Гинекит таблетки покрытые оболочкой комби-упаковка 5 блистеров по 4 шт

Фармакодинамика. гинекит — набор, который состоит из 3 лекарственных средств: азитромицин — противомикробное средство для системного применения, макролид; секнидазол — противопротозойный препарат группы нитроимидазолов с антибактериальным действием; флуконазол — противогрибковое средство для системного применения, производное триазола.

Азитромицин — антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие на S. pyogenes, S. pneumoniaeта, H. influenzae, бактериостатическое действие в отношении стафилококков и большинства аэробных грамотрицательных бактерий.

Активен в отношении таких микроорганизмов:

аэробных грамположительных бактерий — Staphilococcus aureus, Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes/группа A), Corynebacterium diphteriae;

аэробных грамотрицательных бактерий — Haemophilus (influenzae, parainfluenzae, ducreui), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, Bordetella (pertussis, parapertussis, burgdorferi), Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp., Legionella pneumophila, Pasteurella mutocida;

анаэробных бактерий — Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;

активен также относительно Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum, Toxoplasma gondi, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Listeria spp., Mycobacterium avium, Complex, Ureaplasma urelyticum.

Существует полная перекрестная резистентность между эритромицином, азитромицином, другими макролидами и линкозамидами для Streptococcus pneumoniae, β-гемолитического стрептококка группы A, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллин S. aureus (MRSA).

Азитромицин менее активен по сравнению с эритромицином и кларитромицином относительно энтерококков, чувствительных к эритромицину.

Секнидазол — характеризуется бактерицидным (в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий) и амебицидным (внутри- и внекишечным) эффектом. Секнидазол особенно активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia. Проникая внутрь клетки микроорганизма, секнидазол активируется в результате восстановления 5-нитрогруппы, за счет чего взаимодействует с клеточной ДНК. Происходит нарушение ее спиралевидной структуры и разрушение нитей, ингибирование нуклеотидного синтеза и гибель клетки.

Флуконазол является производным триазола с фунгистатическим эффектом, который специфически ингибирует синтез эргостерола в клетках грибов, подавляя ферменты системы цитохрома Р450. Это приводит, как полагают, к возникновению дефектов в клеточной мембране. Диапазон его применения охватывает ряд патогенов, включая Candida albicans, Cryptococcus spp. и дерматофиты. Candida krusei, Candida glabrata резистентны к флуконазолу. Флуконазол неэффективен при лечении инфекций, вызванных видами Aspergillus.

Фармакокинетика

Азитромицин. Быстро абсорбируется в пищеварительном тракте. Одновременное применение с пищей снижает абсорбцию азитромицина.

Биодоступность составляет около 37%. C_max в плазме крови достигается в течение 2–3 ч после приема препарата.

Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, в кожу и мягкие ткани. Накапливается внутриклеточно, за счет чего концентрация препарата в тканях почти в 50 раз превышает концентрацию в плазме крови. Азитромицин в большом количестве накапливается в фагоцитах и фибробластах. Фагоциты транспортируют препарат к месту воспаления. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы.

Связывание с белками плазмы крови изменяется в зависимости от концентрации — около 50% при 0,02–0,05 мкг/мл и около 7% при 1 мкг/мл. Средний объем распределения при достижении стабильной концентрации составляет 31,1 л/кг.

Около 35% азитромицина метаболизируется в печени путем деметилирования.

Более 59% выводится с желчью и около 4,5% — с мочой в неизмененном виде.

T_½ из плазмы крови составляет 11–14 ч при измерении в интервале 8–24 ч после приема однократной дозы; однако после применения нескольких доз T_½ приблизительно равен T_½ из тканей. T_½ из тканей — 2–4 дня.

Секнидазол. После приема внутрь секнидазол быстро и полностью абсорбируется в пищеварительном тракте. Биодоступность составляет около 80%. Секнидазол проникает через ГЭБ, проникает в грудное молоко. T_½ секнидазола составляет около 25 ч, что позволяет упростить схему приема препарата, сделав ее более удобной для пациентов.

Флуконазол. После перорального применения флуконазол хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 90%. Прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается через 4–5 дней при приеме 1 раз в сутки.

T_½ составляет около 30 ч. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Объем распределения приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови является относительно низким (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни препарата в слюне и мокроте такие же, как и его концентрация в плазме крови. Высокая концентрация флуконазола в коже выше плазменных показателей, достигается в роговом слое, слое эпидермис-дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи.

Флуконазол выделяется, главным образом, почками. Около 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не установлены. T_½ из плазмы крови составляет около 30 ч.

Удлиненный T_½ из плазмы крови является основой малодозовой терапии вагинальных кандидозов.

Фармакокинетические параметры флуконазола у лиц пожилого возраста. У лиц в возрасте старше 65 лет фармакокинетические параметры несколько выше, чем зарегистрированные у молодых. Отличие накопления флуконазола у пациентов пожилого возраста связано со сниженными показателями функции почек у больных этой возрастной категории.

Лечение заболеваний, вызванных чувствительной к препарату смешанной микрофлорой, которые передаются половым путем (острый неспецифический уретрит, цервицит, кольпит, вагинит).

Таблетки из набора принимаются следующим образом:

• утром — первая таблетка С секнидазол (1 г) во время еды;
• полдень — вторая таблетка С секнидазол (1 г) во время еды;
• днем — таблетка Ф флуконазол (150 мг) независимо от приема пищи;
• вечером — таблетка А азитромицин (1,0) через 2 ч после еды.

Возможно применение нескольких наборов препарата для лечения заболеваний, передающихся половым путем. Количество приемов препарата Гинекит и схему лечения врач подбирает индивидуально.

Рекомендуемая схема лечения микст-инфекции, если в составе есть Chlamidia, — прием препарата Гинекит на 1-; 2-; 7-; 14-е и 21-е сутки.

Рекомендуемая схема лечения микст-инфекции, в составе которой нет Chlamidia (выделенные Micoplasma/Ureaplasma urealiticum/Trichomonas vaginalis и др.), — прием препарата Гинекит на 1-; 3-; 5-; 7-е и 14-е сутки.

Повышенная индивидуальная чувствительность к азитромицину, секнидазолу, флуконазолу и другим производным нитроимидазола, азола, эритромицина, макролидным или кетолидным антибиотикам, а также любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал q–т и метаболизируются с помощью фермента сyр 2а4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин). одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследований взаимодействия при многократном применении).

Одновременное применение азитромицина с производными спорыньи из-за теоретической возможности возникновения эрготизма.

Патологические изменения со стороны формулы крови (выраженная лейкопения), в том числе в анамнезе. Острые нарушения мозгового кровообращения, паркинсонизм, депрессия, тяжелые нарушения функции печени, лямблиоз, органические заболевания ЦНС.

Азитромицин

Со стороны системы крови: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, возможна транзиторная слабо выраженная нейтропения.

Психические расстройства: агрессивность, гиперактивность, тревога и нервозность.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, сонливость, синкопе, головная боль, судороги (выявлено, что они также вызываются другими макролидными антибиотиками), изменение вкуса и обоняния, парестезии, астения, бессонница, гипестезия, психомоторная активность, миастения гравис.

Со стороны органа слуха: ухудшение слуха, глухоты и/или звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о сердцебиении, аритмии (включая желудочковую тахикардию) (установлено, что они также вызываются другими макролидными антибиотиками). Возможно удлинение интервала О–Т и трепетание/фибрилляция желудочков, аритмия по типу пируэт, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, неприятные ощущения в животе (боль/спазмы), жидкий стул, метеоризм, нарушение пищеварения, анорексия, гастрит, запор, изменение цвета языка, возможны псевдомембранозный колит, панкреатит.

Со стороны печени: гепатит и холестатическая желтуха, включая патологические показатели функциональной пробы печени; возможны случаи некротического гепатита и дисфункции печени, которые могут приводить к летальному исходу; печеночная недостаточность, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи: аллергические реакции, включая зуд, сыпь, ангионевротический отек, крапивницу; кожные реакции, полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, ОПН.

Инфекции и инвазии: оральный и вагинальный кандидоз, вагинальные инфекции, кандидоз.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, боль в груди, слабость, астения, отек.

Со стороны репродуктивной системы: вагинит.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Системные нарушения: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактические реакции.

Лабораторные исследования: снижение количества лимфоцитов, увеличение количества эозинофилов и снижение количества бикарбонатов в крови, повышение содержания билирубина, мочевины, креатинина в плазме крови, повышение активности АсАТ, АлАТ, изменения содержания калия в крови. Приведенные изменения имели обратимый характер.

Секнидазол

Со стороны пищеварительного тракта: нарушение пищеварения, тошнота, боль в области желудка, рвота, боль в животе, глоссит, стоматит.

Со стороны органов чувств: металлический привкус во рту.

Со стороны кожи: крапивница, зуд, сыпь на коже.

Со стороны системы крови: лейкопения.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, парестезии, полинейропатии, головная боль.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Флуконазол

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Метаболические нарушения: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, судороги, головокружение, парестезии, тремор.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие расстройства: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Перед началом лечения препаратом гинекит необходимо сделать посев и определить чувствительность микрофлоры к препаратам, входящим в его состав.

Больные с инфекционным уретритом и цервицитом перед началом лечения препаратом Гинекит должны пройти соответствующие серологические тесты на сифилис.

Азитромицин. Поскольку азитромицин выводится преимущественно через печень, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени применять препарат следует с осторожностью.

При наличии у пациентов признаков нарушения функции печени следует прекратить применение препарата.

Как и в случае применения других антибиотиков, необходимо проводить контроль относительно возможного проявления признаков суперинфекции, вызванной нечувствительными микроорганизмами, включая грибы.

Вероятность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, следует принимать во внимание у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Необходимо внимательно анализировать анамнез, поскольку сообщалось, что связанная с Clostridium difficile диарея может развиться через 2 мес после приема антибактериальных препаратов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (GRF 10 мл/мин) отмечали увеличение системной экспозиции азитромицина на 33%.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала Q–T, которые ассоциировались с риском развития сердечной аритмии и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт, выявлены при лечении другими макролидными антибиотиками. Подобный эффект азитромицина нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском удлинения сердечной реполяризации, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам с врожденной или зарегистрированной пролонгацией интервала Q–T; получающим лечение с применением других активных веществ, которые, как известно, удлиняют интервал Q–T, например антиаритмические препараты класса ІА и III, цизаприд и терфенадин; с нарушением электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии; с клинически релевантной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Секнидазол. Секнидазол не следует назначать больным с дискразией крови в анамнезе. При лечении препаратом может проявляться обратимая нейтропения. Количество лейкоцитов восстанавливается после прекращения лечения. Во время применения препарата следует избегать употребления алкоголя.

Флуконазол. В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться токсическими поражениями печени, в том числе с летальным исходом (в основном их отмечают у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).

Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, обратимо, признаки исчезают после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более тяжелого поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат необходимо отменить.

Во время лечения флуконазолом у больных очень редко могут выявлять эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении большого количества препаратов. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить.

В редких случаях, как и для других азолов, возможно возникновение анафилактических реакций.

Галофантрин является субстратом фермента СYР ЗА4 и пролонгирует интервал О–Тc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с потенциальной склонностью к аритмии. Пациентам с заболеванием печени, сердца и почек необходимо проконсультироваться с врачом перед началом лечения флуконазолом.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента СYР 2С9 и умеренным ингибитором фермента СYР ЗА4. Также флуконазол является ингибитором фермента СYР 2С19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся при участии СYР 2С9, СYР 2С19 и СYР ЗА4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.

Положительная динамика симптомов обычно начинается через 24 ч. Однако полное их исчезновение может произойти за несколько дней. Если в течение нескольких дней у пациента не отмечено улучшения, следует обратиться к врачу.

У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью.

В состав вспомогательных веществ таблеток азитромицина входит краситель понсо 411, который может вызывать гиперчувствительность и тяжелые аллергические реакции.

Пациентам с потенциальной склонностью к аритмии флуконазол следует назначать с осторожностью.

Применение в период беременности и кормления грудью. В период беременности противопоказано применение препарата. Кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Дети. Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 18 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Учитывая, что у чувствительных больных при применении Гинекита могут возникнуть сонливость, нарушение координации движений, на время приема препарата лучше воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

Азитромицин. следует с осторожностью назначать азитромицин пациентам одновременно с другими препаратами, которые могут удлинять интервал о–т.

Антациды: при изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в общем не выявлено изменений биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина уменьшились на 30%. Азитромицин необходимо принимать по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после приема антацида.

Карбамазепин в исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активные метаболиты.

Циклоспорин: некоторые из родственных макролидных антибиотиков влияют на метаболизм циклоспорина. Поскольку не проведено фармакокинетических и клинических исследований возможного взаимодействия при одновременном приеме азитромицина и циклоспорина, следует тщательно оценить терапевтическую ситуацию до назначения одновременного приема этих лекарств. Если комбинированное лечение считается оправданным, необходимо проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина и соответственно корректировать дозу.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Сообщалось о повышенной тенденции к кровотечениям в связи с одновременным применением азитромицина и варфарина или кумариноподобных пероральных антикоагулянтов. Необходимо уделять внимание частоте мониторинга протромбинового времени.

Дигоксин: сообщалось, что у некоторых пациентов определенные макролидные антибиотики влияют на метаболизм дигоксина в кишечнике. Соответственно, в случае одновременного применения азитромицина и дигоксина следует помнить о возможности повышения концентраций дигоксина и проводить мониторинг уровня дигоксина.

Метилпреднизолон: в исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Терфенадин: в фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Как и в случае с другими макролидными антибиотиками, азитромицин необходимо с осторожностью назначать в комбинации с терфенадином.

Теофиллин азитромицин не влияет на фармакокинетику теофиллина при одновременном приеме азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами. Комбинированное применение теофиллина и других макролидных антибиотиков иногда приводило к повышению уровня теофиллина в плазме крови.

Зидовудин: 1000 мг однократные дозы и 1200 или 600 мг многократные дозы азитромицина не влияли на плазменную фармакокинетику и выделение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных необъяснимая, но может быть полезной для пациентов.

Диданозин: при одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с диданозином не выявлено влияния на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.

Рифабутин: одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на плазменные концентрации этих препаратов. Нейтропения отмечена у пациентов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом с азитромицином не установлена.

Нелфинавир: применение нелфинавира вызывает повышение концентрации азитромицина в плазме крови. Хотя коррекция дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не рекомендуется, оправдан тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина.

Производные спорыньи: учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Известно, что макролидные антибиотики вступают в реакцию с астемизолом, триазоламом, мидазоламом и альфентанилом. Поскольку данных о взаимодействии между азитромицином и вышеуказанными средствами нет, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг пациентов, если эти препараты применяются одновременно.

О влиянии азитромицина на уровень циметидина в крови не сообщалось.

В отличие от большинства макролидных антибиотиков, азитромицин не оказывает влияния на цитохром Р450, в настоящее время не поступало данных о взаимодействии между азитромицином и вышеуказанными препаратами.

Секнидазол

Антикоагулянты: секнидазол при одновременном применении усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона), повышается риск возникновения кровотечений.

Дисульфирам: сочетанный прием с секнидазолом может вызвать параноидальные реакции и психозы.

Алкоголь: сочетание с алкоголем вызывает симптомы дисульфирамоподобной реакции (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, прилив крови к лицу), возможны делириозные приступы и головокружение.

Препараты лития: при одновременном применении с секнидазолом повышается концентрация лития в плазме крови.

Недеполяризующие миорелаксанты (векурония бромид): не рекомендуется сочетать с секнидазолом.

Амоксициллин: при одновременном применении с секнидазолом повышается активность по Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности).

Флуконазол. Противопоказано сочетанное применение флуконазола с нижеприведенными лекарственными средствами.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелой сердечной аритмии, вызванной удлинением интервала Q–Tc у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе исследований при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–T. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах ≥400 мг с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия показали, что одновременное употребление пищи, циметидин, антациды или длительное облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращению T_½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP 2C19. Кроме отмечаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T_½.

Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев отмечено двукратное увеличение AUC, возможно из-за ингибирования CYP3 А4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: как свидетельствуют данные исследований, одновременное применение флуконазола и амфотерицина приводило к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина выявлено повышение протромбинового времени в 2 раза, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP 2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и T_½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T_½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама выявлено потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который получал лечение флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) С_max и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба в 2 раза.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3А4 (аторвастатин и симвастатин) или CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечено увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения CYP 3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3 А4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не выявлено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

НПВП: при одновременном применении с флуконазолом С_max и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) С_max и AUC фармакологически активного изомера 8-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются СYР 2С9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC₂₄ фенитоина на 75% и С_mіn — на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности СYР ЗА4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и С_max саквинавира примерно на 50 и 55% соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом СYР ЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует T_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их применении у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить частый контроль глюкозы крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

_{Теофиллин}: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или с повышенным риском развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует наблюдать относительно признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении симптомов токсичности.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно из-за ингибирования СYР ЗА4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациентов, одновременно принимающих трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчезает после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор СYР 2С9 и СYР ЗА4): одновременное применение вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к повышению С_max и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ 20%, 107%) и 79% (90% ДИ 40%, 128%) соответственно . Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола пациента следует наблюдать по поводу возможного развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает С_max и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. T_½ зидовудина был также продлен примерно на 128% после применение комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать в отношении развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: в ходе исследований оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.

Пероральные контрацептивы: при многократном применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не выявлено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут выявлено увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Передозировка азитромицина. симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, иногда — анорексия, запор. возможно развитие холестатического гепатита с повышением активности печеночных трансаминаз, желтушностью склер и видимых слизистых оболочек. со стороны цнс возможны недомогание, слабость, головная боль, головокружение, нарушения слуха.

Лечение: промывают желудок, применение активированного угля и соответствующее симптоматическое лечение для поддержания функций жизненно важных органов и систем.

Передозировка секнидазола

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.

Передозировка флуконазола

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение: промывание желудка. Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%. Терапия симптоматическая.

При температуре не выше 30 °с.

Действующее вещество: азитромицин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дигидрата азитромицина эквивалентно азитромицину 1000 мг;

Другие составляющие: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармелоза, натрия крахмальгликолят (тип А), гипромелоза, тальк, титана диоксид 01 ;

Действующее вещество: secnidazole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит секнидазол 1000 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магния стеарат, тальк, натрия крахмальгликолят (тип А), гипромелоза, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171);

Действующее вещество: fluconazol;

1 таблетка содержит флуконазол 150 мг;

Другие составляющие: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия кроскармелоза.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки азитромицина : таблетки темно-розового цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, с риской, покрытые пленочной оболочкой;

Таблетки секнидазола: таблетки белого цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, с риской, покрытые пленочной оболочкой. На поверхности таблеток возможно наличие вкраплений;

Таблетки флуконазола: таблетки белого цвета, круглой формы с плоской поверхностью, с фасками с обеих сторон, с риской на одной стороне.

Противомикробные и антисептические препараты, применяемые в гинекологии.

Код АТХ G01А.

Фармакодинамика

^{Гинекит} – набор, состоящий из 3 лекарственных средств: азитромицин – противомикробное средство для системного применения, макролид; секнидазол – противопротозойный препарат группы нитроимидазолов с антибактериальным действием; Флуконазол – противогрибковое средство для системного применения, производное триазола.

Азитромицин – антибиотик широкого диапазона деяния. Оказывает бактерицидное действие на S. pyogenes, S. pneumoniae и H. influenzae , бактериостатическое действие в отношении стафилококков и большинства аэробных грамотрицательных бактерий.

Активен в отношении следующих микроорганизмов:

Аэробных грамположительных бактерий – Staphilococcus aureus, Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes /группа А/ ) , Corynebacterium diphteriae;

Аэробных грамотрицательных бактерий - Haemophilus (influenzae, parainfluenzae, ducreui), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, Bordetella (pertussis, parapertussis, burgdorferi, Neisseria gonorrhoea

Анаэробных бактерий – Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;

Активен также в отношении Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum, Toxoplasma gondi, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Listeria spp., Mycobacterium avium, Complex, Ureaplasma.

Существует полная перекрестная резистентность между эритромицином, азитромицином, другими макролидами и линкозамидами для Streptococcus pneumoniae , бета-гемолитического стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus , включая метициллин.

Азитромицин менее активен по сравнению с эритромицина и кларитромицина в отношении энтерококков, чувствительных к эритромицину.

СекнидазолХарактеризуется бактерицидным (против грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий) и амебицидным (внутри- и внешнекишечным) эффектом. Секнидазол особенно активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia. Проникая внутрь клетки микроорганизма, секнидазол активируется в результате восстановления 5-нитрогруппы, за счет чего взаимодействует с клеточной ДНК. Происходит нарушение ее спиралевидной структуры и разрушение нитей, ингибирование нуклеотидного синтеза и гибель клетки.

ФлуконазолЯвляется производным триазола с фунгистатическим эффектом, который специфически ингибирует синтез эргостерола в клетках грибов, подавляя ферменты системы цитохрома Р450. Это приводит, как полагают, к возникновению дефектов в клеточной мембране. Диапазон его применения охватывает ряд патогенов, включая Candida albicans , Cryptococcus spp . и дерматофиты. Candida krusei, Candida glabrata резистентны к флуконазолу. Флуконазол не эффективен при лечении инфекций, вызванных видами Aspergillus .

Фармакокинетика

Азитромицин.

Быстро абсорбируется из пищеварительного тракта. Применение вместе с пищей снижает абсорбцию азитромицина.

Биодоступность составляет около 37%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2–3 ч после приема препарата.

Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, кожу и мягкие ткани. Накапливается внутриклеточно, за счет чего концентрация препарата в тканях почти в 50 раз превышает концентрацию в плазме крови. Азитромицин в большом количестве скапливается в фагоцитах и фибробластах. Фагоциты транспортируют препарат к месту воспаления. Азитромицин сохраняется в бактерицидной концентрации в месте воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы.

Связывание с белками плазмы крови изменяется в зависимости от концентрации: примерно 50% при 0,02–0,05 мкг/мл; приблизительно 7% при 1 мкг/мл. Средний объем распределения при достижении стабильной концентрации составляет 31,1 л/кг.

Приблизительно 35% азитромицина метаболизируется в печени путем деметилирования.

Более 59% выводится с желчью и примерно 4,5% с мочой в неизмененном виде.

Период полувыведения из сыворотки крови составляет 11–14 ч при измерении в интервале от 8 до 24 ч после применения однократной дозы; однако после применения нескольких доз период полувыведения приблизительно равен периоду полувыведения из тканей. Период полувыведения из тканей – 2–4 дня.

Секнидазол.

После применения внутрисекнидазол быстро и полностью абсорбируется из пищеварительного тракта. Биодоступность составляет около 80%. Секнидазол проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает в грудное молоко. Период полувыведения секнидазола составляет около 25 часов, что позволяет упростить схему приема препарата, сделав ее более удобной для пациентов.

Флуконазол.

После перорального использования флуконазол хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 90%. Прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается через 4–5 дней при приеме один раз в день.

Период полувыведения составляет около 30 часов. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Объем распределения близится к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови является относительно низким (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни препарата в слюне и мокроте такие же, как и концентрация его в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже выше сывороточных показателей достигаются в роговом слое, слое эпидермис-дерма и в потовых железах. Флуконазол скапливается в роговом слое кожи.

Флуконазол выводится главным образом почками. Приблизительно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.

Циркулирующие метаболиты не установлены. Период полувыведения из плазмы составляет около 30 часов.

Удлиненный период полувыведения из плазмы является основой малодозовой терапии вагинальных кандидозов.

Фармакокинетические параметры флуконазола у пожилых людей.

У лиц старше 65 лет фармакокинетические параметры несколько выше, чем зарегистрированные у молодых. Различие накопления флуконазола у пациентов пожилого возраста связано с пониженными показателями почечной функции у больных этой возрастной категории.

Лечение заболеваний, вызванных чувствительной к препарату смешанной микрофлорой, передающихся половым путем (острый неспецифический уретрит, цервицит, кольпит, вагинит).

Повышенная индивидуальная чувствительность к азитромицину, секнидазолу, флуконазолу и другим производным нитроимидазолу, азолу, эритромицину, макролидным или кетолидным антибиотикам, а также любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT и метаболизированными с помощью фермента CYP2A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина). Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут (согласно результатам исследований взаимодействия многократного применения).

Одновременное применение азитромицина с производными спорыньи (из-за теоретической возможности возникновения эрготизма).

Патологические конфигурации со стороны формулы крови (выраженная лейкопения), в том числе в анамнезе. Острые нарушения мозгового кровообращения, паркинсонизм, депрессия, тяжелые нарушения функции печени, лямблиоз, органические заболевания ЦНС (ЦНС).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Азитромицин

Следует с осторожностью назначать азитромицин пациентам с другими препаратами, которые могут продлевать интервал QT.

Антациды

При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина уменьшились на 25%. Не следует принимать одновременно азитромицин и антациды.

Цетиризин

У здоровых добровольцев при одновременном применении азитромицина в течение 5 дней с цетиризином 20 мг в равновесном состоянии отсутствовали явления фармакокинетического взаимодействия или существенные изменения интервала QT.

Карбамазепин

В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активные метаболиты.

Циклоспорин

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, получавших пероральную дозу азитромицина 500 мг/сут в течение 3 дней, а затем однократную пероральную дозу циклоспорина 10 мг/кг, было продемонстрировано значительное повышение Сmax и AUC0-5 циклоспорина. Поэтому следует проявлять осторожность при одновременном применении этих препаратов. Если комбинированное лечение считается оправданным, необходимо проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина и соответственно регулировать дозировку.

Кумариновые антикоагулянты

В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, назначенного здоровым добровольцам. В постмаркетинговый период было получено сообщение о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинная связь установлена не была, следует проводить мониторинг протромбинового времени в случае назначения азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина.

Дигоксин и колхицин

Сообщалось, что сопутствующее применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин и колхицин, приводит к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при сопутствующем применении азитромицина и дигоксина следует учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Метилпреднизолон

В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказал значительного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолом

У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина 500 мг/сут в течение 3 дней не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама, применявшегося как однократная доза 15 мг.

Терфенадин

В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Как и в случае других макролидных антибиотиков, азитромицин необходимо с осторожностью назначать в комбинации с терфенадином.

Теофиллин

Отсутствуют данные о клинически существенном фармакокинетическом взаимодействии при одновременном применении азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами.

Триазолам

Одновременное применение здоровыми добровольцами 500 мг азитромицина в первый день и 250 мг второго дня с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на все фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с применением триазолама и плацебо.

Зидовудин

Одноразовые дозы 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг азитромицина оказали незначительное влияние на плазменную фармакокинетику и выделение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных не выяснена, но они могут быть полезны при лечении пациентов.

Азитромицин не оказывает существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что препарат не оказывает фармакокинетического лекарственного взаимодействия, характерного для эритромицина и других макролидов. Азитромицин не приводит к индукции или инактивации печеночного цитохрома Р450 через цитохром-метаболитный комплекс.

Диданозин

При одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с 400 мг диданозина в сутки у шести ВИЧ-положительных добровольцев не выявлено влияния на фармакокинетику диданозина в равновесном состоянии по сравнению с плацебо.

Рифабутин

Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на плазменные концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Нейтропения наблюдалась у пациентов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом с азитромицином не была установлена.

Нелфинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесных концентрациях (750 мг 3 раза в сутки) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, следовательно, нет необходимости в регулировании дозы.

Производные рожков

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования применения азитромицина и приведенных ниже препаратов, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг/сут) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы). Однако в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи рабдомиолиза у пациентов, применявших азитромицин со статинами.

Эфавиренц

Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически существенного фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол

Одновременное применение однократной дозы 1200 мг азитромицина не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменились при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось клинически незначительное снижение Сmax (18%) азитромицина.

Индинавир

Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, которое принимают в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Силденафил

У обычных здоровых добровольцев мужского пола не было обнаружено влияния азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Одновременное применение двойной концентрации триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг / 800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на 7-е сутки не оказывало существенного влияния на максимальные концентрации, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприма или сульфаметоксазол. Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовали наблюдаемым в других исследованиях.

Циметидин

В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 ч до приема азитромицина, на фармакокинетику азитромицина никаких изменений в фармакокинетике азитромицина не наблюдалось.

В отличие от большинства макролидных антибиотиков азитромицин не оказывает влияния на цитохром Р450, и в настоящее время не поступало данных о взаимодействии между азитромицином и указанными выше препаратами.

Секнидазол

Антикоагулянты

Секнидазол при одновременном применении усиливает действие косвенных антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона), повышается риск кровотечений.

Дисульфирам

Совместимый прием с секнидазолом может вызывать параноидальные реакции и психозы.

Варфарин

При одновременном применении с секнидазолом возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента и показателя протромбинового времени, а в случае необходимости – провести коррекцию дозы.

Алкоголь

Сочетание с алкоголем приводит к симптомам дисульфирамообразной реакции (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, приток крови к лицу), возможны делириозные приступы и головокружение.

Препараты лития

При одновременном применении с секнидазолом повышается концентрация лития в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении с секнидазолом возможно повышение концентрации плазмы циклоспорина. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина и креатинина в плазме крови.

5-фторурацил

При одновременном применении с секнидазолом усиливается клиренс 5-фторурацила, что приводит к повышению его токсичности.

Недеполяризующие миорелаксанты (векурония бромид)

Не рекомендуется совмещать с секнидазолом.

Амоксициллин

При одновременном применении с секнидазолом повышается активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин ингибирует развитие резистентности).

Флуконазол

Противопоказано совместное применение флуконазола с нижеперечисленными лекарственными средствами.

Цизаприд

Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. В контролируемом исследовании одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. «Противопоказания»).

Терфенадин

Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе исследований при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол

Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях – пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин

Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT, в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин

Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» ) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Применение композиции этих лекарственных средств противопоказано.

*/ Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеупомянутых лекарственных средств .

Галофантрин

Флуконазол может привести к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может повысить риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон

Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению QT-интервала. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Воздействие других лекарственных средств на флуконазол

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление пищи, применение циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Гидрохлоротиазид

В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременно многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозировки флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства.

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и корректировки дозы.

Рифампицин

Одновременное применение флуконазола и рифампицина уменьшало площадь под кривой концентрация – время (AUC) на 25% и сокращало период полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола для пациентов, применяющих рифампицин.

Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных нижеописанных взаимодействий при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентанил

При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В

Как свидетельствуют данные исследований, одновременное применение флуконазола и амфотерицина приводило к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в ходе исследований, не известно.

Антикоагулянты

Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось повышение протромбинового времени в 2 раза, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты или инданедион. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам

Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триалозама.

Если пациенту, получавшему лечение флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента.

Карбамазепин

Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов

Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб

При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид

Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, но следует учитывать риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил

Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом, причиной которой могло быть взаимодействие фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития мифологии. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы следует прекратить.

Ибритинид

Умеренные ингибиторы СYP3А4, такие как флуконазол, повышают концентрацию бритиниба в плаге, увеличивая риск токсичности. Если невозможно избежать такой комбинации препаратов, следует снизить дозу ибритиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить клинический мониторинг.

Ивакофтор

Одновременное применение флуконазола с ивакафтором, регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличивало экспозицию ивакафтора в 3 раза, а экспозицию гидроксиметиливакафтора (M1) - в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Олапариб

Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают 200 мг дозами дважды в сутки.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин

Флуконазол значительно повышает концентрацию и циклоспорин AUC. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при уменьшении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус

Хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.

Сиролимус

Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при корректировке дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус

Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартон

Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (E-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон

Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном 400 мг Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин

Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон

Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин

Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквиновир

Флуконазол повышает AUC и максимальную концентрацию (Cmax) саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавера.

Производные сульфонилмочевины

При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин

В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб

Воздействие тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка

Хотя соответствующие исследования не проводились, флуконазол, вероятно из-за ингибирования CYP3A4, может вызвать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А

Сообщалось, что у пациентов, одновременно применявших трансретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, исчезнувшего после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение перорально вориконазола (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней). здоровым добровольцам мужского пола приводило к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по побочным эффектам, ассоциированным с вориконазолом.

Зидовудин

Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать развитие побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин

В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы

Проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было выявлено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АУС этинилэстрадиола на 40%, левоноргестрела – на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказывать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Перед началом лечения препаратом ^{Гинекит} необходимо произвести посев и определить чувствительность микрофлоры к препаратам, входящим в его состав.

Больные с инфекционными уретритами и цервицитами перед началом лечения препаратом ^{Гинекит} должны пройти соответствующие серологические тесты относительно сифилиса.

Азитромицин.

Аллергические реакции. Как и при применении эритромицина и других макролидных антибиотиков, при применении азитромицина возникали редкие серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в редких случаях – с летальным исходом) , дерматологические реакции, в том числе острый генерализованный экзант. Некоторые из этих реакций вызывали рецидивирующие симптомы и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Поскольку азитромицин элиминируется преимущественно через печень, пациентам с тяжелыми заболеваниями печени применять препарат следует с осторожностью. Сообщалось о случаях фульминантного гепатита, что приводит к опасному для жизни нарушению функций печени у пациентов, при приеме азитромицина. Возможно, некоторые пациенты в анамнезе имели заболевание печени или применяли другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо проводить анализы/пробы функции печени в случае развития симптомов дисфункции печени, например быстро развивающейся астении, сопровождающейся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

При наличии у пациентов признаков нарушения функции печени следует прекратить применение препарата.

У пациентов, принимающих производные спорыньи, одновременное применение некоторых макролидных антибиотиков способствует быстрому развитию эрготизма. Отсутствуют данные о возможности взаимодействия между производными спорыньи и азитромицином. Однако из-за теоретической возможности эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (почечный клиренс

Как и в случае применения других антибиотиков, следует контролировать признаки суперинфекции, вызванной нечувствительными организмами, включая грибы.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, сообщалось о диарее, ассоциированной Clostridium difficile (CDAD), серьезность которой варьировалась от слабо выраженной диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору в толстой кишке, что приводит к чрезмерному росту C. difficile .

C. difficile продуцирует токсины А и В , способствующие развитию CDAD. Штаммы C. difficile, гиперпродуцирующие токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и требовать проведения коллектомии. Необходимо иметь в виду вероятность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Необходимо внимательно анализировать анамнез, поскольку сообщалось, что связанная с Clostridium difficile диарея может развиться через 2 месяца после приема антибактериальных препаратов.

Удлинение интервала. Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, которое ассоциировалось с риском развития сердечной аритмии и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», наблюдалось при лечении другими макролидными антибиотиками. Поскольку состояния, сопровождающиеся повышенным риском возникновения желудочковых аритмий (включая torsade de pointes ), могут привести к остановке сердца, азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с наличием проаритмических состояний (особенно женщинам и пациентам пожилого возраста), в частности пациентам: с врожденной или зарегистрированной интервала QT; проходящие лечение с применением других активных веществ, удлиняющих интервал QT, например антиаритмические препараты класса ИА (хинидин и прокаинамид) и ІІІ (дофетилид, амиодарон и соталол), цизаприд и терфенадин, нейролептические средства, такие как пимозид, антидепрессанты, такие как, а также фторхинолоны, такие как моксифлоксацин и левофлоксацин; с нарушением электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии; с клинически релевантной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Миастения гравис. Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или о новом развитии миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Секнидазол.

Секнидазол не следует назначать больным с дискразией крови в анамнезе. При лечении препаратом может проявляться обратимая нейтропения. Количество лейкоцитов восстанавливается после прекращения лечения. Во время применения препарата следует избегать употребления алкоголя с целью предотвращения развития побочных реакций, подобных возникающим при приеме дисульфирама (болезненные спазмы в животе, приливы, рвота и тахикардия).

В случае необходимости более длительного применения лекарственного средства, чем рекомендовано, следует осуществлять мониторинг гематологических показателей (в частности, количества лейкоцитов) и мониторинг состояния пациента по побочным реакциям, указывающим на развитие центральных и периферических нейропатий (таких как парестезия, атаксия, головокружение, судороги) .

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с печеночной энцефалопатией.

При развитии нарушений координации движения, головокружения и/или спутанности сознания следует прекратить применение лекарственного средства.

При использовании лекарственного средства следует воздержаться от половых контактов. Флуконазол.

В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться токсическими поражениями печени, в том числе с летальным исходом (в основном они наблюдаются у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями). В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не была отмечена ее явная зависимость от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента.

Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, обратимо, признаки его исчезают после прекращения терапии. Необходимо наблюдать за больными, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени с целью выявления признаков более тяжелого поражения печени.

Пациентам следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Дерматологические реакции.

Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

При лечении флуконазолом у больных очень редко могут встречаться эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций при применении большого количества препаратов. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются сыпь на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

В отдельных случаях, как и в случае применения других азолов, возможно возникновение анафилактических реакций.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет QT-интервал путем угнетения выпрямительного калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QТ вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате угнетения фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Эти сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTс и метаболизированными с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Недостаточность надпочечников . Кетоконазол, как известно, приводит к недостаточности надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует QT интервал при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Цитохром р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируемые с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.

Положительная динамика симптомов обычно начинается через 24 часа. Однако полное их исчезновение может произойти через несколько дней. Если в течение нескольких дней у пациента не произошло улучшения, следует обратиться к врачу.

В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Пациентам с нарушением функций почек следует применять с осторожностью.

В состав вспомогательных веществ таблеток азитромицина входит краситель понсо 4R, который может вызвать гиперчувствительность и тяжелые аллергические реакции.

Пациентам с потенциальной склонностью к аритмии следует назначать флуконазол с осторожностью.

В период беременности противопоказано применение препарата.

Кормление грудью при лечении препаратом следует прекратить.

У чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть сонливость, нарушение координации движений .

Поэтому в период лечения следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Таблетки из набора принимают по следующей схеме: утро – таблетка С (секнидазол 1 г), полдень – таблетка С (секнидазол 1 г), день – таблетка Ф (флуконазол 150 мг), вечер – таблетка А (азитромицин 1 г).

Таблетки секнидазола принимают дважды в день во время еды с целью предотвращения раздражающего действия на слизистую пищеварительного тракта.

Таблетки азитромицина принимают однократно за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Таблетки флуконазола принимают независимо от еды.

При необходимости в зависимости от течения заболевания можно назначить повторный курс, но не ранее чем через 7 дней после завершения первого курса лечения.

Количество курсов лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента (например, по одному набору на 1, 2, 7, 14, 21 день или по одному набору на 1, 3, 5, 7, 14 дня).

Дети.

Препарат противопоказан детям (до 18 лет).

Азитромицин.

Симптомы:Боль в животе, тошнота, рвота, диарея, иногда анорексия, запор. Возможно развитие холестатического гепатита с повышением активности печеночных трансаминаз, желтухой склеры и видимых слизистых. Со стороны центральной нервной системы возможны недомогание, слабость, головная боль, головокружение, нарушение слуха.

Лечение:Промывание желудка, применение активированного угля и соответствующее симптоматическое лечение для поддержки функций жизненно важных органов и систем.

Секнидазол.

Симптомы:Возможно усиление побочных эффектов, особенно со стороны нервной системы.

ЛечениеСпецифического антидота не существует. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Рекомендуется обеспечить мониторинг состояния пациента в условиях стационара. При необходимости для выведения секнидазола из организма можно использовать гемодиализ.

Флуконазол.

Симптомы:Галлюцинации и параноидальное поведение, тошнота, рвота, диарея.

Лечение:Промывание желудка. Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%. Терапия симптоматическая.

Азитромицин.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, возможна транзиторная слабо выраженная нейтропения, эозинофилия.

Психические нарушения: ажитация, агрессивность, гиперактивность, тревога и нервозность, делирий, галлюцинации, беспокойство.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, сонливость, синкопе, головная боль, судороги (было обнаружено, что они также вызываются другими макролидными антибиотиками), изменение вкуса и запахов, дисгевзия, парестезия, астения, бессонница, гипестезия, психомоторная повышенная миастения гравис, обморок , аносмия, агевзия, паросмия.

Со стороны органов слуха: вертиго, ухудшение слуха, наступление глухоты и/или звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о сильном сердцебиении, аритмии (включая желудочковую тахикардию) (было обнаружено, что они также вызываются другими макролидными антибиотиками), пальпитация. Возможно удлинение интервала QT и трепетание / мерцание желудочков, аритмия типа «пируэт», артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта: дисфагия, сухость во рту, язвы в полости рта, гиперсаливация, отрыжка, тошнота, рвота, диарея, неприятные ощущения в животе (боль/спазмы), жидкий стул, метеоризм, нарушение пищеварения, анорексия, диспепсия, га запор, изменение цвета языка, возможны псевдомембранозный колит, панкреатит.

Со стороны печени гепатит и холестатическая желтуха, включая патологические показатели функциональной пробы печени; возможные случаи некротического гепатита и дисфункции печени, которые могут приводить к летальному исходу; печеночная недостаточность (редко приводившая к летальному исходу), фульминантный гепатит.

Со стороны кожи: сухость кожи, гипергидроз, дерматит, аллергические реакции, включая зуд, сыпь, ангионевротический отек, крапивницу; тяжелые кожные реакции, полиморфная эритема, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; светочувствительность, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, остеоартрит, миалгия, боли в спине, шее.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, боли в почках, интерстициальный нефрит, ОПН.

Инфекции и инвазии: оральный и вагинальный кандидоз, вагинальные инфекции, кандидоз и другие грибковые инфекции, пневмония, бактериальные инфекции, фарингит, гастроэнтерит, нарушение функции дыхания, ринит, псевдомембранозный колит.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, боль в груди, слабость, астения, отек, недомогание, гипертермия, периферический отек.

Со стороны репродуктивной системы: вагинит, маточное кровотечение, тестикулярные нарушения.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения.

Системные нарушения: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Лабораторные исследования: увеличение количества тромбоцитов, снижение гематокрита, количества лимфоцитов, увеличение количества эозинофилов, базофилов, моноцитов, нейтрофилов, отклонение уровня натрия, повышение уровня бикарбоната, повышение уровня хлорида, повышение уровня глюкозы в крови, повышение содержания билирубина, мочевины, увеличение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы, изменения содержания калия в крови Приведенные изменения носили обратимый характер.

Секнидазол.

Со стороны пищеварительного тракта: нарушение пищеварения, тошнота, боли в области желудка, рвота, диарея, запор, боли в животе, глоссит, стоматит, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы : гепатит.

Со стороны органов чувств: металлический вкус во рту.

Со стороны кожи: крапивница, зуд, кожная сыпь.

Со стороны системы крови: лейкопения, обратимая нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны сердца: пальпитация.

Со стороны нервной системы: судороги, вертиго, головокружение, периферическая сенсорная нейропатия, сенсорно-моторный полиневрит, энцефалопатия (например, спутанность сознания) и подострый мозжечковый синдром (например, атаксия, дизартрия, нарушение моторики, нистагм и тремор) при прекращении лечения, парестезии, полинейропатии, головных болях.

Со стороны психики: психоз, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, иногда имеющие тяжелое течение, ангионевротический отек, бронхоспазм, отек лица, периорбитальный отек и отек гортани, лихорадка, эритема и анафилактические реакции.

Флуконазол.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: Анафилаксия.

Метаболические нарушения: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, судороги, головокружение, парестезия, тремор, нарушение вкуса.

Со стороны органов слуха: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительного тракта: боли в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, острый генерализованный экзантематроцитоз, алопеция, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

Комби-упаковка №1:

– по 1 таблетке азитромицина, 2 таблетки секнидазола, 1 таблетке флуконазола в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Комби-упаковка №5:

– по 1 таблетке азитромицина, 2 таблетки секнидазола, 1 таблетке флуконазола в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке; по 5 пачек в пачке.

Комби-упаковка №1:

– по 1 таблетке азитромицина, 2 таблетки секнидазола, 1 таблетке флуконазола в стрипе; по 1 стрипу в картонной пачке.

Комби-упаковка №5:

– по 1 таблетке азитромицина, 2 таблетки секнидазола, 1 таблетке флуконазола в стрипе; по 1 стрипу в картонной пачке; по 5 пачек в пачке.

По рецепту.

Эвертоджен Лайф Саенсиз Лимитед / Evertogen Life Sciences Limited.

Местонахождение производителя.

Забор №: Эс-8, Эс-9, Эс-13/Пи и Эс-14/Пи Ти Эс Ай Ай Си, Фарма Эс И Зет, Грин Индастриал Парк, Полепалли (Ви), Эдчерла (Эм), Махабубнагар, Телангана , ІH - 509 301, Индия/

Плотно: S-8, S-9, S-13/P&S-14/P TSIIC, Парма СЭЗ, Green Industrial Park, Полепачи (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana IN-509 301, Индия.