ЗГТ необходимо начинать исключительно с целью лечения симптомов постменопаузы, которые негативно влияют на качество жизни женщины. Не менее 1 раз в год следует проводить тщательную оценку пользы и рисков применения такой терапии в каждой отдельной пациентки. ЗГТ следует продолжать, только если польза превышает риски.
Данные о рисках, связанных с применением ЗГТ женщинам с преждевременной менопаузой, ограничены. Однако, исходя из следующих показателей абсолютного риска у молодых женщин, соотношение «польза / риск» может быть более благоприятным у женщин молодого возраста по сравнению со старшими пациентками.
Медицинское обследование / консультация
Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез каждой пациентки. Руководствуясь полученными данными, учитывая противопоказания и особенности применения, необходимо провести клиническое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частота и характер которых зависят от индивидуальных факторов риска. Женщины также должны быть проинформированы об изменениях в молочных железах, при обнаружении которых они должны обратиться к врачу (см. Ниже «Рак молочной железы»). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить в соответствии с действующими стандартами обследования и клинических потребностей каждой женщины.
Пациентки, страдающие пролактина, требуют тщательного медицинского наблюдения (включая регулярную проверку уровня пролактина).
Состояния, требующие наблюдения
Пациентки, имеющие любое из указанных ниже заболеваний на данный момент или в анамнезе, у которых наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также касается случаев, когда любое состояние или заболевание из указанных ниже появляется впервые или обостряется во время ЗГТ препаратом Климен®:
Лейомиома матки или эндометриоз; наличие факторов риска развития тромбоэмболии (см. ниже); наличие факторов риска развития эстрогензависимых опухолей, например случаи рака молочной железы у родственников первой степени; артериальная гипертензия;
· Заболевания печени (в редких случаях после употребления гормональных веществ наблюдали доброкачественные опухоли печени, реже - злокачественные опухоли печени, в единичных случаях эти опухоли привели к опасным для жизни внутрибрюшного кровоизлияний)
Сахарный диабет, с сосудистыми осложнениями или без; желчнокаменная болезнь; мигрень или (сильные) головные боли системная красная волчанка (СКВ) эпилепсия астма, гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже); мастопатия или другие доброкачественные заболевания молочных желез рассеянный склероз синдром Дубина - Джонсона или синдром Ротора (см. ниже); серповидноклеточная анемия идиопатическая желтуха беременных или мучительный зуд во время беременности или гестационный герпес в анамнезе хорея Сиденгама; тяжелое ожирение; малая хорея.
У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенное применение эстрогенов может вызывать появление или ухудшение симптомов ангионевротического отека.
Основания для немедленной отмены терапии
Лечение следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний:
- желтуха или нарушение функции печени;
- значительное повышение артериального давления;
- беременность;
- симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз;
- усиление интенсивности эпилептических приступов
- внезапные проявления нарушений восприятия (например, зрительные расстройства, слуховые расстройства)
- гиперплазия эндометрия и рак эндометрия
- рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или при предыдущем применении половых стероидов;
- частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые, или другие симптомы, которые могут быть продроме признаками нарушений мозгового кровообращения.
Возможно синергетическое увеличение риска тромбоза у женщин, у которых имеют место несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска проявляется чрезмерно. В таком случае риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае отрицательного соотношения «польза / риск».
Гиперплазия эндометрия и рак
У женщин с сохраненной маткой риск гиперплазии эндометрия и рака повышается в течение относительно длительного монотерапии эстрогенами. В зависимости от периода применения и дозы эстрогенов, сообщалось об увеличении риска развития рака эндометрия у женщин, использующих монотерапии эстрогенами, в 2-12 раз по сравнению с женщинами, не применяющих ЗГТ (см. Раздел «Побочные реакции»). После завершения лечения повышенного риска может храниться в течение не менее 10 лет.
Сопутствующее циклическое применение прогестагена курсами по крайней мере по 12 дней в месяц или 28-дневный цикл применения, или непрерывная терапия с использованием эстрогена и прогестагена у женщин с сохраненной маткой нейтрализует чрезмерный риск, связанный с монотерапией эстрогенами.
Что касается последовательных назначений препаратов ЗГТ с дополнительным применением прогестагена только в течение 10 дней, нет достаточных данных, которые бы свидетельствовали, что получаемый защиту эндометрия с помощью прогестагена аналогично защиты, обеспечиваемая при 12-дневном применении прогестагена.
В течение нескольких первых месяцев лечения могут возникать межменструальные кровотечения и кровянистые выделения. В случае частых, постоянных или периодических нерегулярных кровотечений или если кровотечение возникла через некоторое время в течение терапии сохраняется после окончания приема препарата, необходимо провести обследование с целью выявления причин такого кровотечения и, в случае необходимости, выполнить биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия.
Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может привести к передзлоякисного или злокачественного перерождения остаточных очагов эндометриоза. В случаях, когда гистерэктомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется прием прогестагенов как дополнение к заместительной терапии эстрогенами, особенно если обнаружены остаточные явления эндометриоза.
Рак молочной железы
Современные данные свидетельствуют об общем увеличении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинации эстрогена и прогестагена, зависит от продолжительности терапии. Это также может касаться и ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстроген.
Комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и прогестагены
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и в эпидемиологических исследованиях отмечали стойкое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимавших эстроген-прогестаген комбинации в составе ЗГТ. Повышение риска наблюдалось примерно через 3 года (см. Раздел «Побочные реакции»).
Лечение препаратами, содержащими только эстроген
В ходе исследования WHI не отмечала повышение риска развития рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, которые получали монотерапию эстрогенами. Как правило, в обсервационных исследованиях по изучению монотерапии эстрогенами риск возникновения рака молочной железы несколько повышался, однако гораздо меньше, чем у женщин, пользовались комбинациями эстрогенов и прогестагенов (см. Раздел «Побочные реакции»).
Повышенный риск проявляется через несколько лет применения, а возвращается к исходным возрастных показателей на протяжении нескольких лет (максимум пяти) после окончания лечения.
ЗГТ, особенно комбинированная терапия с применением эстрогенов и прогестагенов, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что в некоторых случаях негативно влиять на радиологическое детектирования рака молочной железы.
Рак яичников
Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее в течение 5-10 лет) применение монопрепаратов эстрогенов для ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников (см. Раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, в том числе WHI, указывают, что соответствующий риск, связанный с длительным применением комбинированной ЗГТ, аналогично или несколько ниже (см. Раздел «Побочные реакции»).
Венозная тромбоэмболия
ЗГТ ассоциируется с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), особенно тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года ЗГТ, чем в течение следующих лет (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациенты с тромбофилией в анамнезе имеют повышенный риск возникновения ВТЭ. Применение ЗГТ может еще больше усилить этот риск и поэтому противопоказано таким пациентам (см. Раздел «Противопоказания»).
К факторам риска, общеизвестно связанные с ВТЭ, относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие оперативные вмешательства, длительные периоды иммобилизации, избыточная масса тела (ИМТ ˃ 30 кг / м2), беременность / послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.
После хирургических вмешательств, как и для всех пациентов, перенесших операцию, следует рассмотреть возможность применения профилактических мероприятий с целью предупреждения ВТЭ. Если после плановой операции рекомендуется длительная иммобилизация, применение ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать снова только после полного восстановления двигательного режима у женщины.
Женщин, не имеющих в анамнезе ВТЭ, целесообразно проверить на наличие тромбофилии, если их родственники первой степени имели ВТЭ в молодом возрасте. Перед началом скрининга пациентки должны быть проинформированы об ограниченной прогностическую ценность этой процедуры (могут быть обнаружены только некоторые нарушения, приводящие к тромбофилии). Применение ЗГТ противопоказано, если установлено тромбофилических расстройство и в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или при обнаружении серьезный тромбофилических состояние (например, дефицит антитромбина, протеина S и / или протеина С или их комбинацию).
Перед началом применения ЗГТ у женщин, которые проходят непрерывную терапию антикоагулянтами, необходимо провести тщательную оценку соотношения «польза / риск».
В случае возникновения ВТЭ после начала применения ЗГТ прием лекарственного средства нужно отменить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу при появлении у них симптомов, которые могут указывать на тромбоэмболию (в том числе болезненный отек нижней конечности, внезапная боль в грудной клетке, одышка).
Ишемическая болезнь сердца
В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств, комбинированная ЗГТ с эстрогеном и прогестагена или терапия только эстрогенами имеет протективного свойства по развитию инфаркта миокарда, независимо от наличия у женщин ишемической болезни сердца.
Комбинированная эстроген-прогестагенов терапия
Относительный риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается на фоне комбинированной ЗГТ с применением эстрогена и прогестагена. Поскольку начальный риск развития ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев этого заболевания, обусловленные применением ЗГТ с эстрогеном и прогестагена, очень незначительной у здоровых женщин в пременопаузе. Однако это количество растет с увеличением возраста.
Монотерапия эстрогенами
В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств о повышении риска развития ишемической болезни сердца у женщин, которым проведено гистерэктомию, и которые получают монотерапии эстрогенами.
Инсульт
Применение комбинированной эстроген-прогестагенов терапии и монотерапии эстрогенами ассоциируется с повышением риска развития инсульта почти в 1,5 раза. Относительный риск зависит от возраста и времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку начальный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста пациенток, у женщин, получающих ЗГТ, с увеличением возраста общий риск развития инсульта возрастает (см. Раздел «Побочные реакции»).
Опухоли печени
После применения гормональных веществ, содержащихся в препаратах для ЗГТ, в редких случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а еще реже - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили внутрибрюшных кровотечений, угрожающих жизни. При болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.
Возможное влияние на новорожденных мужского пола
Несмотря на невозможность экстраполяции на человека результатов исследований по изучению репродуктивной токсичности, проводившихся на животных, следует учитывать тот факт, что применение лекарственного средства Климен® на гормончутливому этапе дифференциации половых органов (примерно с 45-го дня беременности или через 59 дней после начала последней менструальноподобное кровотечение) может вызвать явление феминизации у плодов мужского пола.
Во время наблюдения за новорожденными, матери которых в период беременности применяли ципротерона ацетат, не было обнаружено никаких признаков феминизации. Несмотря на это, беременность является противопоказанием к применению препарата Климен®.
Другие патологические состояния
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме соответственно пациентки с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении. Из-за возможности повышения уровня циркулирующих действующих веществ лекарственного средства Климен® в плазме крови следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.
Женщины с гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения ЗГТ эстрогенами или комбинацией эстрогенов и прогестагенов; в редких случаях сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита при аналогичных обстоятельствах на фоне применения терапии эстрогенами.
Эстрогены вызывают повышение концентрации тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих тиреоидных гормонов, которые определяются показателями белково-связанного йода (БЗЙ), уровнем Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови, таких как ГКС-связывающего глобулина (КЗГ) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) могут расти, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти уровне других белков плазмы крови (ангиотензиногена / субстрата ренина, альфа 1-антитрипсина, церулоплазмина).
Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Нет свидетельств, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами повышает риск развития деменции у женщин, которые на момент начала лечения были в возрасте от 65 лет.
Миомы матки (миомы) могут увеличиваться в размере под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, то лечение следует прекратить.
В ходе двух клинических исследований непрерывно с комбинированными конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетата (МПА) было обнаружено возможно повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) в течение первого года применения и отсутствие преимуществ вам. В ходе одного клинического исследования только с конъюгированными эстрогенами обнаружено потенциальное снижение частоты ИБС у женщин в возрасте 50-59 лет и отсутствие преимуществ в общей численности популяции исследования. Как второе следствие, в ходе двух клинических исследований только с конъюгированными эстрогенами или в комбинации с МПА наблюдалось повышение риска инсульта на 30-40%.
Не известно полученные данные можно использовать для других препаратов ЗГТ или непероральних путей введения.
Не было установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительных повышение артериального давления у женщин, проходивших ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако, если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.
Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дубина - Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ.
Хотя ЗГТ может повлиять на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в общем изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, которые проходят ЗГТ, не нужна. Но в течение ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.
У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальная маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения во время лечения является показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.
Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размере под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.
Пациенткам с пролактиномой необходим тщательный медицинский контроль (включая периодическое определение уровня пролактина).
Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза.
Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию желчнокаменной болезни при лечении эстрогенами.
В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.
Сообщалось о возникновении менингиомы (одиночной и множественной) в связи с применением ципротерона ацетата, особенно в высоких дозах от 25 мг и в течение длительного времени. Если у пациента установлен диагноз менингиома, любое лечение, содержащий ципротерон, включая Климен®, необходимо остановить, как мера пресечения.
Климен® не следует применять как контрацептивное средство, также он не защищает от ВИЧ. При необходимости следует использовать негормональные методы контрацепции (кроме календарного метода Огино - Кнауса и температурного метода).
Климен ® содержит лактозу и сахарозу, глицерин.
Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы, дефицитом лактазы или сахараз-изомальтазы не должны применять препарат Климен®.
Глицерин может усилить боль в животе у пациенток, страдающих синдромом раздраженного кишечника. Таким пациенткам рекомендуется применять препарат с осторожностью.
