ВИРДАК

Состав

Действующее вещество: даклатасвир;

1 таблетка содержит даклатасвир дигидрохлорид, эквивалентно даклатасвир 30 мг или 60 мг;

Другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry yellow 03B520025 (таблетки 30 мг), Opadry yellow 03B520094 (табл. , макрогол (Е 1521), железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглой формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «D 14» с одной стороны и «H» – с другой;

60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, круглой формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «D19» с одной стороны и «H» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита С. Код ATХ J05A P07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A) – многофункционального белка, являющегося важнейшим компонентом комплекса репликации вирусов гепатита С (ВГС). Даклатасвир угнетает репликацию вируса РНК и образование вириона.

Противовирусная активность в культуре клеток

Даклатасвир является ингибитором репликации ВГС генотипов 1а и 1b в анализах репликонов в клеточных культурах со значениями эффективной концентрации (снижение на 50%, EC50) в зависимости от метода анализа в пределах 0,003–0,050 нмоль и 0,001–0,000–0,001–0. Значения EC50 даклатасвира в системе репликона составляли 0,003–1,25 нмоль для генотипов 3а, 4а, 5а и 6а и 0,034–19 нмоль для генотипа 2а, а также 0,020 нмоль для вирусов генотипа 2.

Даклатасвир продемонстрировал дополнительное синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы неструктурного белка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка 5В (NS5B) ВГС и нуклеозидными аналогами NS5B ВГС в исследованиях. Антагонизма противовирусной активности не наблюдалось.

Клинически значимой противовирусной активности в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов, включая ВИЧ, не наблюдалось, и это подтверждает тот факт, что даклатасвир, являющийся специфическим для ВГС ингибитором, обладает высокой селективностью в отношении ВГС.

Резистентность в культуре клеток

Замены, приводящие к резистентности к даклатасвиру у генотипов 1–4, наблюдались в N-концевой 100-аминокислотной области NS5A в клеточной системе репликонов. Для генотипа 1b часто наблюдались замены L31V и Y93H, приводящие к резистентности, тогда как для генотипа 1а часто наблюдались резистентные замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N. Эти замены приводили к низкому уровню резистентности (EC50 50 до 350 нмоль). Наиболее резистентными вариантами с заменой одной аминокислоты в генотипе 2а и генотипе 3а были F28S (EC50 >300 нмоль) и Y93H (EC50 >1000 нмоль) соответственно. В генотипе 4 были частыми замены аминокислоты в позициях 30 и 93 (EC50

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС с экспрессией даклатасвир-ассоциированных резистентных замен оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим препаратам против ВГС с различными механизмами действия, такими как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях даклатасвир в комбинации с софосбувиром или с пегинтерфероном альфа и рибавирином уровень РНК ВГС в плазме крови измеряли с помощью теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), для использования в системе High Pure System, с низшим пределом количественного определения (L) /мл. Устойчивый вирусологический ответ (СВВ) был главным конечным критерием для установления показателя эффективности лечения ВГС, что определялось как РНК ВГС менее LLOQ через 12 недель после окончания лечения (СВВ12), а также как отсутствие обнаружения РНК ВГС через 24 недели после окончания лечения (СВВ24). .

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией ВХС. После многократного перорального приема даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечение, максимальная концентрация (Cmax) даклатасвир составляла 1534 (5 под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC0-24ч) – 14122 (70) нг•ч/мл, минимальная концентрация (Cmin) – 232 (83) нг/мл.

Абсорбция

При применении в виде таблеток даклатасвир быстро абсорбируется после многократного перорального приема, Cmax в плазме крови достигается через 1-2 часа.

Cmax, AUC и Cmin даклата свира увеличиваются почти пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось через 4 дня приема 1 раз в сутки. При дозе 60 мг AUC даклатасвира была сходной у здоровых добровольцев и пациентов с ВГС.

Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность при применении таблеток составляет 67%.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном применении

В исследованиях с участием здоровых добровольцев применение даклатасвира 60 мг после еды с высоким содержанием жиров приводило к снижению Cmax и AUC даклатасвира на 28% и 23% соответственно по сравнению с применением натощак. Применение даклатасвира 60 мг после употребления легкой пищи не снижало AUC даклатасвира.

Распределение

В равновесном состоянии связывание даклатасвира с белками у ВГС-инфицированных пациентов составляло примерно 99% и не зависело от исследуемой дозы (в диапазоне от 1 до 100 мг). У пациентов, получавших даклатасвир 60 мг перорально в форме таблеток с последующим внутривенным введением 100 мкг [ ¹³ C, ¹⁵ N]-даклатасвир, оцененный объем распределения в равновесном состоянии составлял 47 л. In vitro исследования свидетельствуют, что даклата свир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован транспортерами органических катионов (ОСТ1) и другими неидентифицированными транспортерами захвата, но не транспортером органических анионов (ОАТ) 2, натрия-таурохолат котранспортер-полипептидом (NTCP) или транспортерами-полипептидами органических анионов (OATPs).

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro даклатасвир является ингибитором почечных транспортеров захвата, транспортеров органических анионов (OAT1 и 3), а также транспортеров органических катионов (OCT2), но клиническое влияние на фармакокинетику субстратов этих транспортеров не ожидается.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo показывают, что даклатасвир является субстратом CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм. Никакие метаболиты не циркулировали на уровне выше 5% от концентрации исходного вещества. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC50 > 40 мкмоль) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Вывод

После перорального приема здоровыми добровольцами однократной дозы ¹⁴ С-даклатасвира 88% общего радиоактивно меченого препарата выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выводилось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). Эти данные свидетельствуют, что печень является основным органом для клиренса даклата свира у человека. In vitro исследования свидетельствуют, что даклата свир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами захвата. После многократного применения даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами конечный период полувыведения даклатасвира колебался от 12 до 15 часов. У пациентов, принимавших даклатасвир перорально в виде таблеток 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ ¹³ С, ¹⁵ N]-даклатасвир, общий клиренс составлял 4,24 л/час.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетика даклатасвир после однократного приема 60 мг перорально изучалась у пациентов с нарушениями функции почек, не инфицированных ВГС. Оценка AUC несвязанного даклатасвира была на 18%, 39% и 51% выше у пациентов с клиренсом креатинина 60 мл/мин, 30 мл/мин и 15 мл/мин соответственно по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждались в гемодиализе, наблюдалось увеличение AUC даклатасвира на 27% и увеличение AUC несвязанного даклатасвиря на 20% по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика даклатасвир после однократного приема 30 мг перорально изучалась у пациентов, не инфицированных ВХС, с нарушениями функции печени легкого (класс А по Чайлду-Пью), умеренного (класс В по Чайлду-Пью) и тяжелого (класс С по Чайлду -пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Показатели Cmax и AUC общего даклатасвира (свободный и связанный с белками препарат) были более низкими у пациентов с нарушениями функции печени, однако нарушения функции печени не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвир (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не оказывает видимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Дети

Фармакокинетика даклата свира у детей не оценивалась.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пол является статистически значимой ковариатой для видимого клиренса (CL/F) перорального даклатасвир, при этом у женщин CL/F несколько ниже, но влияние на экспозицию даклатасвир не является клинически значимым.

Роса

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что раса (категории «другие» [субъекты, не относящиеся к европеоидной, негроидной или монголоидной расе] и «негроиды») являются статистически значимой ковариатой для видимого клиренса при пероральном применении ) и видимого объема распределения (Vc/F) даклатасвира, обусловливая несколько более высокую экспозицию по сравнению с пациентами европеоидной расы, но влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым.

Показания

Лекарственное средство Вирдак показано в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4) и транспортера Р-гликопротеина (P-gp), могут привести к снижению экспозиции и потере эффективности даклатасвира. Такие действующие вещества включают, но не ограничиваются, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия и растительный препарат зверобоя (Hypericum perforatum ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказания к одновременному применению (см. раздел «Противопоказания»)

Лекарственное средство Вирдак противопоказан в комбинации с другими препаратами, которые являются мощными индукторами CYP3А4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системного действия и растений это может привести к более низкой экспозиции и потере эффективности лекарственного средства Вирдак.

Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3А4, P-gp и транспортера органических катионов (ОСТ) 1. Мощные и умеренные индукторы CYP3А4 и P-gp могут снижать уровень даклатасвир в плазме крови и его терапевтический эффект. Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, рекомендуется коррекция дозы препарата Вирдак при одновременном применении умеренных индукторов CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 1). Мощные ингибиторы CYP3A4 могут увеличить уровень даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы препарата Вирдак рекомендуется при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 1). Вероятно, при одновременном применении препаратов, ингибирующих P-gp или ОСТ1, будет наблюдаться ограниченное влияние на экспозицию даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, полипептида-транспортера органических анионов (OATP) 1B1, ОСТ1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Вирдак может повышать системную экспозицию препаратов, являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может усиливать или продлевать терапевтический эффект и побочные реакции. Следует соблюдать осторожность, если лекарственное средство имеет узкий терапевтический диапазон (см. таблицу 1).

Даклатасвир является очень слабым индуктором CYP3A4 и приводит к снижению экспозиции мидазолама на 13%. Однако поскольку этот эффект ограничен, нет необходимости в коррекции дозы субстратов CYP3A4, применяющих одновременно.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению других препаратов, входящих в схему лечения, относительно информации о взаимодействии.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может изменяться при лечении препаратом Вирдак, рекомендуется тщательно контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).

Резюме взаимодействий

В таблице 1 приведена информация, полученная в ходе исследований взаимодействий даклатасвира, включая клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами. Клинически значимое повышение концентрации обозначено как «↑», клинически значимое снижение – как «↓», отсутствие клинически значимых изменений – как «↔». При наличии указаны коэффициенты средних геометрических значений с 90% доверительным интервалом (ДИ) в скобках. Исследования, представленные в таблице 1, проводились с участием здоровых взрослых, если не указано иное. Таблица включает в себя не все данные.

Таблица 1

Взаимодействия и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим областям	Взаимодействие	Рекомендации по одновременному применению
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА, против ВХС
Нуклеотидный аналог ингибиторов полимеразы
Софосбровир 400 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки). Исследование проводилось у пациентов с хронической инфекцией HCV.	↔ доклатасвир* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) * сравнение даклатасвира с исторической справкой (данные из 3-х исследований даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки с пегинтерфероном альфа и рибавирином); **GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом препарата софосбувира.	Не требуется корректировать дозу даклата свир или софосбувир.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Боцепровер	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо из-за ингибирования CYP3A4 боцепревиром: ↑ доклатасвир	Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с боцепревиром или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Симепревер 150 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ доклатасвир AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ симепревер AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)	Не нужно корректировать дозу даклата свира или симепревира.
Телапревер 500 мг через 12 часов (даклата свир 20 мг 1 раз в сутки) Тела проверка 750 мг Через 8 часов (даклата свир 20 мг 1 раз в сутки)	↑ доклатасвир AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ телапровер AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ доклатасвир AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ телапровер AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) CYP3A4 ингибирование телапревером	Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении телапревира или других сильных ингибиторов CYP3A4.
Другие противовирусные препараты против ВХС
Пегинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю И рибавирин 1000 мг или 1200 мг/сут в двух разделенных дозах (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки). Исследование проводилось у пациентов с хронической инфекцией HCV.	↔ доклатасвир AUC: ↔∗ Cmax: ↔∗ Cmin: ↔∗ ↔ пегинтерферон альфа Cmin: ↔∗ ↔ рыбавирин AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * ФK параметры для даклатасвира при введении с пегинтерфероном альфа и рибавирина в этом исследовании были подобны тем, что наблюдались при исследовании инфицированных ВХС пациентов, которые применяли даклатасвир как монотерапию в течение 14 дней; ФК уровни пегинтерферона альфа у пациентов, применявших пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир, были подобны пациентам, которые применяли пегинтерферон альфа, рибавирин и плацебо.	Не нужно корректировать дозу даклатасвира, пегинтерферона альфа или рибавирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА, против вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусов гепатита В (ВГВ)
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклата свир 20 мг 1 раз в сутки)	↑ доклатасвир AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) CYP3A4 ингибирование ритонавиром *результаты дозонормализованы до дозы 60 мг.	Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром, атазанавиром/кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Атазанавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через ингибирование CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ↑ доклатасвир
Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклата свир 30 мг 1 раз в сутки)	↔ доклатасвир AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ даровир AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)	Не следует изменять дозу даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки, дарунавира/ритонавира (800/100 мг 1 раз в сутки или 600/100 мг 2 раза в сутки) или даровинара/кобицистата.
Дарунавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ даклатасвир
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки (даклата свир 30 мг 1 раз в сутки)	↔ доклатасвир AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ лопинавир* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) * эффект 60 мг даклатасвира на лопинавир может быть больше.	Не следует корректировать дозу даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки или лопинавиру/ритонавиру.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ доклатасвир AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ тенофовир AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)	Не нужно корректировать дозу даклата свира или тенофовира.
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абаковир Диданозин Ставудин	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ доклатасвирь, ↔ NRTI	Не требуется корректировать дозу даклата свир или НИЗТ.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки/120 мг 1 раз в сутки)	↓ даклатасвир AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) Индукция CYP3A4 эфавиренцем * результаты дозонормализованы до дозы 60 мг.	Дозу даклатасвира необходимо увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с эфавиренцем.
Этравирин Невирапин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через индукцию CYP3A4 этравирином или невирапином: ↓ даклатасвир	Из-за отсутствия данных одновременное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.
Рылпивирин	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ доклатасвирь, ↔ рилпивирин	Не нужно корректировать дозу даклатасвира или рилпивирина.
Ингибиторы интегразы
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ доклатасвир AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ долутегравир AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Ингибирование P-gp и BCRP даклатасвиром	Не требуется корректировать дозу даклата свир или долу те гравир.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ доклатасвирь, ↔ ралтегравир	Не нужно корректировать дозу даклата свир или ралтегравир.
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат	Взаимодействие не изучалось для этой фиксированной комбинации таблеток. Ожидается через CYP3A4 ингибицию кобицистата: ↑ доклатасвир	Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Ингибитор слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ доклатасвирь, ↔ энфувиртид	Не нужно корректировать дозу даклатасвира или энфувиртида.
Антагонист рецептора CCR5
Маравирок	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ даклатасвир, ↔ маравирок	Не нужно корректировать дозу даклата свиря или маравирока.
КИСЛОТОСНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Антагонисты H2-рецепторов
Фамотидин 40 мг однократная доза. (даклата свир 60 мг, однократная доза)	↔ доклатасвир AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06) Увеличение рН желудка	Не нужно корректировать дозу даклата свира.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг, однократная доза)	↔ Даклатасвир AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Увеличение рН желудка	Не нужно корректировать дозу даклата свира.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Кларитромицин Телитромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через ингибирование CYP3A4 антибактериальными средствами: ↑ доклатасвир	Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кларитромицином, телитромицином и другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Эритромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через ингибирование CYP3A4 антибактериальными средствами: ↑ доклатасвир	Применение даклатасвира с эритромицином может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется осторожность.
Азитромицин Ципрофлоксацин	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ доклатасвирь, ↔ азитромицин или ципрофлоксацин	Не нужно корректировать дозу даклатасвира или азитромицина или ципрофлоксацина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо из-за ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ дабигатрана этексилат	Рекомендуется проводить мониторинг безопасности при инициировании лечения даклатасвиром у пациентов, применяющих эбегоксилат дабигатрана или другие кишечные субстраты P-gp, имеющие узкий терапевтический диапазон.
Варфарин или другие антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ доклатасвирь, ↔ варфарин	Не нужно корректировать дозу даклата свиря или варфарина. Конечный мониторинг значений МЧС (INR) рекомендуется со всеми антагонистами витамина К. Это связано с функцией печени, которая может измениться при лечении даклатасвиром.
ПРОТИВОСУЩЕСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через индукцию CYP3A4 антиконвульсантами: ↓ даклатасвир	Одновременное применение даклатасвира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Антидепрессанты
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)
Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ доклатасвир AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔Есциталопрам AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)	Не нужно корректировать дозу даклата свиря или эсциталопрама.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки (даклата свир 10 мг, однократная доза)	↑ доклатасвир AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) CYP3A4 ингибирование кетоконазолом	Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Итраконазол Внеконазол Вориконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами: ↑ доклатасвир
Флуконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами: ↑ доклатасвир ↔ флуконазол	Ожидается умеренное увеличение концентрации даклатасвира, однако не требуется корректировать дозу даклатасвира или флуконазола.
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг, однократная доза)	↓ даклатасвир AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) CYP3A4 индукция рифампицином	Одновременное применение даклатасвира с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. "Противопоказания").
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через индукцию CYP3A4 антимикобактериальными средствами: ↓ даклатасвир
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Антиаритмические средства
Дигоксин 0,125 мг 1 раз в сутки (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ дигоксин AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) P-gp ингибирование даклатасвиром	Дигоксин следует применять с осторожностью при введении его вместе с даклатасвиром. Сначала назначают самую низкую дозу дигоксина. Концентрацию дигоксина в сыворотке крови следует контролировать и применять для титрования дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта.
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Применять тогда, когда нет другой альтернативы. Если эти лекарственные средства вводятся с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром, рекомендуется проводить тщательный мониторинг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через ингибицию CYP3A4 блокатором кальциевых каналов: ↑ доклатасвир	Применение даклатасвира с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется осторожность.
Верапамил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через ингибирование CYP3A4 и P-gp верапамилом: ↑ доклатасвир	Применение даклатасвира с верапамилом может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется осторожность.
Кортикостероиды
Дексаметазон системного действия	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через индукцию CYP3A4 дексаметазоном: ↓ даклатасвир	Одновременное применение даклатасвира с системным дексаметазоном или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»).
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо через индукцию CYP3A4 зверобоем: ↓ даклатасвир	Одновременное применение даклатасвира со зверобоем или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»).
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки 21 день + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в сутки 7/7/7 дней (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ этинилэстрадиол AUC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ норельгестромин AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ нонгестрел AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)	Пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг, рекомендуются с даклатасвиром. Остальные пероральные контрацептивы не изучались.
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Циклоспорин 400 мг однократная доза (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ доклатасвир AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ циклоспорин AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)	Не следует корректировать дозу или вводить лекарственные средства при одновременном применении даклатасвира с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолята мофетилом.
Такролимус 5 мг, однократная доза (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ доклатасвир AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ такролимус AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Сиролимус Микофенолята мофетил	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ доклатасвирь, ↔ иммунодепрессанты
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы
Розувастатин 10 мг, однократная доза (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ розувастатин AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Ингибиция OATP 1B1 и BCRP даклатасвиром	Нужна осторожность при одновременном применении даклатасвира с розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP.
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается через ингибицию OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром: ↑ концентрация статина
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
Бупренорфин/налоксон, 8/2 – 24/6 мг 1 раз в сутки индивидуализированная доза* (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки). * Оценено у опиоидно-зависимых взрослых на стабильной бупренорфин-/налоксонподдерживающей терапии.	↔ доклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ бупренорфин AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32) ↑ норбупренорфин AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89). * По сравнению с историческими данными.	Возможно, не нужно корректировать дозу даклатасвира или бупренорфина, однако рекомендуется следить за признаками опиоидной токсичности.
Метадон, 40–120 мг 1 раз в сутки, индивидуализированная доза* (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки). * Оценено в опиоидно-зависимых взрослых на стабильной метадоновой поддерживающей терапии.	↔ доклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ R-метадон AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26). * По сравнению с историческими данными.	Не требуется корректировать дозу даклата свиря или метадона.
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг, однократная доза (даклата свир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ мидазолом AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)	Не следует корректировать дозу мидазолама, других бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 при одновременном применении с даклатасвиром.
Триазолам Алпразолом	Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо: ↔ триазолам, ↔ алпразолом

Клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных средств не ожидается при одновременном применении даклатасвира с каким-либо из таких препаратов: ингибиторы PDE-5, лекарственные средства класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (например, эналаприл), лекарственные средства класса антагонист, лосартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Лекарственное средство Вирдак не применяют как монотерапию. Его следует применять в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронической ВГС (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном, без других препаратов, уменьшающих частоту сердечных сокращений. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограничено в процессе клинической разработки применения софосбувира плюс противовирусные препараты прямого действия (DAAs). Реакции потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон применяют пациентам, которые применяют даклатасвир и софосбувир, только когда другие альтернативные антиаритмические средства не переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов в начале применения препарата Вирдак в сочетании с софосбувиром. Состояние пациентов с высоким риском брадиаритмии следует непрерывно контролировать в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг также следует обеспечить пациентам, которые прекратили применение амиодарона на протяжении последних нескольких месяцев и начинают применять даклатасвир в комбинации с софосбувиром.

Всех пациентов, применяющих Вирдак и софосбувир в комбинации с амиодароном и/или других препаратов, уменьшающих частоту сердечных сокращений, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и рекомендовать срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов.

Генотип специфическая активность

Рекомендуемые схемы лечения при разных генотипах ВХС см. в разделе «Способ применения и дозы».

Существуют ограниченные данные по лечению инфекции генотипа 2 даклатасвиром и софосбувиром.

Данные исследования ALLY-3 (A1444218) рекомендуют 12-недельное лечение даклатасвиром + софосбувиром пациентов с инфекцией генотипа 3 без цирроза, ранее получавших или не получавших лечение. У пациентов с циррозом наблюдались более низкие показатели СВВ (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные программы благотворительно-исследовательского применения, включавшей пациентов с инфекцией генотипа 3 и циррозом, рекомендуют применение даклатасвир + софосбувир таким пациентам в течение 24 недель. Значение добавления рибавирина в эту схему лечения неизвестно.

Существуют ограниченные клинические данные для обоснования применения даклатамвира и софосбувира пациентам с ВГС генотипов 4 и 6. Нет клинических данных о пациентах с генотипом 5.

Пациенты с заболеваниями печени (класс С по Чайлду-Пью)

Безопасность и эффективность применения даклатасвиря при лечении ВГС у пациентов с заболеваниями печени (класс С по Чайлду-Пью) установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (А1444215, даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 12 нед), однако показатель СВВ был ниже, чем у пациентов с заболеваниями печени класса А или В по Чайлду-Пью. Поэтому пациентам с классом С по Чайлду-Пью рекомендовано проводить консервативное лечение по схеме даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. Способ применения и дозы). Рибавирин можно добавить в лечение в зависимости от клинической оценки каждого отдельного пациента.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из летальных исходов, возникавших во время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ следует выполнить у всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому должны быть под наблюдением и получать лечение в соответствии с действующими клиническими правилами.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном лечении пациентов, ранее получавших ингибитор NS5A, не установлена.

Беременность и требования по контрацепции

Лекарственное средство Вирдак нельзя применять в период беременности или женщинам детородного возраста, не использующим средства контрацепции. Применение высокоэффективных противозачаточных средств следует продолжать в течение 5 недель после завершения лечения препаратом Вирдак (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Если препарат Вирдак применяют в комбинации с рибавирином, следует учитывать противопоказания и специальные предупреждения по применению рибавирина. В исследованиях на животных всех видов наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект рибавирина, поэтому необходимо соблюдать чрезвычайную осторожность, чтобы избежать беременности у пациенток и у партнерок мужского пола (см. инструкцию по применению рибавирина).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременное применение препарата Вирдак может влиять на концентрацию других препаратов или другие препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. См. раздел в разделе «Противопоказания» перечень препаратов, противопоказанных для применения с препаратом Вирдак, учитывая потенциальную потерю терапевтического эффекта. См. раздел См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по установленным и потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами.

Применение у больных сахарным диабетом

После начала лечения ВГС противовирусным препаратом прямого действия (DAA) у больных сахарным диабетом может наблюдаться улучшение уровня глюкозы в крови при контроле, что потенциально влечет за собой симптоматическую гипогликемию. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, которые инициируют терапию DAA, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их диабетические препараты изменять по необходимости. Врач, отвечающий за диабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии DAA.

Пациенты детского возраста

Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата для такой популяции пациентов не установлены.

Важная информация о некоторых компонентах препарата Вирдак

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Пациенты, применяющие натрий-контролируемую диету

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на максимальную дозу 90 мг, то есть почти свободный от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет данных о применении даклатасвира беременным женщинам.

Исследования даклатасвира на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лекарственное средство Не следует применять в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Использование высокоэффективных средств контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Вирдак (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении препарата Вирдак в сочетании с другими лекарственными средствами следует учитывать противопоказания и предупреждения относительно применения последних.

Подробные рекомендации по беременности и контрацепции см. в инструкциях по применению препаратов рибавирин и пегинтерферон альфа.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли даклата свир в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные исследований на животных показали, что даклатасвир и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Матери следует проинструктировать не кормить грудью, если они применяют препарат Вирдак.

Фертильность

Данных о влиянии даклата свира на репродуктивную функцию у человека нет.

У крыс влияние на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

При лечении даклатасвиром в комбинации с софосбувиром наблюдались случаи головокружения, при лечении даклатасвиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином сообщалось о случаях головокружения, нарушении внимания, нечеткости зрения и снижении остроты зрения.

Способ применения и дозы

Применять препарат следует под контролем врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита С.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применяют внутрь независимо от еды.

Вирдак следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Перед началом терапии препаратом необходимо также пересмотреть Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства для других препаратов относительно режима лечения.

Таблица 2

Рекомендованная комбинированная терапия даклатасвиром без интерферона.

Категория пациентов*	Режим и продолжительность
ВГС генотип 1 или 4
Пациенты без цирроза	Даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом Класс A или B по Чайлду-Пью Класс С за Чайлдом-Пью	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель Или Даклатасвир + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»)
ВХС генотип 3
Пациенты без цирроза	Даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом	Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»)
Рецидивирующая ВГС инфекция после трансплантации печени (генотип 1, 3 или 4)
Пациенты без цирроза	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»)
Пациенты с циррозом Класс A или B по Чайлду-Пью Генотип 1 или 4 Генотип 3	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель
Пациенты с циррозом Класс С за Чайлдом-Пью	Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»)

* Включает пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации по дозировке ВИЧ-антивирусными агентами см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Даклатасвир + пегинтерферон альфа + рибавирин

Этот режим является альтернативным рекомендованным режимом для пациентов с инфекцией генотипа 4, без цирроза или с компенсированным циррозом. Даклатасвир назначают в течение 24 недель в сочетании с 24-48 неделями пегинтерферона альфа и рибавирина:

- если РНК HCV не обнаруживается на обеих неделях лечения 4 и 12, все три компонента режима следует продолжать общей продолжительностью 24 недели;

- если необнаруженная РНК HCV достигается, но не на обеих неделях лечения 4 и 12, то прием даклатасвира следует прекратить на 24 нед, а прием пегинтерферона альфа и рибавирина продолжать в течение 48 недель.

Рекомендации по дозировке рибавирина

Доза рибавирина в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела (1000 мг или 1200 мг для пациентов).

Для пациентов с циррозом A, B или C по Чайлду-Пью или рецидиву инфекции HCV после трансплантации печени рекомендована начальная доза рибавирина – 600 мг ежедневно с пищей. Если начальная доза хорошо переносится, дозу можно титровать до 1000-1200 мг в сутки (точка перелома составляет 75 кг). Если начальная доза не хорошо переносится, дозу следует снизить по клиническим показаниям на основе измерений гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу 3).

Таблица 3

Рекомендации по дозировке рибавирина для одновременного применения с даклатасвиром для пациентов с циррозом печени или после трансплантации.

Лабораторные показатели / клинические критерии	Рекомендации по дозировке рибавирина
Гемоглобин
>12 г/дл	600 мг ежедневно
> 10 к ≤ 12 г/дл	400 мг ежедневно
> 8,5 до ≤ 10 г/дл	200 мг ежедневно
≤ 8,5 г/дл	Отменить рыбавирин
Клиренс креатинина
> 50 мл/мин	Соблюдать вышеуказанные правила по гемоглобину
> 30 до ≤ 50 мл/мин	200 мг через день
≤ 30 мл/мин или гемодиализ	Отменить рыбавирин

Изменение дозы, прерывание и прекращение действия

Модификация дозы даклата свира для управления побочными реакциями не рекомендуется. Если при возникновении побочных реакций потребуется прерывание лечения компонентами в схеме, даклата свир не следует назначать как монотерапию.

Не существует вирусологических правил прекращения лечения, применяемых к сочетанию даклатасвира с софосбувиром.

Прекращение лечения у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение во время лечения даклатасвиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином

Маловероятно, что пациенты с неадекватным вирусологическим ответом на терапию получат стойкий вирусологический ответ (SVR), поэтому для этих пациентов рекомендуется прекращение лечения. Пороги РНК HCV, приводящие к прекращению лечения (т. е. правилам прекращения лечения), приведены в таблице 4.

Таблица 4

Правила прекращения лечения у пациентов, применяющих даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, при неадекватном вирусологическом ответе на лечение

HCV РНК	Действие
4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл	Отменить даклатасвир, пегинтерферон альфа и рибавирин
12 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл	Отменить даклатасвир, пегинтерферон альфа и рибавирин
24 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл	Отменить пегинтерферон альфа и рибавирин (лечение даклатасвиром завершается на 24 неделе)

Рекомендуемая доза для сопутствующих лекарственных средств

Сильные ингибиторы фермента 3А4 (CYP3A4) цитохрома Р450

Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном введении сильных ингибиторов CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP3A4

Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении умеренных индукторов CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропущенные дозы

Пациентам следует указывать, чтобы, если они пропустили дозу даклатасвира, дозу следует принять как можно скорее, если пациент упоминает о ней в течение 20 часов запланированного времени приема препарата. Однако если пациент упоминает о пропущенной дозе более чем через 20 часов после запланированного приема препарата, дозу следует пропустить, а следующую дозу принимать в соответствующее время.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется коррекция дозы даклатасвира (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с какой-либо степенью нарушения функции почек не требуется коррекция дозы даклатасвира (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкого (оценка 5-6, класс А по Чайлду-Пью), среднего (оценка 7-9, класс B по Чайлду-Пью) или тяжелого (оценка ≥10, класс С по Чайлду-Пью) Пью) степени тяжести не требуется коррекция дозы даклатасвира (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Дети

Эффективность и безопасность применения даклатасвира детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлены. Нет доступных данных.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Вирдак следует принимать независимо от еды. Пациентам следует объяснить, что нужно проглотить таблетку целиком. Таблетку с пленочным покрытием не следует жевать или измельчать из-за неприятного вкуса активного вещества.

Дети.

Лекарственное средство Вирдак не рекомендуется применять детям и подросткам до 18 лет, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность не установлены.

Передозировка

Опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических исследованиях ограничен. В фазе клинических исследований здоровые добровольцы, применявшие препарат в дозе до 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или однократные дозы до 200 мг, не имели неожиданных побочных реакций.

Известного антидота при передозировке даклата свира нет. Лечение передозировки даклатасвиром должно состоять из общих вспомогательных мер, включая мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир активно связывается с белками (на 99%) и имеет молекулярную массу > 500, маловероятно, что диализ существенно снизит концентрацию даклатасвир в плазме крови.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности даклатасвир базируется на данных 2215 пациентов с хронической инфекцией HCV, получающих даклатасвир 1 раз в сутки или в комбинации с софосбувиром с или без рибавирина (n = 679, объединенные данные) или в комбинации с пегинтерфероном альфа и рыб = 1536, объединенные данные) из общего количества 14 клинических исследований.

Даклатасвир в комбинации с софосбувиром

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях: усталость, головная боль и тошнота. Побочные реакции 3-го класса были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов, и ни у одного пациента не было побочной реакции 4-го класса. Четыре пациента прекратили применение даклатасвира из-за побочных реакций, только один из которых считался связанным с исследуемой терапией.

Даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Чаще зарегистрированы следующие побочные реакции: усталость, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобные заболевания, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, пиретекия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея. Чаще зарегистрированы побочные реакции по крайней мере 3 степени тяжести (частота 1% или более): нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности даклатасвира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином был сходен с тем, что наблюдался с пегинтерфероном альфа и рибавирином, в том числе среди пациентов с циррозом печени.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции перечислены в таблице 5 по схеме, классу и частоте системных органов: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 5

Побочные реакции в клинических исследованиях

Класс систем органов	Побочные реакции
Частота	Даклатасвир + софосбровир + рибавирин n=203	Даклатасвир + софосбувир n=476
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	Пониженный аппетит
Психические расстройства
Часто	Бессонница, раздражительность	Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головная боль
Часто	Головокружение, мигрень	Головокружение, мигрень
Сосудистые нарушения
Часто	Приливы
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто	Одышка, одышка во время физических нагрузок, кашель, заложенность носа
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота
Часто	Диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм	Тошнота, диарея, боль в животе
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто	Сыпь, алопеция, зуд, сухая кожа
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Артралгия, миалгия	Артралгия, миалгия
Системные нарушения
Очень часто	Усталость	Усталость

Лабораторные отклонения

В клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувиром с или без рибавирина у 2% пациентов был снижен уровень гемоглобина 3 степени; все эти пациенты получили даклатасвир + софосбувир + рибавирин. 3/4 степени увеличения общего количества билирубина наблюдали у 5% больных (у всех пациентов с коинфекцией ВИЧ-инфекции, получавших сопутствующий атазанавир, с циррозом A, B или C по Чайлду-Пью или после трансплантации печени).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечные аритмии

При применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и сопутствующим амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, наблюдались случаи сильной брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействия.

Дети

Безопасность и эффективность применения даклатасвира у детей и подростков младше 18 лет еще не установлены. Нет доступных данных.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C, защищать от влаги и света.

Держать в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V, Блок V и VA, ТССИС – Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and VA Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Полепачи Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины