При лечении антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.
Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения.
Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 – 12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных исходов было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, успокоение, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония, с аспирацией или без), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, вне зависимости от факторов риска.
В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4%). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались побочные цереброваскулярные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как фактор риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований.
Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических препаратов пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций чаще, чем при приеме плацебо; При лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применения тех же антипаркинсонических лекарственных средств и доз на протяжении всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.
Нейролептический злокачественный синдром . Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) – это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС при применении оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Клиническое проявление НВС или наличие гипертермии без клинического проявления НСС требует немедленного отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.
Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предварительном повышении массы тела, что могло являться фактором риска.
Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны быть под наблюдением проявлений гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациенты с сахарным диабетом и пациенты с факторами риска развития диабета должны регулярно контролироваться по ухудшению уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал.
Антихолинергическая активность . В ходе клинических исследований обнаружена низкая частота развития антихолинергических явлений. Однако из-за ограничения клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.
Характеристики печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признакам и симптомам нарушения деятельности печени, состояниям, связанным с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин следует назначать с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.
Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по какой-либо причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гипереозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.
Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01% -
QT-интервал . В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца гипомагнезиемией.
Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥0,1%
Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при применении оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.
Эпилептические приступы. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента есть эпилептические приступы или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические приступы или риск их возникновения был повышен.
Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований длительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или появляться после прекращения лечения.
Ортостатическая гипотензия . Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапина рекомендуется периодическое измерение АД пациентам в возрасте от 65 лет.
Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не применявшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.
Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его нельзя назначать больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, равно как и другие антипсихотические средства.
Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дизрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.
Процентное отношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы с нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.
В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.
Изменения уровня липидов . Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, лечащихся оланзапином. Изменение уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет.
В ходе продолжавшихся более 12 недель клинических исследований у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.
Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.
Не наблюдалось статистически подтвержденных различий повышения липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) между пациентами, принимавшими оланзапин, и пациентами, принимающими плацебо.
Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормального или предельного уровня к высокому или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормального или предельного к низкому, было больше в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не возрастал после 4–6 месяцев.
Суицид . Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем следует тщательно наблюдать пациентов, имеющих высокий риск суицида и получающих терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки следует выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.
Масса тела . Перед началом лечения оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.
Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане. 6 недель; у 22,2% пациентов из получавших терапию оланзапином наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.
В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применение 573 дня; N=2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7, 15 или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапина составляло 64, 32 и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.
Дисфагия . Нарушения эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и летальности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Регуляция температуры тела . Нарушение способности тела понижать свою температуру наблюдалось в связи с применением антипсихотиков. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таким как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение антихолинергической активности или состояние дегидратации.
Применение пациентам с сопутствующими заболеваниями . Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к рецепторам мускарина. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, что возможно связано с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто требовали прекращения терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугловой глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергом. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2%, которая значительно превышала таковую у пациентов группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, получавшей оланзапин по сравнению с плацебо (13% по сравнению с 7%). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, более высокий уровень летальности по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев пациентам с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.
Лабораторные исследования . Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.
Гиперпролактинемия . Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может ингибировать гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза, как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.
Дополнительные исследования/лабораторные данные . Учитывая, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных» ниже), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях олан. В этих исследованиях не выявлено риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.
Постмаркетинговые отчеты.
Отчеты о побочных реакциях с момента выхода оланзапина на рынок, которые были по времени связаны (но не обязательно вызваны) терапией оланзапином, включали нейтропению.
Токсикологические исследования на животных .
Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими нарушениями были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше максимальной рекомендованной дневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м 2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м 2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, согласно снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м 2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м 2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.
Лекарственное средство Золафрен, таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг и по 10 мг, содержат вспомогательное вещество - краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.
