Фармакологические.
Механизм действия
Фреманезумаб - гуманизированное моноклональное антитело IgG2Δa / каппа, полученное на базе мышиного прекурсора. Фреманезумаб селективно связывается с лигандом пептида CGRP (CGRP - пептид, кодируемый геном кальцитонина) и блокирует связывание обеих изоформ CGRP (α- и β-CGRP) с рецептором CGRP. Точный механизм действия благодаря которому фреманезумаб предупреждает мигренозные атаки неизвестен, однако считается, что превенция мигрени достигается за счет модуляции системы тройничного нерва. Установлено, что во время мигрени уровне CGRP существенно повышаются и возвращаются к нормальным значениям при уменьшении головной боли.
Фреманезумаб имеет высокую специфичность к CGRP и не связывается с родственными элементами (такими как Амилин, кальцитонин, интермедин и адреномедулин).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность фреманезумабу изучалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы продолжительностью 12 недель с участием взрослых пациентов с эпизодической (Исследование 1) и хронической мигренью (Исследование 2). Пациенты, которые принимали участие в исследовании, имели установленный диагноз мигрени не менее в течение 12 месяцев (как с аурой, так и без) в соответствии с диагностических критериев Международной классификации головной боли (ICHD-III). Исследование исключались пациенты пожилого возраста (> 70 лет), пациенты, которые использовали опиоиды или барбитураты более 4 дней в месяц, а также пациенты с инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения и тромбоэмболических событиями в анамнезе.
Исследования по применению фреманезумабу при эпизодической мигрени (исследования 1)
Эффективность фреманезумабу при эпизодической мигрени оценивалась в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель (Исследование 1). К участию в исследовании привлекались взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (до 15 дней головной боли в месяц). 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) были рандомизированы в одну из трех исследуемых групп: 675 мг фреманезумабу каждые три месяца (ежеквартально, n = 291), 225 мг фреманезумабу один раз в месяц (ежемесячно, n = 290) или плацебо ежемесячно (n = 294) путем подкожных инъекций. Распределение пациентов в разных группах исследования по демографическим и выходными характеристиками заболевания был пропорциональным и сопоставим. Средний возраст пациентов составил 42 года (диапазон: 18-70 лет), 85% - женщины, 80% - представители европеоидной расы. На момент привлечения к участию в исследовании средняя частота эпизодов мигрени составляла примерно 9 дней в месяц. В течение исследования пациентам разрешалось использовать средства от острой головной боли. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено использовать один широко применяемый сопутствующий профилактическое средство (бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов / бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 19% пациентов ранее применяли топирамат. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершил 791 пациент.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней с мигренью в пересчете на среднемесячный показатель, по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были уменьшения минимум на 50% количества дней мигрени в месяц по сравнению с исходными показателями (50% частота ответа), среднее изменение показателя MIDAS по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней использования препаратов против острой головной боли, если сравнивать с исходным уровнем. Если сравнивать с плацебо, обе схемы применения фреманезумабу, как ежемесячная, так и ежеквартальная, продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечными точками при сравнении с показателями до начала исследования. Такой эффект наблюдался уже в течение первого месяца и сохранялся в течение всего периода лечения.
Таблица 1. Основные показатели эффективности в исследовании 1 при эпизодической мигрени
Конечная точка эффективности |
Плацебо
(N = 290)
|
Фреманезумаб по 675 мг ежеквартально
(N = 288)
|
Фреманезумаб по 225 мг ежемесячно (n = 287) |
MMD
Среднее изменение а (95% ДИ)
TD (95% ДИ) b
Исходный показатель (СВ)
|
2,2 (-2,68, -1,71)
-
9,1 (2,65)
|
3,4 (-3,94, -2,96)
-1,2 (-1,74, -0,69)
9,2 (2,62)
Г. a
|
-3,7 (-4,15, -3,18)
-1,4 (-1,96, -0,90)
8,9 (2,63)
Г. a
|
MHD
Среднее изменение а (95% ДИ)
TD (95% ДИ) b
Исходный показатель (СВ)
|
1,5 (-1,88, -1,06)
-
6,9 (3,13)
|
-3,0 (-3,39, -2,55)
1,5 (-1,95, -1,02)
7,2 (3,14)
Г. a
|
-2,9 (-3,34, -2,51)
1,5 (-1,92, -0,99)
6,8 (2,90)
Г. a
|
Частота 50% положительного ответа на лечение, MMD
Процентов [%]
|
27,9% |
44,4%, р |
47,7%, р |
Частота 75% положительного ответа на лечение, MMD
Процентов [%]
|
9,7% |
18,4%, р = 0,0025 |
18,5%, р = 0,0023 |
Общий показатель MIDAS
Среднее изменение а (95% ДИ)
Исходный показатель (СВ)
|
-17,5 (-20,62, -14,47)
37,3 (27,75)
|
-23,0 (-26,10, -19,82)
41,7 (33,09), р = 0,0023 a
|
-24,6 (-27,68, -21,45)
38 (33,30), p a
|
MAHMD
Среднее изменение а (95% ДИ)
TD (95% ДИ) b
Исходный показатель (СВ)
|
-1,6 (-2,04, -1,20)
-
7,7 (3,60)
|
-2,9 (-3,34, -2,48)
-1,3 (-1,73, -0,78)
7,7 (3,70), р a
|
-3,0 (-3,41, -2,56)
-1,3 (-1,81, -0,86)
7,7 (3,37), р a
|
ДИ - доверительный интервал; MAHMD - количество дней приема препаратов от острой головной боли в месяц; MHD - количество дней головной боли по меньшей мере средней тяжести в месяц; MIDAS - шкала оценки нарушения адаптации при мигрени MMD - количество дней мигрени в месяц; СВ - стандартное отклонение; TD - различия на фоне лечения; p - значение "p" при сравнении с плацебо.
АДля всех конечных точек среднее изменение и ДИ базируются на модели ANCOVA, где терапия, пол, регион и применения профилактических средств до начала исследования (да / нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.
b Отличия на фоне лечения базируются на MMRM анализе, где терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да / нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.
Исследования по применению фреманезумабу при хронической мигрени (исследования 2)
Применение фреманезумабу при хронической мигрени оценивалось в рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель (Исследование 2). К популяции исследования вошли взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (15 или более дней головной боли в месяц). В общем были рандомизированы 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) с целью получения лечения по одной из трех схем: фреманезумаб в начальной дозе 675 мг с последующим применением дозы 225 мг фреманезумабу один раз в месяц (ежемесячно, n = 379), фреманезумаб по 675 мг каждые три месяца (ежеквартально, n = 376) или плацебо ежемесячно (n = 375) в форме подкожных инъекций. Демографические и исходные характеристики заболевания были пропорциональны и сопоставимы во всех группах исследования. Средний возраст пациентов составил 41 год (диапазон: 18-70 лет), 88% - женщины, 79% - представители европеоидной расы. Средняя частота головной боли до начала исследования составляла примерно 21 день в месяц (из которых 13 дней характеризовались меньшей мере умеренной тяжести). В течение исследования пациентам разрешалось использовать средства от острой головной боли. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено использовать один широко применяемый сопутствующий профилактическое средство (бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов / бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 30% пациентов ранее применяли топирамат, 15% - онаботулотоксин А. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершили 1034 пациента.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней головной боли по меньшей мере средней тяжести в пересчете на среднемесячный показатель, по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были уменьшения минимум на 50% количества дней головной боли по крайней мере средней тяжести в месяц по сравнению с исходными показателями (50% частота ответа), среднее изменение показателей по шкале НИТ-6 по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней использование препаратов против острой головной боли, если сравнивать с исходным уровнем. Если сравнивать с плацебо, обе схемы применения фреманезумабу, как ежемесячная, так и ежеквартальная, продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечными точками при сравнении с показателями до начала исследования. Такой эффект наблюдался уже в течение первого месяца и сохранялся в течение всего периода лечения.
Таблица 2. Основные показатели эффективности в исследовании 2 при хронической мигрени
Конечная точка эффективности |
Плацебо
(N = 371)
|
Фреманезумаб по 675 мг ежеквартально
(N = 375)
|
Фреманезумаб по 225 мг ежемесячно с начальной дозой 675 мг
(N = 375)
|
MHD
Среднее изменение а (95% ДИ)
TD (95% ДИ) b
Исходный показатель (СВ)
|
-2,5 (-3,06, -1,85)
-
13,3 (5,80)
|
-4,3 (-4,87, -3,66)
-1,8 (-2,45, -1,13)
13,2 (5,45)
Г. a
|
4,6 (-5,16, -3,97)
-2,1 (-2,77, -1,46)
12,8 (5,79)
Г. a
|
MMD
Среднее изменение а (95% ДИ)
TD (95% ДИ) b
Исходный показатель (СВ)
|
-3,2 (-3,86, -2,47)
-
16,3 (5,13)
|
-4,9 (-5,59, -4,20)
-1,7 (-2,44, -0,92)
16,2 (4,87)
Г. a
|
5,0 (-5,70, -4,33)
1,9 (-2,61, -1,09)
16,0 (5,20)
Г. a
|
Частота 50% положительного ответа на лечение, MHD
Процентов [%]
|
18,1% |
37,6%, р |
40,8%, р |
Частота 75% положительного ответа на лечение, MHD
Процентов [%]
|
7,0% |
14,7%, р = 0,0008 |
15,2%, р = 0,0003 |
Общий показатель НИТ-6
Среднее изменение а (95% ДИ)
Исходный показатель (СВ)
|
-4,5 (-5,38, -3,60)
64,1 (4,79)
|
-6,4 (-7,31, -5,52)
64,3 (4,75), р = 0,0001 a
|
-6,7 (-7,71, -5,97)
64,6 (4,43), p a
|
MAHMD
Среднее изменение а (95% ДИ)
TD (95% ДИ) b
Исходный показатель (СВ)
|
1,9 (-2,48, -1,28)
-
13,0 (6,89)
|
-3,7 (-4,25, -3,06)
-1,7 (-2,40, -1,09)
13,1 (6,79), р a
|
-4,2 (-4,79, -3,61)
-2,3 (-2,95, -1,64)
13,1 (7,22), р a
|
ДИ - доверительный интервал; НИТ-6 - тест по оценке влияния головной боли на качество жизни; MAHMD - количество дней приема препаратов от острой головной боли в месяц; MHD - количество дней головной боли по меньшей мере средней тяжести в месяц; MMD - количество дней мигрени в месяц; СВ - стандартное отклонение; TD - различия на фоне лечения; p - значение "p" при сравнении с плацебо.
АДля всех конечных точек среднее изменение и ДИ базируются на модели ANCOVA, где терапия, пол, регион и применения профилактических средств до начала исследования (да / нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.
b Отличия на фоне лечения базируются на MMRM анализе, где терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да / нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.
Почти 52% пациентов в исследовании продемонстрировали чрезмерное использование препаратов против острой головной боли. У таких больных отличие на фоне лечения по уменьшению месячного количества дней головной боли (МНD) не менее средней тяжести между фреманезумабом 675 мг ежеквартально и плацебо составила 2,2 дня (95% ДИ: -3,14, -1,22), а между фреманезумабом 225 мг ежемесячно с начальной дозой 675 мг и плацебо -2,7 дней (95% ДИ: -3,71, -1,78).
Длительное исследование (Исследование 3)
В длительном исследовании (Исследование 3), в котором пациенты получали 225 мг фреманезумабу ежемесячно или 675 мг ежеквартально, эффективность лечения сохранялась в течение дополнительных 12 месяцев у всех пациентов, как с эпизодической, так и с хронической мигренью. 79% больных завершили 12-месячный период лечения по протоколу Исследование 3. Объединенный анализ обеих схем дозирования показал уменьшение на 6,6 дней продолжительности мигрени в месяц через 15 месяцев, если сравнивать с показателями до начала исследования для Исследование 1 и Исследование 2. 61% пациентов, завершивших исследования 3, продемонстрировали 50% терапевтический эффект в течение последнего месяца исследования. В течение 15-месячного периода комбинированной терапии не наблюдалось никаких сигналов о безопасности применения.
Фармакокинетика
Абсорбция
После однократного подкожного введения 225 мг и 675 мг фреманезумабу медиана времени до достижения максимальной концентрации (tmax) у здоровых добровольцев составляла от 5 до 7 дней. Биодоступность фреманезумабу при подкожном введении в дозах 225 мг и 900 мг у здоровых добровольцев составляла от 55% (± СО 23%) до 66% (± СО 26%). По данным популяционной фармакокинетики, в диапазоне 225-675 мг отмечалась пропорциональность доз. Равновесная концентрация достигалась примерно в течение 168 дней (около 6 месяцев) при схемах применения препарата по 225 мг ежемесячно и 675 мг ежеквартально. Медиана коэффициента накопления при схемах применения один раз в месяц и один раз в квартал составила, соответственно, примерно 2,4 и 1,2.
Распределение
Исходя из биодоступности на уровне 66% (± СО 26%), рассчитанной на модели для популяции пациентов, объем распределения для стандартного пациента составляет 3,6 л (с коэффициентом вариации 35,1%) при подкожном введении фреманезумабу в дозе 225 мг , 675 мг или 900 мг.
Метаболизм
Подобно другим моноклональных антител, ожидается, что в процессе распада фреманезумаб проходит ферментативное расщепление с образованием небольших пептидов и аминокислот.
Выведение
Исходя из биодоступности на уровне 66% (± СО 26%), рассчитанной на модели для популяции пациентов, основной клиренс для стандартного пациента составляет 0,09 л / сутки (с коэффициентом вариации 23,4%) при подкожном введении фреманезумабу в дозах 225 мг , 675 мг и 900 мг. Образующиеся небольшие пептиды и аминокислоты могут повторно использоваться в организме для нового синтеза белков или выводиться через почки. Расчетный период полувыведения фреманезумабу составляет 30 дней.
Особые группы
Был проведен популяционный фармакокинетический анализ данных 2546 человек по возрасту, расы, пола и массы тела. В нижнем квартили массы тела (43,5-60,5 кг) ожидается увеличение силы действия препарата примерно в два раза, если сравнивать с самым высоким квартилей массы тела (84,4-131,8 кг). Однако, результаты анализа соотношения между экспозицией и терапевтической ответом не продемонстрировали какого-либо влияния массы тела на клиническую эффективность у пациентов с эпизодической или хронической мигренью. Корректировать дозу фреманезумабу не требуется. Данные о взаимосвязи между экспозицией и эффективностью для лиц с массой тела> 132 кг отсутствуют.
Нарушение функции почек или печени
Поскольку не установлено, что моноклональные антитела выводятся через почки или метаболизируются в печени, маловероятно, что нарушение функции почек или печени повлияет на фармакокинетику фреманезумабу. Применение препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации 2) не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных клинических исследований препарата АДЖОВИ™ не продемонстрировал различий фармакокинетики фреманезумабу у пациентов с нарушением функции печени или нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести, если сравнивать с фармакокинетикой у лиц без нарушения функции печени или почек.