При лечении антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.
Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения.
Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риском цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 – 12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных исходов было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или длительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, наличие патологии легких (например, пневмонии с аспирацией или без нее), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, вне зависимости от факторов риска.
В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторные ишемические атаки), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как фактор риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований.
Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических препаратов пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций чаще, чем при приеме плацебо; При лечении психотических симптомов терапия оланзапином не являлась более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же антипаркинсонических лекарственных средств и доз на протяжении всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.
Нейролептический злокачественный синдром . Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) – это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение АД, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Клиническое проявление НСС или наличие гипертермии без клинического проявления НСС требует немедленного отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.
Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической запятой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предварительном увеличении массы тела, что могло являться фактором риска.
Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны быть под наблюдением для выявления симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также 1 раз в квартал.
Антихолинергическая активность . В то время как оланзапин продемонстрировал антихолинергическую активность in vitro , опыт клинических исследований выявил низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограничения клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или состояниями, связанными с этими заболеваниями.
Функция печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных аминотрансфераз, аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и АсАТ, симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин назначают с осторожностью. В случае диагностированного гепатита (включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные повреждения печени) лечение оланзапином следует прекратить.
Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по какой-либо причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, пациентам с гипереозинофилией или с миелопролиферативным заболеванием. При совместном применении оланзапина и вальпроата часто сообщалось о нейтропении.
Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01% и
QT-интервал . В исследованиях с привлечением пациентов, получавших оланзапин, нечасто (0,1–1%) отмечалась клинически значимая пролонгация интервала QTc (коррекция QT по Фридеричиа [QTcF] ≥ 500 мс в любое время после изолинии у пациентов с изолинии QT , но не наблюдалось значительной разницы связанных сердечных реакций по сравнению с плацебо. Однако, как и в случаях с другими антипсихотическими средствами, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагнием.
Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥0,1%
Общее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Ввиду первичного действия оланзапина на ЦНС следует соблюдать осторожность при его приеме в комбинации с другими препаратами центрального действия и алкоголем. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и может противодействовать эффектам прямых и косвенных агонистов допамина.
Эпилептические приступы. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента эпилептические приступы, или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические приступы или риск их возникновения был повышен.
Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований длительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полное отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или появляться после прекращения лечения.
Ортостатическая гипотензия . Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Рекомендуется периодическое измерение АД пациентам в возрасте от 65 лет.
Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых исследованиях оланзапина сообщалось о случаях внезапной остановки сердца. По результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования риск внезапной остановки сердца у пациентов, получавших оланзапин, был примерно вдвое выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотические средства. В данном исследовании риск применения оланзапина сравним с риском применения атипичных антипсихотических средств, включенных в сводный анализ.
Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, равно как и другие антипсихотические средства.
Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.
Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы от нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.
В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.
Изменение уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, лечащихся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет.
В ходе клинических исследований, длившихся более 12 недель, у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.
Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.
Не наблюдалось статистически подтвержденных различий в повышении липопротеидов высокой плотности между пациентами, принимавшими оланзапин, и пациентами, принимающими плацебо.
Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормального или предельного уровня к высокому или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормального или предельного к низкому, было больше в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не возрастал после 4–6 месяцев.
Суицид. Склонность к суициду присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем следует тщательно наблюдать пациентов, имеющих высокий риск суицида и получающих терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки следует выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.
Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать возможные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны регулярно проверять массу тела.
Монотерапия оланзапином взрослых . В ходе 13 плацебоконтролированных клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2% пациентов из получавших терапию оланзапином наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела нуждалось в 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.
В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применение 573 дня; N=2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7%, 15% или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапина составило 64%, 32% и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела требовало 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.
Дисфагия. Нарушения эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таким как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение антихолинергической активности или состояние дегидратации.
Применение пациентам с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, что возможно связано с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугловой глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызываемыми у пациентов. В ходе 5 плацебоконтролированных исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2% и со значительно более высокой частотой возникновения. с пациентами группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, получавшей оланзапин по сравнению с плацебо (13% по сравнению с 7% соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, более высокий уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.
Лабораторное исследование. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак, липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.
Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может ингибировать гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза, как у мужчин, так и у женщин. Сообщали о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.
Дополнительные исследования/лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. ниже «Токсикологические исследования на животных» ) , гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях. . В премаркетинговой базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.
Постмаркетинговые отчеты.
Отчеты о побочных реакциях после выхода оланзапина на рынок, включавшие нейтропению, были связаны по времени с его приемом, но не обязательно имели причинно-следственную связь.
Токсикологические исследования на животных.
Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз большая доза максимальной рекомендованной дневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м 2 поверхности тела), доза снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1-м и 10-м месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равен двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м 2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, согласно снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м 2 поверхности тела) в течение 3 месяцев. или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м 2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение количества циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.
Лекарственное средство содержит лактозу. Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.
