Примовист раствор для инъекций 0,25 ммоль/мл в шприцах стеклянных по 10 мл 1 шт

действующее вещество: динатриевая соль гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA);

1 мл раствора для инъекций содержит 181,43 мг динатриевой соли гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA) (эквивалентно 0,25 ммоль);

другие составляющие: тринатриевая соль калоксетовой кислоты (Ca-EOB-DTPA), трометамол, кислота хлористоводородная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, не содержащий включений.

Парамагнитные контрастные средства.

Код АТН V08S A10.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Приговорист – это парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации.

Эффект усиления контрастности обусловлен гадоксетатом (Gd-EOB-DTPA), ионным комплексом, состоящим из гадолиния (III) и лиганда этоксибензил-диэтилентриамин-пентауксусной кислоты (EOB-DTPA). При сканировании с использованием Т1-взвешенных импульсных последовательностей сокращение продольной времени релаксации возбужденных атомных ядер, вызванное ионами гадолиния, увеличивает интенсивность сигнала и, таким образом, повышает контрастность изображения некоторых тканей.

Фармакодинамические воздействия

Гадоксетат динатрия уменьшает время релаксации даже при низких концентрациях. При рН 7, напряженности магнитного поля 0,47 Т и температуре 40 °С релаксивность r1, определяемая по влиянию на время продольной релаксации Т1 протонов в плазме, составляет около 8,7 л/ммоль/с, определяемая релаксивность (r2) по влиянию на время продольной релаксации (Т2) составляет около 8,56 л/ммоль/с. При напряженности магнитного поля 1,5 Т и температуре 37 С релаксивность в плазме составляет: r1 = 6,9 л/ммоль/с, r2 = 8,7 л/ммоль/с. Релаксивность в незначительной степени зависит от напряженности магнитного поля.

EOB-DTPA образует стабильный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния с очень высокой термодинамической стабильностью (log KGdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA является гидрофильным соединением с высокой водорастворимостью и коэффициентом распределения между н-бутанолом и буфером при pH 7,6 около 0,011. Из-за липофильности этоксибензильного фрагмента гадоксетат динатрия обнаруживает двухфазный принцип действия: распределение во внеклеточном пространстве после болюсной инъекции с последующим селективным захватом гепатоцитами. Релаксивность r1 в тканях печени составляет 16,6 л/ммоль/с (при 0,47 Т), что увеличивает интенсивность сигнала тканей печени. Далее гадоксетат динатрия экскретируется с желчью.

Поражения с отсутствующей или пониженной функцией гепатоцитов (цисты, метастазы, большинство гепатоцеллюлярных карцином) не будут накапливать лекарственное средство Приговорист. Хорошо дифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома может содержать функционирующие гепатоциты и показывать некоторое контрастирование визуализации в гепатоцитарной фазе. Потому необходима дополнительная клиническая информация для установления правильного диагноза.

Субстанция не проявляет каких-либо выраженных угнетающих свойств в отношении ферментов в клинически значимых концентрациях.

Визуализация

После болюсной инъекции лекарственного средства приговорист динамическая визуализация в артериальной, портовенозной и равновесной фазах позволяет получить неодинаковую временную картину контрастирования различных типов поражений печени как основы для радиологической характеристики поражений.

Контрастирование паренхимы печени в ходе гепатоцитарной фазы позволяет определить количество пораженных участков печени, их сегментарное распределение, визуализацию и пределы, что улучшает выявление поражений. Различие поражений печени по характеру динамики контрастирования/вымывания контрастного средства позволяет получить дополнительную информацию.

Отсроченная (гепатоцитарная) фаза может исследоваться через 20 минут после инъекции, период визуализации длится не менее 120 минут.

Результаты диагностики и технической эффективности в ходе клинических исследований указывают на минимальное улучшение при визуализации через 20 минут после инъекции по сравнению с 10 минут после инъекции.

Период визуализации уменьшается до 60 минут у пациентов, нуждающихся в диализе, и у пациентов с повышенным уровнем билирубина (> 3 мг/дл).

Печеночная экскреция лекарственного средства Приговорист приводит к контрастированию желчевыводящей системы.

Физико-химические свойства готового к применению раствора лекарственного средства.

Педиатрические пациенты

Исследование методом наблюдения было проведено с привлечением 52 педиатрических пациентов (возраст от 2 месяцев до 18 лет). Пациенты были направлены на магнитно-резонансную визуализацию (МРВ) печени с применением лекарственного средства. Приговорист для оценки подозреваемых или известных фокальных поражений печени. Дополнительная диагностическая информация была получена при сравнении магнитно-резонансных изображений печени с контрастированием и без контрастирования. Сообщалось о тяжелых побочных реакциях, однако ни одна не была оценена исследователем как связанная с применением лекарственного средства. Приговорист через ретроспективный характер и малое количество образцов этого исследования нельзя сделать вывод об эффективности и безопасности применения лекарственного средства для детей.

Фармакокинетика.

Распределение

После внутривенного введения профиль «концентрация-время» динатриевой соли гадоксетовой кислоты характеризовался биэкспоненциальным снижением. Динатриевая соль гадоксетовой кислоты распределяется во внеклеточном пространстве (объем распределения в равновесном состоянии около 0,21 л/кг). Субстанция обнаруживает незначительное связывание с белками (менее 10%). Лекарственное средство проникает через плацентарный барьер в незначительном количестве.

Динатрия гадоксетат является линейным гадолиниесодержащим контрастным средством (GdCA). Исследования показали, что после применения GdCA гадолиний задерживается в теле. Это включает в себя задержку в мозге и других тканях и органах.

Применение GdCA может приводить к дозозависимому повышению интенсивности Т1–взвешенного сигнала в мозге, особенно в зубчатом ядре, бледном слое и таламусе. Повышение интенсивности сигнала и доклинические данные указывают на то, что гадолиний высвобождается из линейных гадолинийсодержащих контрастных средств.

Биотрансформация

Гадоксетат динатрия не метаболизируется.

Вывод

Динатриевая соль гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA) в эквивалентных количествах выводится почками и через печень. Период полувыведения Gd-EOB-DTPA составлял около 1 часа. Фармакокинетика была линейной дозы 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг). Общий клиренс (Cltot) составил около 250 мл/мин, в то время как почечный клиренс (Clr) составил около 120 мл/мин.

Характеристики отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет). Из-за физиологических изменений функции почек с возрастом клиренс в плазме крови гадоксетата динатрия уменьшался с 210 мл/мин у пациентов младшего возраста до 163 мл/мин у пациентов в возрасте от 65 лет. Конечный период полувыведения и системное распределение были выше у пожилых пациентов (2,3 ч и 197 мкмоль × ч/л по сравнению с 1,6 ч и 153 мкмоль × ч/л). Выведение почками введенной дозы происходит у всех пациентов в полном объеме через 24 ч, разницы между здоровыми пациентами пожилого и младшего возраста не обнаружено.

Почечная и/или печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось повышение плазменных концентраций, период полувыведения и выведения с мочой, а также снижение выведения через печень от легкой до умеренной степени. Однако не наблюдалось клинически значимой разницы в контрастировании печеночного сигнала. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени, особенно у пациентов с аномально высокими (>3 мг/дл) уровнями билирубина, AUC повышалась до 259 мкмоль × ч/л по сравнению со 160 мкмоль × ч/л в контрольной группе. Период полувыведения был повышен до 2,6 ч по сравнению с 1,8 ч в контрольной группе. Выведение гепатобилиарной системы значительно снижалось до 5,7% введенной дозы, а также снижалось контрастирование печеночного сигнала.

У пациентов с конечной стадией почечной недостаточности AUC повышалась в 6 раз до 903 мкмоль × ч/л, а конечный период полувыведения увеличивался до 20 часов. Гемодиализ повышает клиренс гадоксетата динатрия (см. раздел «Особенности применения»). В общем, при проведении процедуры диализа в течение 3 часов около 30% дозы гадоксетата динатрия было выведено через 1 час после введения. Дополнительно к влиянию гемодиализа на клиренс значительная фракция введенной дозы гадоксетата динатрия выводится у таких пациентов с желчью, на что указывает среднюю степень извлечения около 50% в кале в течение 4 дней (диапазон от 24,6 до 74,0%; n = 6 пациентов) .

Доклинические данные по безопасности.

В стандартных исследованиях острой и субхронической токсичности, генотоксичности и сенсибилизирующего потенциала не выявлено специфического риска для человеческого организма.

Сердечно-сосудистая безопасность. Незначительное и транзиторное удлинение интервала QT наблюдалось у собак при исследовании самой высокой дозы 0,5 ммоль/кг, что соответствует 20-кратной дозе для человека. В высоких концентрациях Gd-EOB-DTPA блокирует ген специфических калиевых каналов сердца (ген hERG) и удлиняет продолжительность потенциала действия папиллярных мышц у изолированных морских свинок. Это указывает на возможность индукции удлинения интервала QT при передозировке лекарственного средства Приговорист. В исследованиях фармакологической сохранности не наблюдалось влияния на другие системы органов.

Репродуктивная токсикология и кормление грудью. В исследованиях эмбриотоксичности у кроликов после повторного применения 0,2 ммоль/кг Gd-EOB-DTPA составляет 25,9-кратную (в расчете на площадь поверхности тела) или 80-кратную (в расчете на массу тела) рекомендованную дозу для человека , наблюдалось повышенное количество постимплантационных потерь и повышенный уровень абортов. У крыс менее 0,5% внутривенно введенной дозы (0,1 ммоль/кг) радиоактивно меченого гадоксетата выделялось с грудным молоком. Абсорбция после перорального применения была очень низкой у крыс (0,4%).

Местная переносимость. Реакции местной непереносимости наблюдались только после введения Gd-EOB-DTPA.

Канцерогенность. Исследований канцерогенности не проводилось.

Приговорист показан для выявления очаговых поражений печени и получения дополнительных данных по характеру поражений при Т1-взвешенной магнитно-резонансной визуализации (МРВ).

Приговорист следует применять, только если диагностическая информация важна и не может быть получена с помощью магнитно-резонансной визуализации (МРВ) без применения контрастного вещества и когда необходима отсроченная фаза изображения.

Лекарственное средство применяют для диагностики путем внутривенного введения.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.

Проверка. Препарат следует тщательно осмотреть перед использованием. Приговорист нельзя применять в случае значительного изменения окраски, появления твердых частиц или нарушения целостности упаковки.

Обращение. Шприцы следует извлекать из пластиковой коробки непосредственно перед применением. Колпачок следует снимать со шприца только непосредственно перед применением.

Утилизация. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Съемную этикетку с предварительно заполненного шприца следует наклеить на медицинскую карту пациента с целью обеспечения четкого документирования использования контрастных веществ, содержащих гадолиний. Следует также указать введенную дозу. При использовании электронной карты пациента следует ввести название лекарственного средства, номер серии и дозу.

Транспортировка гадоксетата в печень может быть опосредована транспортными полипептидами органических анионов (ТПОА). Нельзя исключать, что мощные ингибиторы ТПОА могут повлиять на взаимодействие и снизить эффект контрастирования печени. Однако отсутствуют клинические данные в пользу этой теории.

Исследования взаимодействия у здоровых добровольцев продемонстрировали, что одновременное применение эритромицина не влияло на эффективность и фармакокинетику лекарственного средства Приговорист. Клинических исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Влияние повышенного уровня билирубина или ферритина у пациентов

Повышенные уровни билирубина или ферритина могут уменьшить эффект контрастирования печени, вызванный лекарственным средством Приговорист (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с диагностическими тестами

При определении содержания железа в сыворотке крови комплексометрическими методами (например методом комплексации с ферроцином) в период до 24 часов после исследования с применением лекарственного средства. Приговористы могут быть получены ложные значения из-за наличия свободного комплексообразующего вещества в растворе контрастного средства.

Применяются общие правила безопасности, действующие при проведении магнитно-резонансной визуализации, например, исключения кардиостимуляторов и ферромагнитных имплантатов.

Диагностические процедуры, включающие применение контрастных средств, должны проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения и достаточные знания по проведению процедуры.

После инъекции пациент должен находиться под наблюдением не менее 30 минут, поскольку опыт применения контрастных веществ свидетельствует о том, что большинство побочных реакций проявляется именно в этот период.

Нарушение функции почек

Перед введением лекарственного средства Приговорист следует проводить скрининг всех пациентов на наличие почечной дисфункции по результатам лабораторных данных.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2) наблюдались случаи нефрогенного системного фиброза (НСФ), которые ассоциировались с применением контрастных веществ, содержащих гадолиний. Особый риск имеют пациенты, которым проводится трансплантация печени, поскольку частота ОПН в этой группе высока. Из-за риска развития НСФ во время применения лекарственного средства Приговорист следует избегать применения лекарственного средства пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам в периодоперационном периоде трансплантации печени, кроме случаев, когда диагностическая информация крайне необходима и не может быть получена во время проведения МРВ без контрастного усиления.

Гемодиализ, проведенный через короткий промежуток времени после применения лекарственного средства Приговорист, может быть полезен для выведения препарата из организма. Данные по применению гемодиализа для профилактики или лечения НСФ у пациентов, до этого не находившихся на диализе, отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку почечный клиренс гадобутрола у пациентов пожилого возраста может быть нарушен, особенно важно проведение исследования по наличию почечной дисфункции у пациентов в возрасте от 65 лет.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует с осторожностью применять лекарственное средство Приговорист пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями из-за ограниченности данных.

Приговорист не следует применять пациентам с неконтролируемой гипокалиемией.

Следует с большой осторожностью применять лекарственное средство.

- с врожденным синдромом удлиненного интервала QT в настоящее время или в анамнезе;

- с аритмией в анамнезе при применении лекарственных средств, удлиняющих сердечную реполяризацию;

- применяющие лекарственные средства, удлиняющие сердечную реполяризацию, например антиаритмические средства III (амиодарон, соталол).

Применение лекарственного средства Приговорист может вызвать транзиторное удлинение интервала QT у отдельных пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гиперчувствительность

Аллергические реакции, включая шок, могут наблюдаться после введения гадолинийсодержащих контрастных средств для МРВ. Большинство побочных реакций проявляется в течение 30 минут после применения контрастного средства. Однако, как и при применении других контрастных средств этого класса, могут наблюдаться отсроченные реакции в период от нескольких часов после введения до нескольких дней. Всегда должны быть соответствующие препараты для лечения реакций гиперчувствительности, а также средства неотложной помощи.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

- реакция на предварительные введения контрастных средств;

– бронхиальная астма в анамнезе;

– аллергические реакции в анамнезе.

Решение о применении лекарственного средства Приговорист пациентам со склонностью к аллергии следует принимать после особо тщательной оценки соотношения риск/польза.

Реакции гиперчувствительности могут быть более выраженными у пациентов, применяющих бета-блокаторы, особенно при бронхиальной астме. Следует учитывать, что пациенты, применяющие бета-адренорецепторы, могут иметь рефрактерность к стандартной терапии реакций гиперчувствительности бета-агонистмы.

Если развилась реакция гиперчувствительности, следует немедленно прекратить введение контрастного средства.

Местная непереносимость

Внутримышечное введение может вызывать реакции местной непереносимости, включая фокальный некроз, поэтому рекомендуется избегать использования этого пути введения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Накопление в теле

После введения динатрия гадоксетата гадолиний может задерживаться в мозге и других тканях тела (кости, печень, почки, кожа) и может вызвать дозозависимое повышение интенсивности Т1–взвешенного сигнала в мозге, особенно в зубчатом ядре, бледном слое и таламусе. Клиническая значимость неизвестна. Для пациентов, нуждающихся в повторном сканировании, следует взвешивать преимущества диагностирования с использованием динатрия гадоксетата и потенциальное депонирование гадолиния в мозге и других тканях.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 11,7 мг натрия на 1 мл, а дозировка составляет 0,1 мл/кг массы тела. Следует учитывать указанную информацию, особенно пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет никаких данных клинических исследований применения гадоксетата беременным женщинам. В исследованиях на животных при введении повторных высоких доз препарат проявлял репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Приговорист не рекомендуется применять в период беременности, если нет абсолютных показаний.

Лактация. Контрастные вещества, содержащие гадолиний, попадают в грудное молоко в очень незначительном количестве (см. раздел «Фармакологические свойства»). При применении клинических доз не следует ожидать влияния на грудных детей из-за незначительного количества действующего вещества, выделяемого с грудным молоком, и слабого всасывания из желудочно-кишечного тракта. Решение о продолжении грудного вскармливания или его прекращении на 24 часа после применения лекарственного средства Приговорист должны принимать врач и кормящая женщина.

фертильность. Результаты исследований на животных не засвидетельствовали нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не применяется.

Способ применения

Готов к применению водный раствор лекарственного средства Приговорист вводится в неразбавленном виде путем болюсной инъекции со скоростью около 2 мл/с. После инъекции контрастного средства внутривенную канюлю следует промыть 0,9% раствором хлорида натрия.

Информацию о визуализации см. в разделе "Фармакологические свойства".

Дозировка

В диагностических целях следует применять низшую дозу, обеспечивающую достаточную контрастность. Доза должна рассчитаться с учетом массы тела пациента и не должна превышать рекомендованную дозу на килограмм массы тела, как указано в настоящем разделе.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Приговорист составляет:

взрослые: 0,1 мл лекарственного средства. Приговорист на 1 кг массы тела.

Повторная дозировка

Отсутствует клиническая информация о применении повторных доз лекарственного средства.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Следует избегать применения лекарственного средства. Приговорист пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2) и пациентам в периоперационном периоде трансплантации печени, кроме случаев, когда диагностическая информация крайне необходима и не может быть получена во время проведения МРВ без контрастного усиления (см. "Особенности применения"). Если нельзя избежать применения лекарственного средства Приговорист, доза не должна превышать 0,025 ммоль/кг массы тела. Во время одного сканирования не следует применять более одной дозы. Поскольку информации о повторном применении недостаточно, инъекцию лекарственного средства Приговорист не следует повторять, за исключением случаев, когда период между инъекциями составляет не менее 7 дней.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Необходимости в коррекции доз для геронтологических пациентов не обнаружено. При применении пациентам пожилого возраста необходима особая осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Инструкция по использованию шприца

Предварительно заполненные шприцы следует подготовить к инъекции перед применением. Колпачок следует снимать со шприца только непосредственно перед применением. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Съемную этикетку с предварительно заполненного шприца следует наклеить на медицинскую карту пациента с целью обеспечения четкого документирования использования контрастных веществ, содержащих гадолиний. Следует также указать введенную дозу. При использовании электронной карты пациента следует ввести название лекарственного средства, номер серии и дозу.

Дети.

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Приговор не установлен для пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому лекарственное средство не применяется в этой категории пациентов. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе «Фармакологические свойства».

Отсутствуют сообщения о передозировке и отсутствуют характеристики симптомов передозировки.

Разовые дозы лекарственного средства Приговор 0,4 мл/кг (0,1 ммоль/кг) массы тела хорошо переносились. У ограниченного количества пациентов доза 0,2 мл/кг (0,5 ммоль/кг) массы тела изучалась в ходе клинических исследований; частота побочных реакций была выше, но новые побочные явления не были обнаружены у этих пациентов.

При случайной передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом, включая мониторинг сердечно-сосудистой системы. В таком случае возможна индукция удлинения интервала QT (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство Приговорист выводится путём диализа. Однако отсутствуют данные относительно того, можно ли применять гемодиализ для профилактики развития нефрогенного системного фиброза.

Данные о профиле безопасности лекарственного средства Приговорист базируются на результатах клинических исследований с более чем 1900 пациентов и постмаркетинговых наблюдениях.

Частыми побочными реакциями (≥ 0,5%) у пациентов, получавших лекарственное средство Приговорист, были тошнота, головная боль, чувство жара, повышение артериального давления, боль в спине и головокружение.

Наиболее серьезной побочной реакцией у пациентов, получавших лекарственное средство Приговорист, был анафилактический шок. Отсроченные анафилактоидные реакции (в период с нескольких часов после введения до нескольких дней) наблюдались редко. Большинство побочных эффектов имели временный характер и были легкой или средней степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении лекарственного средства Приговорист, приведены в таблице ниже. Они классифицированы по классам систем органов (медицинский словарь регуляторной активности (MedDRA) версия 12.1). Соответствующие термины MedDRA были использованы для описания определенных реакций, их симптомов и схожих по симптоматике состояний.

Перечисленные ниже побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения: частые (от ≥ 1/100 до

Таблица. Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований или в период постмаркетингового наблюдения у пациентов, которым применяли лекарственное средство.

* Сообщалось об угрожающих жизни состояниях и/или летальных исходах. Эти сообщения получены в послерегистрационный период.

** Зуд (генерализованный зуд, зуд глаз).

*** Реакции в месте инъекции (разные виды) включают следующие термины: кровоизлияние в месте инъекции, жжение в месте инъекции, чувство холода в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, боль в месте инъекции .

Описание отдельных побочных реакций

В ходе клинических исследований сообщалось об изменениях лабораторных показателей, таких как: повышение уровня железа в сыворотке крови, повышение уровня билирубина, повышение уровня печеночных трансаминаз, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы, лейкоцитурия, гипергликемия, увеличение соотношения альбумин/креатинин в моче, гипонатрия , повышение уровня неорганических фосфатов, снижение уровней белка в сыворотке крови, лейкоцитоз, гипокалиемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы. В ходе клинических исследований регулярно проводилась ЭКГ, и у некоторых пациентов наблюдалось транзиторное удлинение интервала QT без каких-либо связанных побочных явлений.

Сообщалось о случаях нефрогенного системного фиброза (НСФ) при применении других гадолинийсодержащих контрастных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщать о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важно. Это дает возможность постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

5 лет.

Не требует специальных условий хранения.

Поскольку исследований по совместимости не проводилось, это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 10 мл в стеклянном шприце; по 1 шприцу в прозрачной пластиковой коробке, закрытой бумагой, вложенной в картонную коробку.

По рецепту.

Байер АГ.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.