Виреад таблетки покрытые пленочной оболочкой по 300 мг флакон 30 шт

Действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

Другие составляющие: крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармелоза; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; Opadry II White 32K18425 (лактоза, моногидрат; гипромелоза 2910; титана диоксид (Е 171); триацетин).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, миндалевидной формы с тиснением «GILEAD» и «4331» с одной стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX J05A F07.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовир дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, являющийся аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотид). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовира дифосфат, являющийся обязательным окончанием цепочки, посредством конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом деоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, касающиеся вируса ВИЧ.

Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для ингибирования 50% (EC50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧBaL в основных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC50 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, уже леченным антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе приводит к низкому уровню пониженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), включавших либо M41L, либо L210W мутацию обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение с помощью тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, относящиеся к вирусу гепатита B (HBV).

Противовирусная активность в отношении HBV in vitro . Антивирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC50 для тенофовира были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC50 (50% концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовиру дизопроксила фумарата. В клеточных анализах штаммы HBV, обусловливающие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,7–3,4 . Штаммы HBV, обуславливающие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,6. Штаммы HBV, обуславливающие связанные с резистентностью к адефовиру мутации rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 2,9–10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы с мутацией rtA181T оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC50, кратными 1,5, по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. К пациентам, получавшим тенофовиру дизопроксил, пациент получившие терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксила. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

В исследовании (GS-US-174-0144) 89 HBeAg - отрицательных и -положительных пациентов в возрасте от 2 до - 245 мг (n = 60), или плацебо (n = 29) один раз в сутки в течение 48 недель. Субъекты, ранее не получавшие тенофовира дизопроксил, имели ДНК HBV > 105 копий/мл (~ 4,2 log10 МЕ/мл) и АЛТ > 1,5 × верхней границы нормы (ВМН) во время скрининга. На 48 неделе 77% (46 из 60) пациентов в группе лечения тенофовира дизопроксилом и 7% (2 из 29) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV

Ответ на лечение тенофовира дизопроксилом был сравним у пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, получавших лечение: 76% (38/50) и 80% (8/10) пациентов соответственно.

Ответ на лечение тенофовира дизопроксилом также был похож у пациентов, которые были HBeAg-отрицательными, и у тех, кто был HBeAg-положительным на начальном этапе: 77% (43/56) HBeAg-положительных и 75,0% (3/4) HBeAg-отрицательных пациентов достигли ДНК HBV –100 % субъектов достигли ДНК HBV

После по меньшей мере 48 недель слепого рандомизированного лечения каждый субъект мог перейти на открытое лечение тенофовиром дизопроксилом до 192 недели. После 48 недели вирусологическое угнетение поддерживалось для тех, кто получал тенофовира дизопроксил во время слепого и открытого периодов испытания (группа TDF-TDF): 83,3% (50/60) субъектов в группе TDF-TDF имели ДНК HBV –100% ) в группе TDF-TDF. На 192 неделе все еще наблюдается более низкий уровень ответа у субъектов с инфекцией генотипа D (77%), но с улучшением по сравнению с результатами на 48 неделе (55%).

Фармакокинетика

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовир монофосфат и в активный компонент – тенофовир дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовира дизопроксила фумарата с пищей у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации, % [CV, %]) значения Cmax, AUC и Cmin тенофовира составляли 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,4 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 ч после применения натощак и в пределах 2 ч, если его принимать с пищей. При пероральном приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составила примерно 25%. Применение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax – примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в кишечнике (доклинические исследования). Связывание тенофовира in vitro с белком плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при значительно более высоких (примерно в 300 раз) концентрациях, чем наблюдаемые in vivo , тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro , опосредующийся какими-либо основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A , CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP450, маловероятны.

Вывод

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составляет примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин); почечный клиренс – около 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ток в проксимальную канальцевую клетку с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток к моче посредством резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 ).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались воздействию повторного введения при каком-либо уровне дозы.

Возраст

Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (более 65 лет) не проводились.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика в разных этнических группах специально не исследовалась.

Применение детям (возраст от 12 до

ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до max составил 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau – 3,39±1,22 мкг·ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов в возрасте от 12 до у, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), походила на экспозицию у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата)

Хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (возраст от 12 до

При участии детей младше 12 лет и детей с нарушением функции почек фармакологические исследования применения тенофовира дизопроксила фумарата в лекарственной форме таблеток не проводились.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после применения разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями разной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (нормальная функция почек – Cr/Cl 79 мл/мин, умеренные – CrCl 30–49 мл/мин и тяжелые – CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl > 80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2 185 (12%) нг·ч/мл до соответственно 3 064 (30%) нг·ч/мл, 6 009 (42%) нг·ч/мл и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (CrCl max 1032 нг/мл и среднего значения AUC0-48h 42857 нг·ч/мл).

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) был изменен у взрослых пациентов с клиренсом креатинина дозы».

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина)

Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных о рекомендациях по дозировке (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночные нарушения

Разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV взрослым пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) ) нг/мл и 2310 (43,5%) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика

В невоспроизводящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель у стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Инфекция ВИЧ-1

Таблетки Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов назначают в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Виреад назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных детей от 12 до НИОТ или токсичностью, исключающих применение лекарственных средств первой линии.

Выбор препарата Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых:

· компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. раздел Фармакодинамика);

· подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»);

· декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у детей от 12 до

· компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, и постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови или гистологическим проявлением активного воспаления средней или тяжелой степени и/или фиброза. Информацию о решении о начале лечения пациентов детского возраста см. в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст до 12 лет.

Исследование взаимодействия проведено только с участием взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредуемых CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низка.

Не рекомендуется одновременное применение. Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Виреад не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурирующие за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например с цидофовиром) , могут быть повышены. и/или лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать одновременного или недавнего применения нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение, если он применяется с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Остальные взаимодействия. Взаимодействие между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлено ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», дважды в сутки – «bid» и один раз в сутки – «qd» ).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

¹ Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты.

² Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

³ Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводился одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавиромом, такавироломидиромом, такавиравидином, ревамивирином, такавиравидином).

Тенофовиру дизопроксила фумарат следует принимать с пищей, поскольку пища повышает биологическую доступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Общие

Перед тем как начинать терапию тенофовиром дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1. Поскольку не доказано, что эффективное угнетение вируса антиретровирусным лечением Виреад существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи следует принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Гепатит B. Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи HBV другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

- Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамида.

- Виреад не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

- Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и дибунозином с частотой введения 1 раз.

Воздействие на почки и кости у взрослых

Воздействие на функцию почек

Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через период от двух до четырех недель лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск почечной токсичности

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи ОПН после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приеме Виреада с НПВП почечную функцию необходимо контролировать должным образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Не были проведены клинические оценки тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем – почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир – известный нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, выводимых тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном введении. Если только нет необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции почек

Почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась очень ограниченно у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина

Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовир дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения преобладает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Воздействие на кости

Костные аномалии, такие как остеомаляция, которые могут проявляться в виде постоянной или нарастающей боли в костях и нечасто могут вызывать переломы, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Побочные реакции»).

Тенофовира дизопроксила фумарат также может вызвать уменьшение минеральной плотности кости (МЩК). У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у взрослых пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, у обоих экспериментов бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение МЩК позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель исследования не наблюдали повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. В целом, учитывая костные аномалии, связанные с тенофовиром дизопроксилом, и ограниченные данные за длительный период о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов. Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Воздействие на почки и кости в педиатрической популяции

Есть неопределенности, связанные с длительными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть установлена полностью. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Воздействие на почки

В ходе клинических исследований у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до

Мониторинг функции почек

Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови подтверждается на уровне

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. способ применения и дозы), поэтому не следует назначать лечение тенофовира дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.

Воздействие на кости

Виреад может повлечь за собой снижение МЩК. Влияние изменений МЩК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долговременное здоровье кости и будущий риск переломов неопределенно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, следует обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Болезни печени

Данные по безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte ограничены. У таких пациентов более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры следует контролировать более внимательно.

Обострение гепатита

Обострение при лечении. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B относительно часты и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, следовательно, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует контролировать функциональное положение печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострение гепатита особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Применение с определенными антивирусными препаратами при вирусе гепатита С

При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме крови, особенно при применении вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащей тен. Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира из тенофовира дизопроксила фумаратом, назначенного в сочетании со стимулируемым ВИЛа повышенным риском нарушения функции почек. Пациентам, получающим ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать по побочным реакциям, связанным с побочными реакциями.

Параметры массы тела и метаболизма

Во время антиретровирусной терапии у пациентов наблюдается увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией, так и со образом жизни. Относительно липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, в то время как относительно увеличения массы тела нет существенных доказательств, относящихся к этому для какого-либо конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванной ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых начинавшихся неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты следует учитывать для любого ребенка, подвергшегося влиянию аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или продолжительным влиянием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста

Применение тенофовира дизопроксила не исследовали пациентам старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата.

Вспомогательные вещества

Виреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит моногидрат лактозы. Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть в целом он «безнатриевый».

Беременность

Большое количество данных о применении препарата беременными (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовиром дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсического воздействия на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Согласно опубликованным данным экспозиция тенофовира дизопроксила в третьем триместре беременности снижает риск передачи HBV ребенку от матери, если мать принимает тенофовира дизопроксил в дополнение к иммуноглобулину против гепатита В и вакцины против гепатита В, которую вводят ребенку.

В трех контролируемых клинических испытаниях 327 беременным женщинам с хронической инфекцией HBV вводили тенофовиру дизопроксила фумарат один раз в сутки с 28-й по 32-ю неделю беременности и в течение периода до 1–2 месяцев после родов; за женщинами и их младенцами наблюдали в течение 12 месяцев после родов. В данных данных исследований отсутствуют сообщения о проблемах безопасности.

Кормление грудью

В общем, если новорожденный получает адекватную профилактику гепатита В после рождения, мать с гепатитом В может кормить своего ребенка грудным молоком.

Тенофовир проникает в грудное молоко женщины в очень незначительном количестве; влияние препарата на ребенка через грудное молоко считается незначительным. Хотя данные за длительный период ограничены, нет сообщений о побочных явлениях у младенцев, кормящих грудным молоком; матери, инфицированные HBV, принимающие тенофовира дизопроксила фумарат, могут кормить детей грудью.

Как правило, ВИЧ инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность обнаружено не было.

Не были проведены исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Дозировка

ВИЧ-1 и хронический гепатит В

Взрослые и дети от 12 до

Рекомендованная доза для лечения ВИЧ или лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку один раз в сутки, которую принимают перорально с пищей.

Решение о лечении педиатрических пациентов (детей от 12 до) следует принимать после тщательной оценки индивидуальных потребностей пациента и действующих педиатрических рекомендаций по лечению, в том числе исходной гистологической информации. Преимущества длительного подавления вируса путем постоянного лечения следует определять с учетом риска, связанного с длительным лечением, включая появление резистентности вируса гепатита В и неопределенности токсического воздействия на кости и почки в случае длительного лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Уровень АЛТ в сыворотке крови должен быть постоянно повышен по меньшей мере в течение 6 месяцев до начала лечения педиатрических пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью из-за HBeAg-положительного хронического гепатита В и по меньшей мере в течение 12 месяцев у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием.

Продолжительность лечения взрослых и детей с хроническим гепатитом В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть:

- лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно длиться по меньшей мере 12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с обнаружением анти-НВе в двух образцах сыворотки 3 –6 месяцев между ними) или до сероконверсии HBs, или до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии;

- лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно длиться по меньшей мере до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. Также можно рассматривать прекращение лечения после достижения стабильного подавления вируса (т. е. в течение по меньшей мере 3 лет) при регулярном контроле уровня АЛТ и ДНК HBV в сыворотке после прекращения лечения для выявления возможного позднего рецидива вируса. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остается подходящей для пациента.

Не рекомендуется прекращать лечение взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад и с момента должного приема прошло более 12 часов, то есть почти пора принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Виреад у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема Виреада, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день нет данных, на основе которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное влияние тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата взрослым пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина, включая пациентов, проходящих гемодиализ).

Легкие почечные нарушения (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, для пациентов с незначительными почечными нарушениями свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки Виреада каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности. . однако такая дозировка не была подтверждена в рамках клинических исследований. В результате клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов следует внимательно контролировать (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина гемодиализи. Соответствующая корректировка дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно, применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:

- при тяжелых почечных нарушениях: по 1 таблетке Виреада принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);

- пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке Виреада каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*.

* В общем, прием 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в клинических исследованиях. Моделирование позволяет предположить, что длительный интервал дозирования Виреада в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек следует контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика») .

Нельзя дать рекомендаций по дозировке для пациентов, не применяющих гемодиализ, с клиренсом

Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в корректировке дозы (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При прекращении приема Виреада пациентами с хроническим гепатитом B, сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Таблетки Виреад следует принимать один раз в сутки, перорально, с едой.

Если пациенты испытывают трудности с глотением, таблетки Виреад можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям до 12 лет и массой тела

Симптомы

В случае передозировки следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.

Лечение

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко – к переломам) у пациентов, принимавших тенофовира дизопроката. . Для пациентов, принимающих Виреад, рекомендуется контроль над почечной функцией (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться приблизительно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до умеренной степени тяжести. Приблизительно 1% взрослых пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться около 25% пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в пределах которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) (n = 299) или ставудина (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в пределах которых 641 взрослый пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (у ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После начального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта – Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м ² (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения уровень ежегодного снижение функции почек по сравнению с исходным уровнем, о котором сообщали у пациентов, проходивших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, составлял 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта – Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м ² в год (по уравнению MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался во время двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в пределах которого взрослые пациенты получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или эм (n=45) или энтекавиром (n=22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке.

На 168 неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных исходов составляла 13% (у 6 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (у 5 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира 4 у 3 из 22) в группе приема энтекавира. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы составляла 18% (у 8 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (у 3 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 9% (у 2 у.

Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем по классификации Child-Pugh-Turcotte на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентны к ламивудину . Новые побочные реакции к тенофовиру дизопроксила фумарата не были обнаружены в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n=139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальным (по меньшей мере возможным) отношением к лечению указаны ниже классов систем органов и частоты. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 2

Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

¹ Побочная реакция может возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

² Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Виреад может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. "Особенности применения").

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с благоприятными факторами, а именно пациенты с декомпенсированным заболеванием печени или пациенты, одновременно принимающие другие препараты, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск возникновения тяжелого лактоацидоза во время лечения тенофовира дизопроксилом, иногда с летальным исходом.

ВИЧ-1.

Метаболические отклонения . Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью при введении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общеопределенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным влиянием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита в течение лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ в течение лечения до 10 раз или больше ВМН (верхний предел нормы) и до 2 раз или больше начального уровня наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с ≥ 2 log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. В течение лечения рекомендуется контроль функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения исцеления. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. «Особенности применения»).

Применение детям

ВИЧ-1.

Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-104-0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-детей (возрастом от 12 до

У ВИЧ-1-инфицированных детей в Z-показатели минеральной плотности костей (МЩК), которые наблюдались при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 пациентов детского возраста (9,0%), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (в среднем 331 неделю), прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов со стороны почек. У пяти пациентов (5,6%) были лабораторные результаты, которые клинически соответствовали проксимальной почечной тубулопатии, 4 из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксила фумаратом. Оцененные значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у семи пациентов составляли от 70 до 90 мл/мин/1,73 м ² . Из них у трех пациентов наблюдалось клинически значимое снижение оцененной СКФ, улучшившееся после прекращения приема лекарственного средства.

Хронический гепатит B

Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0115) с участием 106 пациентов-детей в возрасте от 12 до с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовира дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) (n = фумарат) плацебо (n = 54) в течение 72 недель и в рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0144) с участием 89 пациентов в возрасте от 2 до Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумара таковым у взрослых в ходе клинических исследований применение тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

Снижение МЩК наблюдалось у HBV-инфицированных детей от 12 до . Z-показатель МЩК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать почечную функцию всех взрослых пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Виреад (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В случае побочных реакций обратитесь к врачу.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Если у вас возникли вопросы о безопасности препарата, обратитесь к представителю заявителя:

Представительство компании Delta Medical Promotions AG

08132, Украина, Киевская область,

Киево-Святошинский район, г. Вишневое, ул. Черновола, 43.

Тел.: 044 593 33 55

Факс: 044 593 33 54

Адрес эл. почты: DrugSafety@deltaswiss.eu

5 лет.

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в полиэтиленовых флаконах с крышкой с защитой от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Адрес

ИДА Бизнес и Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Корк, Ирландия.