Паклитеро

Состав

Основные физико-химические свойства

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл паклитаксела 6 мг

Вспомогательные вещества: этанол, масло касторовое полиетоксильована, лимонная кислота.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (по 5 мл или 16,7 мл, или 50 мл препарата во флаконе. По 1 флакону с препаратом в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства:

Прозрачный, без видимых частиц, от бесцветного до слегка желтоватого цвета, вязкий раствор.

Фармакодинамика

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. В результате нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или связь микротрубочек в течение клеточного цикла, а также образование множественных звезд из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

После введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Введение циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенилгидрамину не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется в печени и выводится главным образом с фекалиями - до 70%. Метаболизм паклитаксела происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В настоящее время известны 11 метаболитов паклитаксела. Из них охарактеризованы 6a-гидроксипаклитаксел (26% введенного препарата), 3"-р-дигидроксипаклитаксел (2%) и 6a-3 "р-гидроксипаклитаксел (6%). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Метаболиты имеют меньшую цито- и миелотоксичности по сравнению с самым препаратом. Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при трехчасовых инфузии формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и применял паклитаксел в дозе 135 мг / м ² путем трехчасовых введения, не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией почек.

Рак яичников:

• как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при прогрессирующей форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;
• как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

• как присадка лечения пациентов с наличием пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
• первичное лечение местно или метастатического рака молочной железы или в комбинации с антрациклином или трастузумабом, в зависимости от того, какой препарат подходит определенному пациенту;
• монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточным раком легкого:

• комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом:

• в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами.

• Гиперчувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата (особенно к масла касторового полиетоксильованои).
• Нейтропения (начальное количество нейтрофилов <1,5 × 10 ⁹ / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <чем 1 × 10 ⁹ / л), тромбоцитопения (<100 × 10 ⁹ / л).
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
• Тяжелые нарушения функции печени.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H₂ рецепторов, например, по следующей схеме:

Рак яичника.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг / м ² вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м ² . Интервал между курсами лечения - 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг / м ² вводить в виде 24-часовой инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м ² . Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела 175 мг / м ² вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Всего 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м ² - вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами - 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидом.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг / м ² ) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованную дозу паклитаксела - 220 мг / м ² - вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м ² - вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели. Вливание паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после следующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба переносилась хорошо.

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м ² - вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечения немелкоклеточного рака легкого.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м ² - вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг / м ² . Интервал между курсами - 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у больных СПИДом.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 100 мг / м ² вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00 через каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента.

Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня ³ 1500 / мм ³ , а тромбоцитов - до уровня ³ 100000 / мм ³ . Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 500 / мм ³ в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши - на 25%).

Коррекция дозы в течение курса лечения.

Метастатическим раком молочной железы (НРМЗ), рак яичников или распространенный немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ).

Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1500 / мкл ³ и тромбоцитов - до уровня ≥ 10000 / мм ³ .

Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <500 / мм ³ в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать до 20% (для больных НМКРЛ и при химиотерапии первой линии рака яичников) или до 25% (для больных НРМЗ и рак яичников). Больным, у которых было отмечено воспаление слизистой оболочки (II степени и выше), следующие дозы следует уменьшать до 25%.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, рак молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга : тяжелая нейтропения (<0,5 × 10 ⁹ / л), не связана с эпизодами лихорадки; тромбоцитопения: у небольшого числа пациентов уровень тромбоцитов был <50 × 10 ⁹ / л, по крайней мере один раз в ходе исследования; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Нейротоксичность , в основном периферическая нейропатия, может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Со стороны костно-мышечной системы отмечались такие реакции, как артралгия, миалгия.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции: в месте инъекции возможны локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушение и / или некроз кожи, иногда связанные с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата. В некоторых случаях реакции в месте инъекции наблюдались или во время длительного внутривенного вливания, или возникали с задержкой на 7-10 дней после инъекции.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы : брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит. Побочное действие паклитаксела на пищеварительный тракт была слабой или умеренной. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко - непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно в 5%, 4% и <1% пациентов.

Также были сообщения о некроз печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом в виде трехчасовых инфузий

Инфекции и инвазии: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях - с летальным исходом; простуда; тяжелые инфекции; септический шок, пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны крови: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь) реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мероприятий (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия) ; анафилактические реакции; анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Со стороны обмена веществ: анорексия, потеря и увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость, депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса, моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки ( grand mal ), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения, поражения зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, выше рекомендованных, макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороны органов слуха: ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминии, аритмия, экстрасистолия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, вазодилатация (приливы), артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, шок, флебиты.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плеврит, плевральный выпот, кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, сухость во рту, язвы во рту, молотый, диспепсия, обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит (в том числе острый), мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, гипогидратация.

Со стороны пищеварительной системы: некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи: алопеция, преходящие незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне, изменения цвета ногтей, зуд, сыпь, эритема, отек, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис ( пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от солнца рук и ног), фолликулит, склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, системная красная волчанка.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль, отек лица, периферический отек, реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи), повышение температуры тела, дегидратация, астения, отек, недомогание.

Лабораторные показатели: значительное повышение уровней ферментов печени - АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, значительное повышение уровня билирубина, повышение уровня креатинина крови.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и более тяжелой при вливании 175 мг / м ² паклитаксела в течение 3:00, чем при вливании 135 мг / м ² в течение 24 часов, когда паклитаксел применяли в комбинации с цисплатином.

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг / м ² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг / м ² ), доксорубицином (50 мг / м ² ) и циклофосфамидом (500 мг / м ² ) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м ² ) и доксорубицином (50 мг / м ² ) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, сын сит, реакции в месте инъекции. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Нарушения сократительной способности сердца наблюдались несколько чаще у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, чем у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности была одинаковой как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом. В редких случаях нарушения функции сердца (при комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у больных, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.

Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Самым существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались такие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия, повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ.

Применение в период беременности и кормления грудью

Паклитаксел нельзя назначать в период беременности. В результате исследований, проведенных на животных, установлено, что паклитаксел является эмбриотоксическими и фетотоксическим. Также паклитаксел снижает фертильность у опытах, проведенных на животных.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом. В случае необходимости провести криоконсервации спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом за возможного развития бесплодия.

Если в период лечения женщина забеременела, ей нужно немедленно сообщить об этом врачу.

Неизвестно, проникает паклитаксел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Дети

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения паклитакселом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить в цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между вводами паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главным метаболическим путем у человека есть CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.