Аджови раствор для инъекций 225 мг/1,5 мл в предварительно наполненном шприце 1,5 мл 1 шт

Действующее вещество: фреманезумаб;

1 предварительно наполненный шприц (1,5 мл раствора) содержит фреманезумаба 225 мг;

Другие составляющие: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сахароза, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или опалесцирующий бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Антагонисты пептида, кодируемые геном кальцитонина. Код АТХ N02CD03.

Фармакодинамика

Механизм действия

Фреманезумаб – гуманизированное моноклональное антитело IgG2Δa/каппа, полученное на базе мышиного прекурсора. Фреманезумаб селективно связывается с лигандом пептида CGRP (CGRP – пептид, кодируемый геном кальцитонина) и блокирует связывание обеих изоформ CGRP (α- и β-CGRP) с рецептором CGRP. Точный механизм действия, благодаря которому фреманезумаб предупреждает мигренозные атаки, неизвестен, однако считается, что превенция мигрени достигается за счет модуляции системы тройничного нерва. Установлено, что во время мигрени уровни CGRP существенно повышаются и возвращаются к нормальным значениям при уменьшении головных болей.

Фреманезумаб обладает высокой специфичностью к CGRP и не связывается с родственными элементами (например, амилин, кальцитонин, интермедин и адреномедулин).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность фреманезумаба изучалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы продолжительностью 12 недель с участием взрослых пациентов с эпизодической (Исследование 1) и хронической мигренью (Исследование 2). Пациенты, участвовавшие в исследовании, имели установленный диагноз мигрени по меньшей мере в течение 12 месяцев (как с аурой, так и без) в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (ICHD-III). Из исследования исключались пациенты пожилого возраста (70 лет), пациенты, которые использовали опиоиды или барбитураты более 4 дней в месяц, а также пациенты с инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения и тромбоэмболическими событиями в анамнезе.

Исследование по применению фреманезумаба при эпизодической мигрени (Исследование 1)

Эффективность фреманезумаба при эпизодической мигрени оценивалась в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель (Исследование 1). К участию в исследовании привлекались взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (до 15 дней головной боли в месяц). 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) были рандомизированы в одну из трех исследуемых групп: 675 мг фреманезумаба каждые три месяца (ежеквартально, n=291), 225 мг фреманезумаба один раз в месяц (ежемесячно, n=290) или плацебо n=294) путем подкожных инъекций. Распределение пациентов в различных группах исследования по демографическим и исходным характеристикам заболевания было пропорциональным и сопоставимым. Средний возраст пациентов составил 42 года (диапазон: 18-70 лет), 85% – женщины, 80% – представители европеоидной расы. К моменту привлечения к участию в исследовании средняя частота эпизодов мигрени составляла примерно 9 дней в месяц. На протяжении исследования пациентам разрешалось использовать средства от острой головной боли. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено использовать одно широко применяемое сопутствующее профилактическое средство (бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов/бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 19% пациентов ранее применяли топирамат. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершил 791 пациент.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней с мигренью в пересчете на среднемесячный показатель по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были уменьшение по меньшей мере на 50% количества дней мигрени в месяц по сравнению с исходными показателями (50% частота ответа), среднее изменение показателя MIDAS по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней использования препаратов против острой головной боли, если сравнивать с исходным уровнем. Если сравнивать с плацебо, обе схемы применения фреманезумаба как ежемесячная, так и ежеквартальная продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечным точкам при сравнении с показателями до начала исследования. Такой эффект наблюдался в течение первого месяца и сохранялся в течение всего периода лечения.

Таблица 1. Основные показатели эффективности в исследовании 1 при эпизодической мигрени

ДИ – доверительный интервал; MAHMD – количество дней приема препаратов от острой головной боли в месяц; MHD – количество дней головной боли не менее умеренной тяжести в месяц; MIDAS – шкала оценки нарушения адаптации при мигрени; MMD – количество дней мигрени в месяц; СВ – стандартное отклонение; TD – отличия на фоне лечения; p – значение "p" при сравнении с плацебо.

^a Для всех конечных точек среднее изменение и ДИ базируются на модели ANCOVA, где терапия, пол, регион и применение профилактических средств к началу исследования (да/нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.

^b Различия на фоне лечения базируются на MMRM анализе, где терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да/нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.

Исследование по применению фреманезумаба при хронической мигрени (Исследование 2)

Применение фреманезумаба при хронической мигрени оценивалось в рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель (Исследование 2). В популяцию исследования вошли взрослые пациенты с хроническим мигрением в анамнезе (15 или более дней головной боли в месяц). В общей сложности были рандомизированы 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) с целью получения лечения по одной из трех схем: фреманезумаб в начальной дозе 675 мг с последующим применением дозы 225 мг фреманезумаба один раз в месяц (ежемесячно, n=379), фреманезумаб мг каждые три месяца (ежеквартально, n=376) или плацебо ежемесячно (n=375) в форме подкожных инъекций. Демографические и исходные характеристики заболевания были соразмерны и сопоставимы во всех группах исследования. Средний возраст пациентов составил 41 год (диапазон: 18-70 лет), 88% – женщины, 79% – представители европеоидной расы. Средняя частота головных болей до начала исследования составляла примерно 21 день в месяц (из которых 13 дней характеризовались по меньшей мере умеренной тяжестью). На протяжении исследования пациентам разрешалось использовать средства от острой головной боли. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено использовать одно широко применяемое сопутствующее профилактическое средство (бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов/бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 30% пациентов ранее применяли топирамат, 15% – онаботулотоксин А. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершили 1034 пациента.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней головной боли по меньшей мере умеренной тяжести в пересчете на среднемесячный показатель по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были уменьшение по меньшей мере на 50% количества дней головной боли по крайней мере умеренной тяжести в месяц по сравнению с исходными показателями (50% частота ответа), среднее изменение показателей по шкале НИТ-6 по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней. использование препаратов против острой головной боли, если сравнивать с исходным уровнем. Если сравнивать с плацебо, обе схемы применения фреманезумаба как ежемесячная, так и ежеквартальная продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечным точкам при сравнении с показателями до начала исследования. Такой эффект наблюдался в течение первого месяца и сохранялся в течение всего периода лечения.

Таблица 2. Основные показатели эффективности в Исследовании 2 при хронической мигрени

ДИ – доверительный интервал; НИТ-6 – тест по оценке влияния головных болей на качество жизни; MAHMD – количество дней приема препаратов от острой головной боли в месяц; MHD – количество дней головной боли не менее умеренной тяжести в месяц; MMD – количество дней мигрени в месяц; СВ – стандартное отклонение; TD – отличия на фоне лечения; p – значение "p" при сравнении с плацебо.

^a Для всех конечных точек среднее изменение и ДИ базируются на модели ANCOVA, где терапия, пол, регион и применение профилактических средств к началу исследования (да/нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.

^b Различия на фоне лечения базируются на MMRM анализе, где терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да/нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.

Около 52% пациентов в исследовании продемонстрировали чрезмерное использование препаратов против острой головной боли. У таких больных разница на фоне лечения по уменьшению месячного количества дней головной боли (МНD) по меньшей мере умеренной тяжести между фреманезумабом 675 мг ежеквартально и плацебо составляла -2,2 дня (95% ДИ: -3,14, -1,22), а между фреманезумабом 225 мг ежемесячно с начальной дозой 675 мг и плацебо –2,7 дней (95% ДИ: –3,71, –1,78).

Долговременное исследование (Исследование 3)

В длительном исследовании (Исследование 3), в котором пациенты получали 225 мг фреманезумаба ежемесячно или 675 мг ежеквартально, эффективность лечения сохранялась в течение дополнительных 12 месяцев у всех пациентов, как с эпизодическим, так и с хроническим мигрением. 79% больных завершили 12-месячный период лечения по протоколу Исследования 3. Объединенный анализ обеих схем дозировки показал уменьшение на 6,6 дней продолжительности мигрени в месяц через 15 месяцев, если сравнивать с показателями до начала исследования для Исследования 1 и Исследования 2. 61% пациентов, завершивших Исследование 3, продемонстрировали 50% терапевтический эффект за последний месяц исследования. В течение 15-месячного периода комбинированной терапии не наблюдалось никаких сигналов безопасности применения.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного подкожного введения 225 и 675 мг фреманезумаба медиана времени до достижения максимальных концентраций (tmax) у здоровых добровольцев составляла от 5 до 7 дней. Абсолютная биодоступность фреманезумаба при подкожном введении в дозах 225 и 900 мг у здоровых добровольцев составляла от 55% (±СВ 23%) до 66% (±СВ 26%). По данным популяционной фармакокинетики, в диапазоне 225-675 мг отмечалась пропорциональность доз. Равновесная концентрация достигалась примерно в течение 168 дней (около 6 месяцев) при схемах применения препарата по 225 мг ежемесячно и 675 мг ежеквартально. Медиана коэффициента накопления при схемах применения один раз в месяц и один раз в квартал составляла соответственно примерно 2,4 и 1,2.

Распределение

Исходя из биодоступности на уровне 66% (±СВ 26%), рассчитанной на модели популяции пациентов, объем распределения для стандартного пациента составляет 3,6 л (с коэффициентом вариации 35,1%) при подкожном введении фреманезумаба в дозе 225 мг. , 675 мг или 900 мг.

Биотрансформация

Подобно другим моноклональным антителам, ожидается, что в процессе распада фреманезумаб проходит ферментативное расщепление с образованием небольших пептидов и аминокислот.

Вывод

Исходя из биодоступности на уровне 66% (±СВ 26%), рассчитанной на модели популяции пациентов, основной клиренс для стандартного пациента составляет 0,09 л/сут (с коэффициентом вариации 23,4%) при подкожном введении фреманезумаба в дозах 225 мг. , 675 мг и 900 мг. Образовавшиеся небольшие пептиды и аминокислоты могут повторно использоваться в организме для нового синтеза белков или выводиться через почки. Расчетный период полувыведения фреманезумаба составляет 30 дней.

Особые группы

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ данных 2546 человек по возрасту, расе, полу и массе тела. В нижнем квартиле массы тела (43,5-60,5 кг) ожидается увеличение силы действия препарата примерно в два раза, если сравнивать с самым высоким квартилем массы тела (84,4-131,8 кг). Однако результаты анализа соотношения между экспозицией и терапевтическим ответом не продемонстрировали какого-либо влияния массы тела на клиническую эффективность у пациентов с эпизодической или хронической мигренью. Корректировать дозу фреманезумаба не нужно. Данные по поводу взаимосвязи между экспозицией и эффективностью для лиц с массой тела >132 кг отсутствуют.

Нарушение функции почек или печени

Поскольку не установлено, что моноклональные антитела выводятся через почки или метаболизируются в печени, маловероятно, что нарушение функции почек или печени повлияет на фармакокинетику фреманезумаба. Применение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации 2) не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных клинических исследований препарата ^АДЖОВИ не продемонстрировал различий в фармакокинетике фреманезумаба у пациентов с нарушением функции печени или нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести, если сравнивать с фармакокинетикой у лиц без нарушения функции.

АДЖОВЫ^™Показан для превентивной терапии мигрени у взрослых, у которых мигренозные атаки наблюдаются не менее 4 дней в месяц.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Каждый предварительно наполненный шприц предназначен исключительно для одноразового использования.

Не следует использовать препарат АДЖОВЫ^™ в случае мутности, изменения цвета или наличия частиц в растворе.

Не следует использовать замораживаемый препарат АДЖОВЫ^™ .

Предварительно наполненные шприцы не взбалтываются.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Официальные клинические исследования по изучению медикаментозного взаимодействия для препарата ^АДЖОВИ не проводились. Учитывая характеристики фреманезумаба, любые фармакокинетические медикаментозные взаимодействия маловероятны. Кроме того, при одновременном применении в клинических исследованиях средств для лечения собственно мигренозных атак (в частности, анальгетиков, алкалоидов маточных спорынь и триптанов) и средств для предупреждения мигрени не выявлено влияния на фармакокинетику фреманезумаба.

Отслеживаемость. С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств всегда следует четко регистрировать название и номер серии вводимого препарата.

Гиперчувствительность. При применении фреманезумаба сообщали о нечасто реакциях гиперчувствительности, таких как сыпь, зуд, крапивница и отек, (см. раздел «Побочные реакции»). О большинстве реакций сообщали в период от нескольких часов до одного месяца после введения, степень тяжести таких реакций была легкой до умеренной, однако некоторые приводили к прекращению лечения или требовали лечения кортикостероидами. При возникновении реакции гиперчувствительности следует рассмотреть возможность прекращения применения фреманезумаба и начать соответствующую терапию.

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания . Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из участия в клинических исследованиях. Данные по безопасности для таких пациентов отсутствуют.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть может считаться «безнатриевым».

Беременность

Данные по применению препарата АДЖОВЫ^™ беременным женщинам ограничены. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или косвенного вредного воздействия, связанного с репродуктивной токсичностью. Как мера пресечения, желательно избегать применения препарата АДЖОВЫ^™ в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли фреманезумаб в грудное молоко человека. Установлено, что иммуноглобулин G человека выделяется в грудное молоко в течение первых дней после рождения и вскоре его концентрация снижается до небольших показателей. Следовательно, в течение этого короткого периода нельзя исключать наличие риска для грудных детей. В дальнейшем применение фреманезумаба в период кормления грудью может рассматриваться только при наличии клинической необходимости.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. Имеющиеся доклинические данные не указывают на влияние на фертильность.

Препарат АДЖОВЫ^™ не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения мигрени.

Дозировка

Это лекарственное средство показано пациентам, у которых на момент начала лечения фреманезумабом мигренозные атаки наблюдаются не менее 4 дней в месяц.

Существуют два варианта дозировки:

• 225 мг, один раз в месяц (применение ежемесячно) или

• 675 мг, один раз каждые три месяца (применение ежеквартально).

При изменении режима дозировки первую дозу по новому режиму следует вводить в следующий запланированный день для введения дозы по предыдущему режиму.

В начале лечения фреманезумабом допускается продолжение сопутствующей профилактической терапии мигрени, если это считается целесообразным врачом.

Эффективность лечения оценивается в течение 3 месяцев после начала терапии. Все дальнейшие решения по продолжению лечения принимаются с учетом индивидуальных особенностей пациента. В дальнейшем рекомендуется регулярно оценивать потребность в продолжении лечения.

Пропуск дозы

В случае невыполнения инъекции фреманезумаба в планируемый день, такую инъекцию необходимо сделать как можно скорее с соблюдением назначенной дозы и схемы применения. Не допускается введение двойной дозы с целью компенсации пропущенной инъекции препарата.

Особые группы

Пожилые пациенты. Опыт применения фреманезумаба у пациентов от 65 лет ограничен. Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, корректировать дозу не нужно.

Нарушение функции почек или печени. Пациенты с нарушением функции печени или нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуют коррекции дозы.

Подкожное введение.

АДЖОВЫ^™Предназначен для применения исключительно путем подкожных инъекций. Не разрешается внутривенное или внутримышечное введение данного лекарственного средства. Инъекции АДЖОВЫ^™ можно выполнять в области живота, бедра или верхней части руки, которые не болезненны, не имеют синяков, покраснений или уплотнений. При многократных инъекциях необходимо изменять участки препарата.

Пациенты могут выполнять инъекции самостоятельно при условии проведения медицинским специалистом инструктажа для таких пациентов по технике самостоятельного выполнения подкожных инъекций.

Более подробная информация о способе применения АДЖОВЫ^™ изложена в отдельной инструкции по введению лекарственного средства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения АДЖОВЫ^™ детям (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

В клинических исследованиях внутривенно вводили дозы до 2000 мг без токсичности, ограничивающей дозу. При передозировке рекомендуется следить за появлением у пациента каких-либо признаков или симптомов побочных реакций и при необходимости провести надлежащую симптоматическую терапию.

Сводный профиль безопасности

В исследованиях, проводившихся с целью регистрации препарата, лекарственное средство ^АДЖОВІ получали более 2500 пациентов (более 1900 пациенто-лет). Более 1400 пациентов лечились препаратом не менее 12 месяцев.

К побочным реакциям на препарат, о которых часто сообщалось, относятся реакции в месте инъекции (боль [24%], индурация [17%], эритема [16%] и зуд [2%]).

Таблица побочных реакций

Побочные реакции на препарат, информация о которых была собрана в клинических исследованиях, представлены с распределением по классам систем органов согласно MedDRA. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции распределены по частоте, при этом наиболее часто указываются первыми. В каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. В зависимости от частоты возникновения побочные реакции были распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, /10); нечасто (≥1/1000, /100), редко (≥1/10000, .

При клинических исследованиях препарата ^АДЖОВЫ были выявлены нижеследующие побочные реакции.

Таблица 3. Побочные реакции, обнаруженные в клинических исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Реакции в месте инъекции

Наиболее частыми реакциями в месте инъекции были боль, индурация и эритема. Все реакции в месте инъекции были временными и имели преимущественно легкую или умеренную степень тяжести. Боль, индурация и эритема обычно наблюдались сразу после инъекции, тогда как зуд и сыпь возникали в среднем соответственно на протяжении 24 и 48 часов. Все реакции в месте инъекции исчезали преимущественно в течение нескольких часов или дней. В общем, реакции в месте инъекции не нуждались в прекращении применения лекарственного средства.

Иммуногенность

В плацебо-контролируемых исследованиях антитела к лекарственному средству возникали у 0,4% пациентов (6 из 1701), которые лечились фреманезумабом. Иммунный ответ характеризовался низкими титрами антител. У одного из 6 пациентов образовались нейтрализующие антитела. Через 12 месяцев лечения антитела к лекарственному средству были обнаружены у 2,3% пациентов (43 из 1888 г.), у 0,95% пациентов выработались нейтрализующие антитела. Антитела к лекарственному средству не влияют на безопасность и эффективность фреманезумаба.

3 года.

Хранить в холодильнике (2–8 °C). Не замораживать!

Хранить предварительно наполненный шприц в картонной коробке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

АДЖОВЫЙ ^™ может храниться не в холодильнике до 7 дней при температуре не выше 30 °C.

АДЖОВЫ ^™ , который хранился не в холодильнике более 7 дней, должен быть утилизирован.

Если лекарственное средство хранилось при комнатной температуре, то не размещайте его в холодильнике.

Поскольку исследования по изучению совместимости не проводились, нельзя смешивать это лекарственное средство с другими препаратами.

По 1,5 мл раствора в предварительно наполненном шприце; по 1 или 3 шприца в картонной коробке.

По рецепту.

Меркль ГмбХ.

Тева Фармасьютикалз Юэроп Б. В.

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности.

Ул. Граф-Арко 3, 89079 Ульм, Германия.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.