ПАКЛИТЕРО®

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит паклитаксел 6 мг;

другие составляющие: этанол безводный, масло касторовое полиэтоксилированное, кислота лимонная безводная.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц, от бесцветного до чуть желтоватого цвета, вязкий раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код ATX L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или связь микротрубочек в течение клеточного цикла, а также образование множественных звезд из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после введения препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения во время терминальной фазы составляла 3-52,7 часа, а средний общий клиренс в организме – 11,6-24 л/ч/м.2. Наблюдалась тенденция к понижению общего клиренса паклитаксела в организме при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составил 198-688 л/м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и (или) связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (со 135 до 175 мг/м2) максимальная концентрация (Сmax) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC0-a) увеличились соответственно на 75% и 81%.

Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела при различных курсах терапии были минимальными. Кумуляция паклитаксела при многократных курсах лечения не была зафиксирована.

89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Введение циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенилгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с калом – до 70%. Метаболизм паклитаксела происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В настоящее время известны 11 метаболитов паклитаксела. Из них охарактеризованы 6a-гидроксипаклитаксел (26% введенного препарата), 3'-р-дигидроксипаклитаксел (2%) и 6a-3'-р-гидроксипаклитаксел (6%). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Метаболиты обладают меньшей цито- и миелотоксичностью по сравнению с самим препаратом. Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и которому применяли паклитаксел в дозе 135 мг/м.2 путем трехчасовых введений, не отличавшихся от показателей у пациентов с нормальной почечной функцией.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.

Показания

Рак яичников:

– как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при прогрессирующей форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;

– как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

– как адъювантное лечение пациентов с наличием пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичное лечение местнопрогрессирующего или метастатического рака молочной железы или в комбинации с антрациклином или трастузумабом в зависимости от того, какой препарат подходит определенному пациенту;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточный рак легкого:

− комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у больных СПИДом:

– в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания

− Гиперчувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного).

- Нейтропения (начальное количество нейтрофилов 9/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов 9/л), тромбоцитопения (9/л).

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

– тяжелые нарушения функции печени.

– период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Инструкции медицинского персонала.

При работе с паклитакселом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий занимается подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики.

Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами.

Утилизация.

Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации цитотоксических отходов с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Следует иметь в виду, что при охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при комнатной температуре. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в нем имеется нерастворенный осадок, препарат применять нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Перед применением паклитаксел необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или раствором Рингера с содержанием 5% глюкозы до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих поливинилхлорида (бутылки из стекла, полипропилена, полипропилена). ) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, что не приводит к значительному выщелачиванию DEHP.

Рекомендации по хранению препарата после разведения.

Готовый раствор следует вводить немедленно после приготовления. Раствор стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 ºС. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к использованию раствора несет пользователь (медицинский персонал).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить до введения цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинир, саквинир имидазола) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация, при введении препарата рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам следует получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить до введения цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующие соответствующего лечения, ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции опосредованы гистамином. При тяжелых реакциях гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать. Макроголглицерол рицин олеат (масло касторовое полиэтоксилированное), вспомогательное вещество данного лекарственного средства, может вызвать эти реакции.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является основным дозолимитирующим фактором. Во время лечения паклитакселом часто необходимо определять количество форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня >1,5×109/л (> 1,0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня > 100×109/л (> 75×109/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. При значительных нарушениях проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первое время введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно бессимптомны и не требуют принятия терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Сообщалось, что во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков нужно учесть кумулятивную дозу антрациклинов (в миллиграммах на метр квадратной поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (у больных саркомой Капоши – на 25%).

У больных немелкоклеточным раком легкого применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Препарат Паклитеро не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности, миелосупрессия ІІІ-ІV степени.

При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Спирт этиловый.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов с алкоголизмом. Эту информацию следует учитывать при применении данного лекарственного средства детям и взрослым пациентам группы повышенного риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Препарат содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Внутриартериальное применение.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. При тяжелых реакциях дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, параллельно проходящих курс лучевой терапии и лечения паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Было показано, что паклитаксел оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментальных системах (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

При хранении неоткрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, вновь растворяющийся при нагревании до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или содержит нерастворимый осадок, то флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре 2-8 °С. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если инфузионный раствор не применялся сразу же, следует соблюдать срок и условия его хранения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и как минимум 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан кормящим грудью женщинам. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

фертильность.

При необходимости следует провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения паклитакселом следует воздерживаться от вождения или работы с другими механизмами. Следует учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например по следующей схеме:

Препарат	Доза	Время приема в паклитаксел
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении приблизительно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При в/в применении - за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Рак яичника.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

– паклитаксел в дозе 175 мг/м2вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения – 3 недели;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м2вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Как препарат второй линии. Рекомендованная доза паклитаксела 175 мг/м2 вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Всего 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендованная доза паклитаксела – 175 мг/м2 – вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами – 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидами.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) паклитаксел вводить через 24 ч после доксорубицина. Рекомендованная доза паклитаксела – 220 мг/м2 – вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованная доза паклитаксела – 175 мг/м.2 – вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недели. Вливание паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или после последующих доз трастузумаба, если предварительная доза трастузумаба переносилась хорошо.

Как препарат второй линии. Рекомендованная доза паклитаксела – 175 мг/м2 – вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недели.

Лечение немелкоклеточного рака легкого (НИКРЛ).

Рекомендованная доза паклитаксела – 175 мг/м2 – вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами – 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у больных СПИДом.

Рекомендованная доза паклитаксела, 100 мг/м2, вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм.3, а тромбоцитов – до уровня ³ 100000/мм3. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 500/мм3 в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши – на 25%).

Коррекция дозировки в течение курса лечения.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ), рак яичников или распространенный НИКРЛ.

Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм.3и тромбоцитов – до уровня ≥ 10000/мм3.

Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов 3 в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать до 20% (для больных НИКРЛ и при химиотерапии первой линии рака яичников) или до 25% (для больных МРМЗ и рак яичников). Больным, у которых отмечено воспаление слизистой оболочки (II степени и выше), следующие дозы следует уменьшать до 25%.

Лечение пациентов с нарушением функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушением функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела не установлены детям. Не рекомендуется применять эту категорию пациентов.

Передозировка

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.

Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции

Если не указано иное, следующие результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце раздела представлено специальное подразделение, описывающее клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и НИОКРЛ существенно не отличаются. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжелая нейтропения (9/л), не связанная с эпизодами лихорадки; тромбоцитопения: у незначительного количества пациентов уровень тромбоцитов был 9/л, по крайней мере, один раз во время исследования; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, предположительно возникает чаще и в более тяжелой форме на фоне 3-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м.2 (в 85% случаев – нейротоксичность, в 15% случаев – тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в течение 24 часов (в 25% случаев – периферическая невропатия, в 3% – тяжелая) в комбинации с цисплатином. Выявлен очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с НИКРЛ и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 ч с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, при этом у 13% больных в тяжелой форме.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (

Местные реакции: в местах инъекций возможны локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушении и/или некрозе кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. В некоторых случаях реакции в месте инъекции наблюдались либо во время длительного вливания, либо возникали с задержкой на 7-10 дней после инъекции.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Алопеция наблюдалась у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также обнаруженных при постмаркетинговом надзоре*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис; очень редко – псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдо , профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок; частота неизвестна – бронхоспазм.

Метаболические расстройства: очень редко – анорексия, потеря и увеличение массы тела; частота неизвестна* – синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко – состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головные боли, атаксия.

Со стороны органов зрения: редко – сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко* – поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, выше рекомендованных; частота неизвестна* – макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, AV-блокада и обмороки, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, молота, диспепсия; редко – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто – изменения цвета ногтей; редко* – зуд, сыпь, эритема, отек; очень редко* – синдром Стивенса–Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; частота неизвестна* – склеродермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, боли в костях, судороги в ногах, миастения, боли в спине; частота неизвестна* – системная красная волчанка.

Общие расстройства и местные реакции: часто – реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко – повышение уровня креатинина крови.

*: как сообщалось в постмаркетинговом надзоре.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность.

Описание неких побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только АС, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было сказано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней, – у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, длившаяся 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (3) в 9% случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до 3, по меньшей мере, один раз во время лечения. О случаях кровотечения, связанных с паклитакселом, сообщали в

Анемия (Hb

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов ), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% тяжелые).

У больных НИКРЛ и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух обширных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фаз НИОКРЛ (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфами. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это объяснимо применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при моно недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставима.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца наблюдались несколько чаще у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, чем у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности была одинакова как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA: 10 % vs 0 %, –IV функционального класса: 2% vs 1%). В единичных случаях нарушения функции сердца (в случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у больных, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, сравнима.

Угнетение функции костного мозга являлось главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (9/л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39% пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 суток у 41% больных и 30–35 суток – у 8% больных. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 суток составила 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (9/л) – у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb

в 10%. Трансфузии эритроцитарной массы нуждались в 21% пациентов.

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно у 28, 43 и 44% пациентов с нормальными начальными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Масло касторовое полиэтоксилированное, входящее в состав препарата, может выщелачивать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться инструментарием, не содержащим ПВХ.

Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 5 мл или 16,7 мл или 50 мл препарата во флаконе. По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД, Индия/HETERO LABS LIMITED, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит-VI, ТССИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Полепаллли Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины