Фармакологические.
Механизм действия
Лираглутид является ацильованим аналогом ГПП-1 с последовательностью аминокислот на 97% гомологичной эндогенному человеческому ГПП-1, связывается с ГПП-1-рецепторами и активирует их.
ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, но точный механизм его действия полностью не установлен. В исследованиях на животных периферийное введение лираглутид привело к его накоплению в специфических участках мозга, отвечающих за регуляцию аппетита, где лираглутид благодаря специфической активации рецептора ГПП-1Р повышал чувство насыщения и снижает сигналы голода, что способствовало снижению массы тела.
Рецепторы ГПП-1 также экспрессируются в определенных участках сердца, сосудов, иммунной системе и почках. При моделировании атеросклероза у мышей лираглутид предотвращал прогрессирование аортальной бляшки и снижал воспаления в бляшке. Кроме того, лираглутид положительно влиял на липиды плазмы. Лираглутид не уменьшало размер уже имеющихся бляшек.
Фармакодинамические эффекты
Снижение массы тела происходит благодаря большей потере висцерального жира по сравнению с подкожным. Лираглутид регулирует аппетит, усиливая ощущение сытости и наполненности желудка, снижая при этом чувство голода, и приводит к снижению потребления пищи. Лираглутид не увеличивает энергозатраты по сравнению с плацебо.
Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает чрезмерно высокую секрецию глюкагона в зависимости от уровня глюкозы, что приводит к снижению глюкозы натощак и после еды.
У пациентов с преддиабетом и сахарным диабетом эффект снижения уровня глюкозы более выраженный по сравнению с пациентами с нормогликемией. Клинические испытания показывают, что лираглутид улучшает и поддерживает функцию бета-клеток в соответствии с НОМА-В и соотношение проинсулин / инсулин.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая эффективность и безопасность лираглутид при применении для снижения массы тела в качестве дополнения к диете с пониженной калорийностью и увеличенной физической активностью были изучены в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 с участием 5358 пациентов.
Исследование 1 (SCALE Ожирение и предиабет - 1839):
Всего 3731 пациент с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг / м2) или с избыточной массой тела (ИМТ ≥27 кг / м2), который страдает дислипидемии и / или гипертензией, были стратифицированы с помощью скрининга в соответствии с статуса предиабета и начального уровня ИМТ
(≥30 кг / м2 или 30 кг / м2). Все пациенты (3731) были рандомизированы по продолжительности лечения 56 недель, а 2254 пациенты, страдающие предиабет, при скрининге были рандомизированы на 160 недель лечения. Оба периода лечения сопровождались 12-недельным периодом наблюдения за группами препарат / плацебо. Коррекция образа жизни в виде диеты с пониженной калорийностью и увеличенной физической активностью была базовой терапией для всех пациентов.
56-недельное исследование 1 показало потерю массы тела у всех (3731) рандомизированных пациентов (2590 пациентов завершили курс лечения). 160-недельное исследование +1 показало время к развитию сахарного диабета 2 типа в 2254 рандомизированных пациентов с предиабет (1128 пациентов завершили курс лечения).
Исследование 2 (SCALE Диабет - 1922):
Исследование продолжительностью 56 недель, в котором оценивали потерю массы тела в 846 рандомизированных пациентов с ожирением и избыточной массой тела (628 пациентов завершили курс лечения), которые имели недостаточно контролируемый сахарный диабет 2 типа (HbA1c в диапазоне 7-10%). Основным методом лечения в начале исследования была или диета, или увеличена физическая активности, или применения отдельных лекарственных средств, таких как метформин, сульфонилмочевины и глитазонами, или их комбинаций.
Исследование 3 (SCALE Апноэ во время сна - 3970):
Исследование продолжительностью 32 недели, в котором оценивали степень тяжести апноэ во время сна и снижение массы тела в 359 рандомизированных пациентов (276 пациентов завершили курс лечения), страдающих ожирением и средний или тяжелая степень обструктивного апноэ во время сна.
Исследование 4 (SCALE Поддерживающее лечение - 1923):
Исследование продолжительностью 56 недель, в котором оценивали поддерживающее лечение после потери массы тела ≥5%, вызванного диетой с пониженной калорийностью в 422 рандомизированных пациентов с ожирением и избыточной массой тела (305 пациентов завершили курс лечения), страдающих гипертензией или дислипидемии.
Масса тела
При применении лираглутид было достигнуто снижение массы тела по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением и избыточной массой тела во всех исследуемых группах. У большинства пациентов потеря массы тела достигала ≥5% и> 10% при применении лираглутид сравнению с плацебо. В течение 160 недель исследования 1 подавляющее потеря массы тела состоялась в первый год терапии и продолжалась в течение всех 160 недель.
В исследовании 1 средняя потеря массы тела на 56-й неделе составляла 8,0% (8,4 кг) при применении лираглутид и 2,6% (2,8 кг) при применении плацебо (расчетная разница при лечении (РРЛ) (средняя потеря в процентах): -5,4 [95% ДИ -5,8; -5,0], р 0,0001, РРЛ (средняя потеря в килограммах)): -5,6 [95% ДИ -6,0 ; -5,1], p потеряли 5% и 10% массы тела на 56-й неделе, составила
63,5% и 32,8% соответственно при применении лираглутид против 26,6% и 10,1% соответственно при применении плацебо (коэффициент вероятности (потери ≥5% массы тела): 4,8 [95% ДИ 4,1; 5,6], р 0,0001, коэффициент вероятности (потери> 10% массы тела): 4,3 [, 95% ДИ 3,5; 5,3] р 0,0001).
В исследовании 1 средняя потеря массы тела на 160-й неделе составляла 6,2% (6,5 кг) при применении лираглутид и 1,8% (2,0 кг) при применении плацебо РРЛ (средняя потеря в процентах): -4 3 [95% ДИ -4,9; -3,7], р 0,0001), РРЛ (средняя потеря в килограммах): 4,6 [95% ДИ -5,3; -3,9], p 0,0001, коэффициент вероятности (потери> 10% массы тела): 3,1 [95% ДИ 2,3; 4,1] р 0,0001). В исследовании 2 средняя потеря массы тела на 56-й неделе составляла 5,9% (6,2 кг) при применении лираглутид и 2,0% (2,2 кг) при применении плацебо РРЛ (средняя потеря в процентах): -4 0 [95% ДИ -4,8; -3,1], р 0,0001), РРЛ (средняя потеря в килограммах): -4,1 [95% ДИ 5,0; -3,1], p 0,0001, коэффициент вероятности (потери> 10% массы тела): 6,8 [95% ДИ 3,4; 13,8] р 0,0001). В исследовании 3 средняя потеря массы тела на 32-й неделе составляла 5,7% (6,8 кг) при применении лираглутид и 1,6% (1,8 кг) при применении плацебо РРЛ (средняя потеря в процентах): -4 2 [95% ДИ -5,2; -3,1], р 0,0001), РРЛ (средняя потеря в килограммах): -4,9 [95% ДИ -6,2; -3,7], p тела на 32-й неделе, составила 46,4% при применении лираглутид против
18,1% соответственно при применении плацебо (оценено соотношение шансов 3,9 [95% ДИ 2,4; 6,4], р 0,0001).
В исследовании 4 большинство пациентов поддерживали массу тела, достигнутое в начале лечения лираглутид по сравнению с плацебо (81,4% и 48,9% соответственно). Средняя потеря массы телу на 56-й неделе составляла 6,3% (6,0 кг) при применении лираглутид и 0,2% (0,2 кг) при применении плацебо (РРЛ (средняя потеря в процентах): -6,1 [95% ДИ -7,5; -4,6], р 0,0001), РРЛ (средняя потеря в килограммах): -5,9 [95% ДИ -7,3; -4,4], p 0,0001, коэффициент вероятности (потери> 10% массы тела): 5,1 [95% ДИ 2,7; 9,7] р 0,0001).
Данные по потере массы тела, срока лечения и кумулятивного деления изменения массе тела (%) представлены на рисунках 1, 2 и 3.
Потеря массы тела через 12 недель при лечении лираглутид (3,0 мг)
После 12 недель применения лираглутид зарегистрировано потерю массы тела ≥5% (4 недели - эскалация дозы и 12 недель - лечебная доза) в 67,5% пациентов в исследовании 1 продолжительностью 56 недель. В исследовании 2 50,4% пациентов достигли потери массы тела ≥5%, через 12 недель. После применения лираглутид течение года в 86,2% пациентов снижение массы тела составило ≥ 5%, а у 51% пациентов - ≥ 10%. Средняя потеря массы тела у пациентов, получавших лираглутид течение года, составила 11,2% от их первоначальной массы тела (9,7% для мужчин и 11,6% для женщин). Доля пациентов, достигших потери массы тела после 12 недель терапии
Контроль гликемии
Лечение лираглутид значительно улучшило показатели гликемии у пациентов с нормогликемией, преддиабетом и сахарным диабетом 2 типа. В 56-недельной части исследования 1 сахарный диабет 2 типа развился в меньшем количестве пациентов, получавших лираглутид по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,2% против 1,1% соответственно). У большинства пациентов с преддиабетом в начале лечения наблюдался обратное развитие данного заболевания после применения лираглутид по сравнению с плацебо (69,2% против 32,7% соответственно). По сравнению с исходным значением HbA1c, в 5,6% пациентов, получавших лираглутид, наблюдалось снижение среднего значения HbA1c на 56-й неделе на -0,3% против -0,1% пациентов, получавших плацебо (РРЛ: -0, 23 [95% ДИ 0,25; -0,21], р
Показателем первичной эффективности 160-недельной части исследования 1 было отношение количества пациентов, у которых возник сахарный диабет 2 типа, к периоду проявления. На 160-й неделе исследования у 3% пациентов, получавших препарат Саксенда ®, и в 11% пациентов, получавших плацебо, диагностировали сахарный диабет 2 типа. Приблизительный период развития сахарного диабета 2 типа у пациентов, получавших лираглутид 3 мг, был в 2,7 раза длиннее (95% ДИ [1,9; 3,9]), а коэффициент риска развития сахарного диабета 2 типа составлял 0,2 для лираглутид сравнению с плацебо. По сравнению с исходным значением HbA1c, в 5,8% пациентов, получавших лираглутид, и в 5,7% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение значения HbA1c на 160-й неделе в среднем на 0,4% и 0,1% соответственно (РРЛ: -0,21 [95% ДИ -0,24; -0,18], р1c, в 7,9% пациентов, получавших лираглутид, наблюдалось снижение среднего значения HbA1c на 56-й неделе на 1,3 % против 0,4% пациентов, получавших плацебо (РРЛ: -0,9 [95% ДИ -1,1; -0,8], р
Кардиометаболического факторы риска
Лечение лираглутид значительно улучшило показатели систолического артериального давления, также наблюдалось уменьшение окружности талии по сравнению с плацебо. В исследовании 1 начальное значение систолического артериального давления составило 123,00 мм рт. ст., на 56-й неделе наблюдалось снижение систолического артериального давления в среднем на 4,3 мм рт. ст., и на 1,5 мм рт. ст. у пациентов, получавших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -2,8 [95% ДИ -3,6; -2,1], р -0,4 мм рт. ст. у пациентов, получавших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -2,8 [95% ДИ -3,8; -1,8], р 0,4 мм рт. ст. у пациентов, получавших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -2,6 [95% ДИ -4,6; -0,6], р
Индекс апноэ-гипное (ИАГ)
При применении лираглутид наблюдалось значительное снижение тяжести обструктивного апноэ во время сна по сравнению с плацебо, которое было оценено посредством уменьшения по сравнению с плацебо (12,2 события / час для лираглутид против 6,1 события / час для плацебо (РРЛ: -6,1 [95% ДИ 11,0; -1,2], р).
мины массы тела (%)
|
Время, в неделях
|
□ Саксенда® Δ Плацебо ■ ▲ Перенос данных последнего исследования
|
Значение для пациентов, которые завершают каждый плановый визит
|
Рисунок 1. Изменение массы тела (%) от начального показателя по времени в исследовании 1 (0-56 недель)
Совокупная частота (%)
|
Изменение массы тела (%)
|
------- Саксенда® - - - - Плацебо
|
Использование данных последнего задокументированного значение
|
Рисунок 2. Кумулятивный распределение изменения массы тела (%) после 56 недель лечения в исследовании +1
Изменение массы тела (%)
|
Время, в неделях
|
□ Саксенда® ΔПлацебо ■ ▲ Перенос данных последнего исследования
|
Значение для пациентов, которые завершают каждый плановый визит
|
Рисунок 3. Изменение рандомизации (неделя 0) по массе тела (%) по времени в исследовании 4
До недели 0 пациенты находились только на диете с пониженной калорийностью, также для них была увеличена физическую активность. На неделе 0 пациенты рандомизированы получали или лекарственное средство Саксенда ®, или плацебо.
Иммуногенность
Учитывая потенциальные иммуногенные свойства лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, можно предположить, что у пациентов могут образоваться антитела к лираглутид после применения лекарственного средства Саксенда ®. Во время клинических исследований в 2,5% больных, получавших лираглутид, образовывались антитела к лираглутид. Образование антител не приводил к снижению эффективности лираглутид.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Основные серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления (МАСЕ), которые были определены внешней независимой экспертной группой: нелетального инфаркта миокарда, нелетальный инфаркт, летальный случай за сердечно-сосудистую патологию. Во всех длительных клинических исследованиях лекарственного средства Саксенда® было зарегистрировано 6 МАСЕ у пациентов, получавших лираглутид, и 10 МАСЕ у пациентов, получавших плацебо. Отношение рисков и ДИ 95% при сравнении лекарственного средства Саксенда® и плацебо составило 0,33 [0,12; 0,90].
В клинических исследованиях 3-й фазы наблюдалось незначительное повышение частоты сердечных сокращений на 2,5 удара в минуту (от 1,6 до 3,6 удара в минуту в отдельных исследованиях). Максимальное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось примерно после 6 недель терапии. Долгое клинический влияние увеличение частоты сердечных сокращений не установлен. Это увеличение было обратным и исчезало после прекращения терапии лираглутид (см. Раздел «Особенности применения»).
В исследовании LEADER® участвовали 9340 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа. Подавляющее число из них страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациентов рандомизированы распределяли для применения лираглутид в суточной дозе до 1,8 мг (4668) и плацебо (4672) о предоставлении стандартной медицинской помощи в обеих группах рандомизации.
Длительность терапии составила от 3,5 до 5 лет. Средний возраст пациентов составил 64 года, средний ИМТ - 32,5 кг / м². Среднее значение начального уровня HbA1c составил 8,7 и улучшилось через 3 года на 1,2% у пациентов, которым был назначен лираглутид, и на 0,8% у пациентов, которым был назначен плацебо. Первичной конечной точкой эффективности было время от рандомизации до первого возникновения любых основных MACE: нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, летального исхода через сердечно-сосудистую патологию. Лираглутид значительно снизил частоту возникновения основных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (события первичной конечной точки, MACE) по сравнению с плацебо (3,41 против 3,90 на 100 пациенто-лет в группах лираглутид и плацебо соответственно), уменьшив риск на 13%, HR 0,87 [0,78; 0,97] [, 95% ДИ]) (р = 0,005) (см. Рисунок 4).
Случаи возникновения у пациентов (%)
|
Время от рандомизации (месяцы)
|
HR: 0,87
95% ДИ 0,78; 0,97;
Г. 0,001 (эффективность выше, чем у препарата сравнения);
Р = 0,005 (эффективность такая же, как у препарата сравнения)
|
- - - - - - - плацебо
Лираглутид
|
Пациентов в группе риска
|
плацебо
|
4672
|
4587
|
4473
|
4352
|
4237
|
4123
|
4010
|
3914
|
1543
|
407
|
лираглутид
|
4668
|
4593
|
4496
|
4400
|
4280
|
4172
|
4072
|
3982
|
1562
|
424
|
FAS Полный набор анализов
|
Рисунок 4. График времени Каплана-Майера в начале исследования MACE - FAS популяции
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства подавать результаты исследований применения лекарственного средства Саксенда® в одной или нескольких подгруппах детского населения при лечении ожирения и при лечении синдрома Прадера-Вилли (см. Раздел «Применение»).
Фармакокинетика
Абсорбция
Абсорбция лираглутид после подкожного введения происходит медленно, максимальная концентрация достигается через 11:00 после введения. У пациентов, страдающих ожирение (ИМТ 30-40 кг / м2), после введения 3 мг лираглутид его средняя равновесная концентрации (AUCt / 24) достигала примерно 31 нмоль / л. Экспозиция лираглутид увеличивалась пропорционально дозе. Биодоступность лираглутид после подкожного введения составляет примерно 55%.
Распределение
Средний видимый объем распределения после подкожного введения составляет 20-25 л (для человека с массой тела около 100 кг). Лираглутид связывается преимущественно с белками плазмы крови (> 98%).
Метаболизм
В течение 24 часов после введения разовой дозы [3 H] -лираглутиду здоровым добровольцам основным компонентом в плазме крови неизмененный лираглутид. В плазме крови были обнаружены в незначительном количестве два метаболита (≤ 9% и ≤ 5% от общего уровня радиоактивности в плазме крови).
Выведение
Лираглутид эндогенно метаболизируется, как и все крупные белки, без участия специфического органа в качестве основного пути элиминации. После введения дозы [3 H] -лираглутиду в моче и кале не было обнаружено в неизмененном лираглутид. Только небольшая доля введенной радиоактивности в виде метаболитов лираглутид выводилась почками и через кишечник (6% и 5% соответственно). Радиоактивные вещества выводятся почками или через кишечник в основном в течение первых 6 - 8 суток в виде трех метаболитов. После однократного подкожного введения лираглутид среднее значение клиренса составляет примерно 0,9-1,4 л / час, период полувыведения - около 13 часов.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов в возрасте от 18 до 82 лет с избыточной массой тела или ожирением был сделан вывод, что возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутид. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы относительно возраста.
Пол
Данные фармакокинетического анализа показали, что у женщин наблюдается на 24% ниже клиренс лираглутид сравнению с мужчинами. На основании этих данных можно сделать вывод, что коррекция дозы относительно пола не нужна.
Этническое происхождение
На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов европеоидной, монголоидной, латиноамериканской и негроидной рас с избыточной массой тела или ожирением был сделан вывод, что этническое происхождение не проявляет какого-либо существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутид.
Масса тела
Экспозиция лираглутид уменьшается с увеличением начальной массы тела. Как показали исследования, суточная доза лираглутид 3,0 мг обеспечивает нормальный системное воздействие на организм пациента с массой тела 60-234 кг. Экспозиция лираглутид у пациентов с массой тела более 234 кг не изучалась.
Нарушение функции печени
Фармакокинетику лираглутид исследовали у пациентов с разной степенью нарушений функции печени в процессе исследования с применением однократной дозы (0,75 мг). Было показано, что у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени экспозиция лираглутид снижалась на 13-23% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по классификации Чайлд - Пью) экспозиция была значительно ниже (на 44%).
Нарушение функции почек
Экспозиция лираглутид была снижена у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек в процессе исследования с применением однократной дозы (0,75 мг). У пациентов с легкими нарушениями (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) экспозиция снижалась на 33%, с нарушениями средней тяжести (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) - на 14%, с тяжелыми нарушениями (клиренс креатинина
Дети
В клинических исследованиях фармакокинетических свойств участвовали пациенты с ожирением в возрасте 12-17 лет (14 пациентов с массой тела 80-122 кг) и 7-11 лет (16 пациентов с массой тела 45-87 кг). Экспозиция лираглутид у подростков (в возрасте 12-17 лет) была подобна экспозиции у взрослых с избыточной массой тела. Сравнивалась экспозиция при введении 3,0 мг лираглутид у взрослых, подростков и детей 7-11 лет после коррекции массы тела.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили никакого риска для человека. В процессе двухлетних исследований канцерогенности у крыс и мышей были обнаружены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводили к летальному исходу. Нетоксична доза (NOAEL) у крыс не установлена. У обезьян, получавших лечение в течение 20 месяцев, таких опухолей не обнаружено. Опухоли у грызунов обусловлены Негенотоксичные специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма у людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена. Развития других опухолей не было обнаружено. В процессе экспериментов на животных не было выявлено прямого вредного воздействия на фертильность, однако при введении высоких доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной летальности. Введение лираглутид в период середины беременности вызывало снижение массы тела самки, замедление роста плода с невыясненным влиянием на развитие ребер у крыс и скелета у кроликов. При введении лираглутид отмечено замедление роста новорожденных крыс, сохраняется в период отлучения от кормления молоком в группе приема высокой дозы. Неизвестно, замедление роста новорожденных крыс обусловлено снижением потребления ими молока в результате прямого воздействия ГПП-1, или уменьшением молока у матери, что обусловлено снижением калорийности потребляемой пище.