Пульмозим раствор для ингаляций 2,5 мг/2,5 мл в ампулах по 2,5 мл 6 шт

Действующее вещество : dornase alfa;

1 ампула (2,5 мл) раствора для ингаляций содержит дорназы альфа ¹ 2,5 мг;

Другие составляющие: натрия хлорид; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

¹⁾ 1 мг дорназы альфа соответствует 1000 ЕД.

Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Муколитическое средство. Дорназа альфа (дезоксирибонуклеаз).

Код ATX R05C B13.

Фармакодинамика

Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) – генно-инженерный вариант природного фермента человека, расщепляющего внеклеточную ДНК.

Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях приводит к нарушению функции внешнего дыхания и обострению инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК – вязкого полианиона, который высвобождается из разрушающихся лейкоцитов и накапливается в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизует ДНК в мокроте и существенно уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.

Фармакокинетика

Всасывание.

Исследование ингаляционного применения у крыс и приматов продемонстрировали низкий процент системного всасывания дорназы альфа: Всасывание дорназы альфа из желудочно-кишечного тракта после перорального применения у крыс незначительно. В норме ДНаза имеется в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2,5 мг) дважды в сутки в течение 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3,5 ± 0,1 нг/мл), что свидетельствует о малом системном всасывании или малую кумуляцию.

Деление.

Исследования на крысах и обезьянах показали, что после введения дорназа альфа быстро элиминируется из сыворотки крови. Первоначальный объем распределения был сходен с объемом сыворотки в этих исследованиях.

У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2500 ЕД (2,5 мг) равна примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке крови быстро уменьшается.

Метаболизм.

Ожидается, что дорназа альфа метаболизируется протеазами, содержащимися в биологических жидкостях.

Вывод.

Исследования на крысах и обезьянах показали, что после введения рекомбинантная человеческая ДНаза быстро элиминируется из сыворотки крови. Исследования внутривенного введения у человека свидетельствуют о том, что период полувыведения из сыворотки крови составляет 3–4 часа.

Исследования на крысах свидетельствуют, что после введения аэрозоля период полувыведения дорназы альфа из легких составляет 11 часов. Уровень ДНазы в мокроте снижается ниже половины уровня, который наблюдается сразу же после введения в течение 2 часов, однако влияние на реологические свойства мокроты сохраняется в течение 12 часов.

Дети.

Препарат ^{Пульмозим} применяли в дозе 2,5 мг ингаляционно 1 раз в сутки в течение 2 недель у 98 детей от 3 месяцев до 9 лет (65 детей от 3 месяцев до 9 недель).

Терапия пациентов в возрасте от 5 лет с муковисцидозом с показателем форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) более 40% прогнозируемой с целью улучшения функции легких.

Повышенная чувствительность к дорназе альфа или любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Препарат ^{Пульмозим} можно эффективно и безопасно применить в сочетании со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза, такими как антибиотики, бронхолитики, ферменты поджелудочной железы, витамины, ингаляционные и системные кортикостероиды и анальгетики.

Для обеспечения улучшения отслеживания препарата ^{Пульмозим} , торговое название и номер серии введенной дорназы альфа должны быть четко указаны в медицинской карте (документации) пациента.

Беременность

Безопасность дорназы для беременных женщин не установлена.

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии непосредственного или косвенного вредного влияния на беременность или эмбриофетальное развитие. Следует проявлять осторожность при назначении дорназы альфа беременным женщинам.

Кормление грудью

При применении дорназы альфа в соответствии с рекомендациями по дозировке наблюдается минимальная системная абсорбция препарата. В этой связи не ожидается обнаружение в грудном молоке у женщин измеряемых концентраций дорназы альфа. Однако следует проявлять осторожность при назначении дорназы альфа женщинам, кормящим грудью.

Препарат ^{Пульмозим} не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

2,5 мг дезоксирибонуклеазы (соответствует содержанию 1 ампулы – 2,5 мл неразбавленного раствора, 2500 ЕД) применяют ингаляционно 1 раз в сутки с помощью небулайзерной системы.

У некоторых пациентов от 21 года лучшего эффекта лечения можно достичь при применении суточной дозы 2 раза в сутки.

У большинства пациентов оптимальный эффект достигается при постоянном ежедневном применении препарата ^{Пульмозим} . Исследования, в ходе которых препарат ^{Пульмозим} применяли в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких исчезает. Поэтому пациентам следует рекомендовать ежедневный прием препарата без перерыва.

Пациентам следует продолжать регулярное комплексное лечение, включая стандартную схему физиотерапии грудной клетки.

При обострении инфекции дыхательных путей применение препарата ^{Пульмозим} можно продолжать без какого-либо риска для пациентов.

Безопасность и эффективность применения препарата не установлены у пациентов с ФЖЕЛ менее 40% прогнозируемой.

Инструкция по обращению с препаратом

Содержание одной ампулы препарата ^{Пульмозим} по 2,5 мг (2500 ЕД) для однократного применения, представляющего собой стерильный раствор для ингаляций, следует применять ингаляционно один раз в сутки, применяя небулайзер.

Препарат ^{Пульмозим} не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворами в небулайзере (см. раздел «Несовместимость»).

· Содержимое одной ампулы перелить в емкость джет-небулайзера/компрессора типа Pari TurboBOY N, составными частями которого являются небулайзер Pari LC Plus и компрессор Pari Turbo Boy N.

Пациенты, которые не могут дышать ртом в течение всего периода ингаляции через небулайзер, могут использовать небулайзер Pari JuniorBOY N, составными частями которого являются Pari LC Plus Junior, включая небулайзер Pari LC Plus, маску для лица Pari BABY, а также компрессор, удобный для применение детям.

· Пульмозим^® можно применять вместе со струйным небулайзером/компрессорной системой, например, Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, индивидуальным Respirgard/Pulmo-Aide, или AcornII/Pulmo-Aide.

· ^{Пульмозим} также можно применять вместе с многократным струйным небулайзером/компрессорной системой, например, Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 или MobilAire или Porta-Neb.

· Можно использовать электронный вибрирующий мембранный небулайзер общего назначения Pari eFlow Rapid. Было продемонстрировано соответствие между электронным небулайзером eFlow Rapid и струйным небулайзером LC Plus in vitro и in vivo . Среднее распределение по размерам капель аэрозоля небулайзера eFlow Rapid сравнимо с таким струйным небулайзером LC Plus, что показано ниже, при применении профиля симуляции дыхания у взрослых. Масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) составлял 4,8±0,4 мкм (n=16) для eFlow Rapid и 4,6±0,4 мкм (n=12) для LC Plus. Геометрическое стандартное отклонение (GSD) составляло 1,80±0,11 для eFlow Rapid и 2,14±0,04 для LC Plus. Скорость доставки лекарственного средства составляла 380±60 мкг/мин (n=88) для eFlow Rapid и 93±16 мкг/мин (n=40) для LC Plus. Общее количество доставленного лекарственного средства составляло 567±62 мкг для eFlow Rapid и 570±80 мкг для LC Plus. Небулайзер Pari eFlow Rapid следует применять со средствами для очистки Pari EasyCare, и очистку следует выполнять каждый седьмой цикл распыления (цикл определен как распыление одной ампулы препарата Пульмозим^® с последующей очисткой и дезинфекцией в соответствии с инструкциями по применению небулайзерной системы PARIeF). Применение небулайзера eFlow Rapid без очистительных средств EasyCare может привести к снижению и вариабельности доставки дозы.

· Ультразвуковые небулайзеры могут быть непригодными для введения препарата ^{Пульмозим} , поскольку они могут инактивировать препарат ^{Пульмозим} или иметь недопустимые характеристики доставки аэрозоля.

Следует придерживаться инструкции компании-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером и компрессором.

Дети.

Установлена безопасность и эффективность препарата Пульмозим^® детям в возрасте от 5 лет (см. раздел «Побочные реакции»). Безопасность препарата Пульмозим^® , ингаляции по 2,5 мг, изучалась при ежедневном применении в течение 2 недель 65 пациентам с муковисцидозом в возрасте от 3 месяцев до^® детям с муковисцидозом, которые могут иметь потенциальную пользу для легочной функции или детям с риском развития инфекции. .

Симптомы передозировки препаратом ^{Пульмозим} не установлены.

Во время клинических исследований больные муковисцидозом получали ингаляционно до 20 мг препарата ^{Пульмозим} 2 раза в сутки (доза, в 16 раз превышающая рекомендованную суточную дозу) в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки (доза, в 8 раз превышающая суточную дозу) по прерывистой схеме (двухнедельный прием, двухнедельный перерыв) в течение 168 дней. 6 взрослых пациентов без муковисцидоза получили однократно дорназу альфа внутривенно в дозе 125 мкг/кг с последующим введением дорназы альфа подкожно в дозе 125 мкг/кг через 7 дней в течение двух последовательных 5-дневных периодов. При этом нейтрализующие антитела к дорназе альфа и какие-либо изменения в антителах к двуспиральной ДНК в сыворотке крови не были обнаружены. Все указанные дозы переносились хорошо.

Системная токсичность препарата ^{Пульмозим} не наблюдалась, ее возникновение не ожидается из-за незначительного всасывания и короткого периода полувыведения дорназы альфа. В этой связи необходимость системного лечения передозировки маловероятна (см. раздел «Фармакокинетика»).

Опыт, полученный в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частота побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть сравнимой с частотой в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также может не отражать частоту побочных реакций, наблюдавшихся на практике.

Нижеследующие данные отражают экспозицию препарата ^{Пульмозим} у 902 пациентов при ежедневном применении продолжительностью от 2 недель и применении один или два раза в сутки в течение 6 месяцев. Лекарственное средство ^{Пульмозим} изучали в плацебо-контролируемых и неконтролируемых исследованиях (n=804 и n=98). В плацебо-контролируемых исследованиях принимали участие пациенты с форсированной жизненной емкостью легких ≥ 40% от прогнозируемой (n=643) или с более распространенным заболеванием легких с форсированной жизненной емкостью легких ^{Пульмозим} по 2,5 мг ингаляционно один раз в сутки (n ), остальные пациенты (n=321) получали ^{Пульмозим} по 2,5 мг ингаляционно два раза в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования

Исследование 1 было рандомизированным, плацебо-контролируемым клиническим исследованием с участием пациентов с форсированной жизненной емкостью легких ≥ 40% прогнозируемой. В этом исследовании более 600 пациентов получали ^{Пульмозим} один или два раза в сутки в течение 6 месяцев. Наиболее распространенной побочной реакцией (разница риска ≥ 5%) было изменение голоса. Частота наиболее распространенных побочных явлений была подобна у пациентов, получавших ^{Пульмозим} , и у пациентов, получавших плацебо, что, вероятно, отражает последствия основного заболевания легких. В большинстве случаев реакции, наблюдавшиеся с большей частотой, были легкой степени, транзиторными по характеру и не требовали изменения дозировки. У некоторых пациентов побочные реакции привели к окончательной отмене препарата ^{Пульмозим} . Частота отмены лечения была подобна плацебо (2%) и препарату Пульмозим ^® (3%).

Исследование 2 было рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с более распространенным заболеванием легких (форсированная жизненная емкость легких Пульмозим ^® был сходным с пациентами с менее распространенным заболеванием легких (форсированная жизненная емкость легких ≥ 40%).

Побочные реакции при лечении препаратом ^{Пульмозим} возникают редко (

Со стороны органов зрения : конъюнктивиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония, одышка, фарингит, ларингит, ринит (неинфекционная этиология).

Со стороны желудочно-кишечного тракта : диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : сыпь, крапивница.

Общие нарушения: боли в грудной клетке (плевральные/некардиальные), лихорадка.

Исследование : снижение показателей функции дыхания.

Уровень смертности в контролируемых исследованиях был подобным у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших ^{Пульмозим} . Причины смерти указывали на прогрессирование муковисцидоза и включали одышку, остановку сердца, остановку сердца и дыхание, легочное сердце, сердечную недостаточность, массивное кровохарканье, пневмонию, пневмоторакс и дыхательную недостаточность.

Неконтролируемое исследование

Исследование 3. Безопасность препарата ^{Пульмозим} , ингаляции по 2,5 мг, изучалась при ежедневном применении в течение 2 недель 98 пациентам с муковисцидозом в возрасте от 3 месяцев до 10 лет (65 человек в возрасте от 3 месяцев до 10 лет).

Аллергические реакции

Не было сообщений об анафилаксии, связанной с применением препарата ^{Пульмозим} . Наблюдались крапивница от легкой до средней степени тяжести и кожная сыпь легкой степени, которые были транзиторными. Во всех исследованиях у небольшого процента (в среднем 2–4%) пациентов, получавших ^{Пульмозим} , в сыворотке крови появились антитела к препарату ^{Пульмозим} . Ни у одного из этих пациентов не развилась анафилаксия. Клиническая значимость наличия в сыворотке крови антител к препарату ^{Пульмозим} неизвестна.

Пациенты, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами муковисцидоза, могут, как правило, безопасно продолжать применение препарата Пульмозим ^® , что подтверждается высоким процентом пациентов, завершивших участие в клинических исследованиях препарата Пульмозим ^® .

В клинических исследованиях побочные явления, приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа, наблюдались у очень небольшого количества больных, а частота прерывания терапии была сходной при применении плацебо (2%) и дорназы альфа (3%).

После начала терапии дорназой альфа, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты – увеличиться.

Антитела к дорназе альфа обнаружены менее чем у 5% больных, однако ни у одного из этих пациентов они не принадлежали к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.

Послерегистрационный опыт

Послерегистрационные спонтанные сообщения и проспективно собранные в обсервационных исследованиях данные по безопасности подтверждают, что профиль безопасности соответствует наблюдаемому в клинических исследованиях.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C. Однократное кратковременное действие повышенных температур (в течение ≤ 24 ч до 30 С) не влияет на стабильность препарата.

Препарат ^{Пульмозим} является водным раствором без буферных свойств, и его не следует разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание этого раствора может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата ^{Пульмозим} или другого компонента смеси.

По 2,5 мл препарата в бесцветных пластиковых ампулах, производимых методом термоштамповки. 6 ампул в защитном контейнере из алюминиевой многослойной фольги.

1 контейнер в картонной упаковке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария