про підозрювані небажані реакції після схвалення лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу забезпечити постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» для даного лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані небажані реакції через національну систему фармаконагляду.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Несумісність. Застосовувати тільки дозволені розчинники (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)
Упаковка. № 6: по 3 мл в ампулі; по 6 ампул в полімерних чарунках у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
1. Санофі Вінтроп Індастріа.
2. Санофі С.р.л.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
1. 1 ру де ля Вірж Амбаре ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН Седекс, Франція.
2. Віа Вальканелло, 4, АНАННІ (ФР), 03012, Італія
Заявник.
ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
