ОБАДЖИО®

Состав

действующее вещество: терифлуномид;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит терифлуномида 7 мг;

другие составляющие: ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалгликолят натрия (тип А), магния стеарат;оболочка таблетки: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132), железа оксид желтый (Е172).

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит терифлуномида 14 мг;

другие составляющие: ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалгликолят натрия (тип А), магния стеарат; оболочка таблетки: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 7 мг: от очень светло-зелено-голубовато-серого до бледно-зелено-голубого цвета шестиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 7,5 мм, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры «7» с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 14 мг: бледно-голубые пятиугольные таблетки, покрытые плёночной оболочкой, диаметром 7,5 мм, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры «14» с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства.

Код АТХ L04AK02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Терифлуномид – иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующее митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназа (ДГО-ДГ), функционально связанное с дыхательной цепью. В результате ингибирования терифлуномид в целом уменьшает пролиферацию быстро делящихся и нуждающихся клеток снова синтеза пиримидина для своего развития Точный механизм, за счет которого терифлуномид реализует свой терапевтический эффект по рассеянному склерозу (РС), не до конца ясен, но он опосредуется уменьшением количества лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

Иммунная система. Влияние на количество иммунокомпетентных клеток в крови: в плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномид в дозе 14 мг один раз в сутки вызвал легкое уменьшение количества лимфоцитов – в среднем менее чем на 0,3×109/л - в течение первых 3 месяцев лечения, после чего этот уровень сохранялся до конца лечения.

Потенциал по удлинению интервала QT.В плацебо-контролируемом комплексном исследовании интервала QT, проводившемся при участии здоровых добровольцев, терифлуномид в средней равновесной концентрации не проявлял ни одного потенциала по продлению интервала QTcF по сравнению с плацебо: наибольшее различие между средней величиной этого показателя на фоне приема терифлуном. составляла 3,45 мс с верхним пределом 90 % ДИ 6,45 мс.

Воздействие на функцию почечных канальцев.В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, лечившихся терифлуномидом, наблюдалось уменьшение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в среднем в диапазоне от 20% до 30% по сравнению с получавшими плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке крови составило около 10% в группе приема терифлуномида по сравнению с плацебо. Эти эффекты рассматриваются как связанные с усилением почечного выведения и не связаны с изменениями в функциях клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность препарата Обаджио® была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях – TEMSO и TOWER, где оценивался прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки взрослыми пациентами с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В исследовании TEMSO в общей сложности 1088 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359) или плацебо (n = 363) в течение периода продолжительностью 108 недель. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2001 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по меньшей мере 1 рецидив в течение предшествующего исследованию года или по крайней мере 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. К моменту включения в исследование пациенты получили ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средний возраст участников исследования составил 37,9 лет. У большинства пациентов был диагностирован рассеянный склероз рецидивирующего течения (91,5%), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично прогрессирующий (4,7%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составило 1,4, при этом у 36,2% пациентов на начальном уровне выявлялись контрастированные гадолинием очаги поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составила 2,50, при этом у 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составило > 3,5. Средняя продолжительность заболевания со времени появления первых симптомов составила 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

Результаты длительного наблюдения, полученные в ходе удлиненного изучения долгосрочной оценки безопасности у участников исследования TEMSO (медиана общей продолжительности лечения составляла примерно 5 лет, а максимальная продолжительность лечения составляла примерно 8,5 года), не выявили никаких новых или неожиданных данных по безопасности.

В исследовании TOWER в общей сложности 1169 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372) или плацебо (n = 389) в течение периодов различной продолжительности, которые закончились через 48 недель после рандом. последнего пациента. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2005 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по меньшей мере 1 рецидив в течение предшествующего исследованию года или по крайней мере 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 балла по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. 7%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составляло. 1,4. Относительно контрастированных гадолинием очагов поражения на начальном уровне данные отсутствовали. >3,5. Средняя продолжительность заболевания со времени появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не получали препарат, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

Таблица 1

Основные результаты для одобренной дозы (данные для популяции пациентов, рандомизированных и получивших по меньшей мере одну дозу препарата [ITT])

**** р

1ТС — тяжесть заболевания: общий объем очагов поражения (T2 и T1, гипоинтенсивных) в миллилитрах.

Эффективность терапии пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO был отмечен стабильный эффект лечения частоты рецидивов и уровня устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127). Согласно особенностям дизайна исследования высокая активность заболевания определялась как 2 рецидива или более в течение 1 года при наличии на МРТ головного мозга 1 контрастированного гадолинием очага поражения или более. В исследовании TOWER подобный анализ подгрупп не производился, поскольку в этом исследовании не получали данные МРТ. Нет данных о количестве пациентов, у которых не отмечалось ответа на полный и надлежащий курс лечения бета-интерфероном (обычно не менее 1 года лечения), которые имели по крайней мере 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне получения лечения и у которых на МРТ головного мозга отмечалось по крайней мере 9 гипоинтенсивных очагов поражения в режиме Т2 или по крайней мере 1 контрастированное гадолинием очаг поражения, а также количество пациентов, у которых частота рецидивов в течение года, предшествовавшего исследованию, не изменилась или увеличилась по сравнению с предыдущими 2 годами.

Исследование TOPIC было двойно слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали терапию терифлуномидом в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 108 недель у пациентов с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса (средний возраст пациентов составил 32, . Первоначальной конечной точкой было время до возникновения второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216) или плацебо (n = 197). Риск второго клинического эпизода в течение 2 лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, p = 0,0087). Результаты исследования TOPIC подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремитирующем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе на ранней стадии РРРС с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса и диссеминированием очагов поражения МРТ по времени и локализацией.

Эффективность терифлуномида сравнивалась с эффективностью подкожного введения бета-1а-интерферона (в рекомендуемой дозе – 44 мкг трижды в неделю) у 324 рандомизированных пациентов в исследовании (TENERE) с минимальной продолжительностью лечения 48 недель (максимальной – 114 недель). Первоначальной конечной точкой был риск неуспеваемости лечения (подтвержденный рецидив или окончательное прекращение лечения исследуемым препаратом в зависимости от наступающего ранее). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе приема терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 пациентов (19,8%), и причинами этого были побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%). другие причины (4,5%) и невозможность проведения наблюдения за пациентом (0,9%). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе подкожного введения интерферона бета-1а составило 30 из 104 пациентов (28,8%), и причинами этого были побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9 %), другие причины (4,8 %) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1 %). По первичной конечной точке применения терифлуномида в дозе 14 мг/сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспеваемостью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% ( в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p=0,595).

Педиатрическая популяция

Дети (возраст от 10 до 17 лет)

Исследование EFC11759/TERIKIDS было международным двойно слепым плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с рецидивирующе-ремитирующим РС, в котором оценивалось применение терифлуномида один раз в сутки (дозы скорректированы при достижении влияния 1 мг взрослых) течение 96 недель с последующим открытым расширенным исследованием. У всех пациентов произошел по меньшей мере 1 рецидив в течение 1 года или по меньшей мере 2 рецидива за 2 года до исследования. Неврологические обследования проводились при скрининге и каждые 24 нед до завершения исследования, а также во время внеплановых визитов в случае подозрения на рецидив. Пациенты с клиническим рецидивом или высокой активностью по данным МРТ по крайней мере 5 новых или прогрессирующих Т2-взвешенных очагов поражения на 2 последовательных сканированиях были переведены в открытое расширенное исследование до 96 недели для обеспечения активного лечения. Первичной конечной точкой было время до первого клинического рецидива после рандомизации. Время до первого подтверждения клинического рецидива или высокой активности по данным МРТ, в зависимости от того, что произошло ранее, было предварительно определено как анализ чувствительности, поскольку он включает как клинические, так и МРТ-условия, соответствующие условиям перехода в открытое расширенное исследование.

Для приема терифлуномида (n = 109) или плацебо (n = 57) в общей сложности было рандомизировано 166 пациентов в соотношении 2:1. 5,5 балла; средний возраст участников исследования составил 14,6 лет; средняя масса тела равнялась 58,1 кг; средняя продолжительность заболевания со времени установления диагноза составила 1,4 года; а среднее количество Т1-взвешенных очагов поражения, контрастированных гадолинием, обнаруженных во время МРТ-сканирования, равнялось 3,9 очага на момент начала исследования. Все пациенты болели рецидивирующим РС со средним показателем по EDSS 1,5 на момент начала исследования. Среднее время лечения составляло 362 дня в группе плацебо и 488 дней в группе терифлуномида. Переход от двойного слепого периода к открытому лечению из-за высокой активности по данным МРТ происходил чаще, чем ожидалось, а также чаще и раньше в группе плацебо, чем в группе терифлуномида (26% в группе плацебо, 13% в группе терифлуномида).

Терифлуномид снижал риск клинического рецидива на 34% по сравнению с плацебо, что не было статистически значимым (p = 0,29) (таблица 2). В предварительно определенном анализе чувствительности терифлуномид достиг статистически значимого снижения совокупного риска клинического рецидива или высокой активности по данным МРТ на 43% относительно плацебо (р = 0,04) (таблица 2).

Терифлуномид существенно уменьшил количество новых и прогрессирующих Т2-взвешенных очагов поражения на 55% (p = 0,0006) (ретроспективный анализ также скорректирован на исходные показатели T2: 34%, p = 0,0446), а также количество Т1-взвешенных очагов поражения , контрастированных гадолинием на сканировании, на 75% (p

Таблица 2

Клинические и МРТ результаты исследования EFC11759/TERIKIDS

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения препарата Обаджио® детям младше 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация о применении препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после перорального приема терифлуномида составляет от 1 до 4 часов после применения дозы; биодоступность препарата высока (около 100%).

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

На основе средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, вычисленных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с РС, равновесная концентрация препарата достигается медленно (приблизительно в течение 100 дней, 3,5 месяца, до достижения 95% равновесной концентрации) , а рассчитанное отношение кумуляции AUC составляет примерно 34.

Деление.

Терифлуномид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 99%), предположительно с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения препарата составляет 11 л. у крыс наблюдалось значительное распределение в органы.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, проявляющимся в плазме крови. Основным путем биотрансформации терифлуномида гидролиз; менее значимым путем – окисление. Второстепенные метаболические пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатное конъюгирование.

Элиминация.

Терифлуномид экскретируется в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в виде неизмененного действующего вещества наиболее вероятно путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом эфлюксного транспортера ВCRP, который может участвовать в прямой секреции. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы экскретируется с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После процедуры быстрого выведения с использованием холестирамина выводится еще 23,1% (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием ПопФК модели терифлуномида у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла примерно 19 дней после многократного приема препарата в дозе 14 мг. После однократного введения общий клиренс терифлуномида составляет 30,5 мл/час.

Процедура ускоренного выведения: холестирамин и активированный уголь.

Выведение терифлуномида из кровообращения можно ускорить, используя холестирамин или активированный уголь, которые, как считается, блокируют процессы реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, которые определялись во время 11-дневной процедуры ускорения выведения терифлуномида с приемом 8 г холестирамина трижды в сутки, 4 г холестирамина трижды в сутки или 50 г активированного угля дважды в сутки после прекращения лечения терифлуномидом, продемонстрировали эффективность , что обеспечивали снижение концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%; при этом холестирамин действовал быстрее активированного угля. После отмены терифлуномида и назначения холестирамина в дозе 8 г трижды в сутки концентрации терифлуномида в плазме крови уменьшились на 52% на конец дня 1, на 91% на конец дня 3, на 99,2% на конец дня 7 и на 99,9%. на конец дня 11. Выбор одной из трех процедур ускорения выведения препарата определяется переносимостью пациента. Если холестирамин в дозе 8 г трижды в сутки плохо переносится, можно назначить холестирамин в дозе 4 г трижды в сутки. В качестве альтернативы может также использоваться активированный уголь (эти 11 дней не обязательно должны быть последовательными, если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови).

Линейность/нелинейность.

Системная экспозиция после приема терифлуномида в дозах от 7 до 14 мг возрастает пропорционально дозе.

Характеристики отдельных групп пациентов.

Пациенты мужского/женского пола, пациенты пожилого возраста. По результатам ПопФК анализа у здоровых добровольцев и пациентов с РС выявлено несколько индивидуальных факторов вариабельности фармакокинетики препарата: возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность и уровни альбумина и билирубина. Однако влияние этих факторов на фармакокинетику остается ограниченным (≤31%).

Печеночная недостаточность. Легкое и умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В этой связи коррекция дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не предусмотрена. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Тяжелое нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В этой связи коррекция дозы для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек не предусмотрена.

Дети

У детей с массой тела более 40 кг, получавших 14 мг/сут, равновесная концентрация находилась в диапазоне, который наблюдался у взрослых пациентов, получавших такой же режим дозировки.

У пациентов младенческого возраста с массой тела ≤ 40 кг лечение дозой 7 мг один раз в сутки (на основании ограниченных клинических данных и моделирования) привело к равновесной концентрации в диапазоне, который наблюдался у взрослых пациентов, получавших 14 мг один раз в сутки.

Наблюдаемые индивидуальные минимальные равновесные концентрации были очень вариабельны, как это наблюдалось и у взрослых пациентов с РС.

Доклинические данные по безопасности.

Токсичность повторных доз

При многократном пероральном применении терифлуномида мышам, крысам и собакам в течение периода продолжительностью до 3, 6 и 12 месяцев соответственно было установлено, что основными органами-мишенями токсичности препарата были красный костный мозг, лимфоидные органы, полость рта/ желудочно-кишечный тракт. органы и поджелудочная железа. Также наблюдались признаки окислительного воздействия на эритроциты. Анемия, уменьшение количества тромбоцитов и эффекты со стороны иммунной системы, включая лейкопению, лимфопению и вторичные инфекции, были связаны с влиянием на красный костный мозг и/или лимфоидные органы. Большинство эффектов является отражением основного механизма действия соединения (ингибирование деления клеток). Животные более чувствительны к фармакологическим и, соответственно, токсичным эффектам терифлуномида, чем человек. Вследствие этого у животных токсические эффекты препарата наблюдались при уровнях экспозиции, эквивалентных таковым у человека при применении терапевтических доз или ниже.

Генотоксический и канцерогенный потенциалы

Терифлуномид не был мутагенным in vitro или кластогенным живой.Кластогенность, обнаруженнаяin vitro, рассматривалась как косвенный эффект, связанный с дисбалансом нуклеотидного пула в результате фармакологических эффектов ингибирования ДГО-ДГ. Второстепенный метаболит ТФМА (4-трифторметиланилин) вызывал мутагенность и кластогенность. in vitro, но нет живой.

Признаков канцерогенности препарата у крыс и мышей не выявлено.

Репродуктивная токсичность

Фертильность у крыс не претерпевала изменений, несмотря на нежелательное влияние терифлуномида на репродуктивные органы самцов, в том числе уменьшение количества сперматозоидов. У потомства самцов крыс, которым терифлуномид вводили в спаривание с интактными самками, не наблюдалось внешних пороков развития. Терифлуномид был эмбриотоксичен у крыс и кроликов при применении в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона для применения человеку. При введении терифлуномида беременным самкам крыс во время гестации и во время лактации также наблюдалось нежелательное влияние на потомство. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким. Ожидается, что рассчитанная плазменная экспозиция у женщин в результате передачи препарата через семью пациента, получающего лечение препаратом, будет в 100 раз ниже плазменной экспозиции после перорального приема 14 мг терифлуномида.

Ювенильная токсичность

У молодых крыс, получавших терифлуномид перорально в течение 7 недель с момента отлучения от грудного вскармливания и до достижения зрелого возраста, не проявили неблагоприятного влияния на рост, физическое или неврологическое развитие, обучение и память, двигательную активность, половое развитие или фертильность. . Нежелательные явления включали анемию, снижение лимфоидной чувствительности, дозозависимое снижение Т-клеточно-зависимого ответа антител и значительное снижение концентраций IgM и IgG, что в целом совпадало с наблюдениями в исследованиях токсичности с применением повторных доз у взрослых крыс. Однако увеличение количества В-клеток, которое наблюдалось у молодых крыс, у взрослых крыс отсутствовало. Значимость этой разницы неизвестна, но была продемонстрирована полная ее обратимость, как и для большинства других выводов. Из-за высокой чувствительности животных к терифлуномиду молодые крысы испытывали влияние более низких уровней, чем дети при максимальной рекомендуемой дозе для человека (МРДЛ).

Показания

Препарат Обаджио® показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет с рецидивирующим рассеянным склерозом (РС) (в разделе «Фармакодинамика» приведена важная информация о популяции пациентов, для которой была определена эффективность лечения).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечень которых приведен в разделе «Состав».

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).

Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остается выше 0,02 мг/л (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Необходимо исключить беременность до начала лечения препаратом (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Тяжелые иммунодефицитные состояния, например синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Значительны нарушения функции красного костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

Тяжелая активная инфекция, к выздоровлению (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелое нарушение функции почек, что требует диализа, поскольку опыт клинического применения препарата при таких обстоятельствах пока недостаточен.

Тяжелая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Обусловлено фармакокинетическим взаимодействием влияние других веществ на терифлуномид.

Основным путем биотрансформации терифлуномида гидролиз, менее значимым путем - окисление.

Мощные индукторы цитохрома Р450 (CYP) и транспортеры. При одновременном многократном введении (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней) рифампицина (индуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), что также является индуктором эфлюксных транспортеров Р-гликопротеина [P-gp] и белка breast cancer resistant protein, BCRP], и при применении терифлуномида (однократный прием в дозе 70 мг) наблюдалось уменьшение экспозиции терифлуномида примерно на 40%. Рифампицин и другие известные мощные индукторы CYP и транспортеров, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, необходимо с осторожностью использовать при лечении терифлуномидом.

Холестирамин или активированный уголь. Рекомендуется, чтобы пациентам, получающим терифлуномид, не назначался холестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и существенному снижению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда ускоренное выведение препарата из организма желательно. Считается, что механизм этого эффекта обусловлен прекращением энтерогепатической рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Обусловлено фармакокинетическим взаимодействием влияние терифлуномида на другие вещества.

Воздействие терифлуномида на субстраты CYP2C8: репаглинид.После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на CYP2C8 живой. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью при лечении терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. После многократного приема терифлуномида наблюдался рост средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательное влияние этого взаимодействия с терифлуномидом на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, его следует учитывать при выборе перорального контрацептива или подборе его дозы при применении в комбинации с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат CYP1A2: кофеин. После многократного приема терифлуномида наблюдалось снижение средних значений Cmax и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 и 55% соответственно, что свидетельствует о том, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2. живой. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью при лечении терифлуномидом, поскольку он может привести к снижению эффективности этих препаратов.

Воздействие терифлуномида на варфарин. После многократного приема терифлуномида не наблюдалось влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором CYP2C9. таким на фоне монотерапии варфарином. В связи с этим при одновременном приеме варфарина с терифлуномидом рекомендуется тщательный контроль и мониторинг МНВ.

Воздействие терифлуномида на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3).После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на OAT3 живой. В этой связи рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномида и субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Воздействие терифлуномида на субстраты BCRP и/или полипептидных транспортеров органических анионов B1 и B3 (OATP1B1/B3). После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение среднего уровня Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не было отмечено какого-либо заметного влияния на это увеличение экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоA (гидроксиметилглутарил-коэнзим А) редуктазы. При одновременном назначении с терифлуномидом рекомендуется снижение дозы розувастатина на 50%. Одновременное применение с терифлуномидом других субстратов BCRP (например метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и транспортеров OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоA редуктазы (например симвастатина, аторвастатина, правастатина репаглинида, рифампицина), требует осторожности. За пациентами следует тщательно наблюдать по появлению симптомов чрезмерных концентраций этих лекарственных средств в крови и взвешивать целесообразность снижения их дозы.

Особенности применения

Это лекарственное средство содержит крахмалгликолят натрия (тип А). Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Мониторинг

До лечения.

До начала лечения терифлуномидом необходимо оценить следующие показатели:

• артериальное давление;
• уровень аланинаминотрансферазы/сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ);
• развернутый общий анализ крови, в т.ч.

Во время лечения. При лечении терифлуномидом необходимо контролировать следующие показатели:

• артериальное давление (периодически проверять);
• уровень аланинаминотрансферазы/сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ). Печеночные ферменты следует оценивать по меньшей мере каждые четыре недели в течение первых шести месяцев лечения и регулярно после этого периода. Целесообразно рассмотреть возможность дополнительного мониторинга, если препарат ОбаджиоÒ назначается пациентам с уже существующими заболеваниями печени, в комбинации с другими потенциально гепатотоксическими препаратами или при возникновении клинических симптомов, таких как невыясненная тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча. Печеночные ферменты следует оценивать каждые две недели в течение первых 6 мес лечения и по меньшей мере каждые 8 недель в течение по меньшей мере 2 лет от начала лечения. При повышении уровня АЛТ (СГПТ) в 2-3 раза выше верхнего предела нормы следует проводить мониторинг еженедельно;
• в ходе лечения необходимо выполнять развернутый общий анализ крови с учетом возникновения симптомов (например, при инфекциях).

Процедура ускоренного выведения.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без применения процедуры ускоренного выведения необходимо в среднем 8 месяцев для достижения плазменных концентраций ниже 0,02 мг/л, хотя из-за индивидуальной вариабельности клиренса действующего вещества этот процесс может занять до 2 лет. Процедуру ускоренного выведения можно применять в любое время после прекращения приема терифлуномида (см. подробное описание процедуры в разделах «Фармакокинетика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Воздействие на печень. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов (см. «Побочные реакции»). Такое повышение возникает преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения.

Во время лечения терифлуномидом наблюдались случаи медикаментозного поражения печени (МУП), которые иногда представляли угрозу жизни. В большинстве случаев МУП развивалось в течение нескольких недель или месяцев с момента начала лечения, но МУП может возникать при длительном применении терифлуномида.

Риск повышения уровня печеночных ферментов и МУП при лечении терифлуномидом может быть выше у пациентов с уже существующими поражениями печени, при сопутствующем лечении другими гепатотоксическими препаратами и злоупотреблении алкоголем. Поэтому за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать по появлению признаков и симптомов поражения печени.

Если возникает подозрение на поражение печени, лечение терифлуномидом следует прекратить и начать процедуру ускоренного выведения препарата. Возможность отмены терифлуномида следует рассмотреть, если подтверждено повышение уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с ВМН.

При прекращении лечения печеночные пробы следует проводить до нормализации уровня трансаминаз.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид имеет высокую степень связывания с белками и поскольку связывание зависит от концентрации альбумина, ожидается повышение концентраций несвязанного терифлуномида в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией, например при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует применять пациентам при тяжелой гипопротеинемии.

Воздействие на артериальное давление. На фоне лечения терифлуномидом возможно повышение АД (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень АД перед началом терапии терифлуномидом и периодически в дальнейшем. Повышение АД требует соответствующего лечения до и во время терапии терифлуномидом.

инфекции. У пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии терифлуномидом до выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения частоты серьезных инфекций на фоне лечения терифлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Однако, учитывая иммуномодулирующий эффект терифлуномида, при развитии у пациента серьезной инфекции следует учесть целесообразность приостановки лечения препаратом Обаджио® и повторно оценить его пользу и риски, прежде чем возобновить терапию. Учитывая длительный период полувыведения препарата, можно рассмотреть возможность ускоренного выведения с помощью холестирамина или активированного угля.

Пациентов, принимающих Обаджио®, следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции.® к устранению инфекции(ий).

Безопасность применения терифлуномида пациентам с латентным туберкулезом пока неизвестна, поскольку в клинических исследованиях по изучению препарата не выполнялось систематического скрининга на туберкулез.

Респираторные реакции.

В послерегистрационный период поступали сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) и легочной гипертензии на фоне применения терифлуномида.

Этот риск может быть выше у пациентов, у которых в анамнезе отмечается ИЗЛ.

ИЗЛ может развиваться остро в любой момент во время терапии и иметь разные клинические проявления.

ИЗЛ может приводить к летальному исходу. .

Воздействие на кроветворение. Отмечалось уменьшение количества лейкоцитов в среднем менее чем на 15% от начального уровня (см. раздел «Побочные реакции»). В качестве меры предосторожности необходимо незадолго до начала лечения получить результаты развернутого общего анализа крови, в том числе с лейкоцитарной формулой и определением содержания тромбоцитов, и выполнять развернутый общий анализ крови во время терапии с учетом клинических признаков и симптомов (например, в случае развития инфекции) .

У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции красного костного мозга или с риском угнетения функции красного костного мозга возрастает риск развития расстройств кроветворения. Если возникают такие эффекты, следует учесть целесообразность применения процедуры ускоренного выведения (см. выше «Процедура ускоренного выведения») для снижения уровня терифлуномида в плазме крови.

В случае развития тяжелых гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо отменить препарат Обаджио® и все сопутствующие миелосупрессивные средства и учесть целесообразность применения процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях серьезных, иногда летальных кожных реакций, в том числе синдрома Стивенса - Джонсона, токсического эпидермального некролиза, а также реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) во время приема препарата Обаджио®.

Если у пациента наблюдаются реакции со стороны кожи и/или слизистых оболочек (язвенный стоматит), подозрительных на развитие тяжелой генерализованной серьезной кожной реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла или реакция на лекарственное средство с эозинофилией ), необходимо отменить терифлуномид и все другие средства, с которыми может быть связана такая реакция, и немедленно приступить к процедуре ускоренного вывода. В таких случаях пациентам нельзя повторно назначать терифлуномид (см. «Противопоказания»).

О новом начале псориаза (включая гнойничковый) и ухудшении уже существующего псориаза сообщалось при применении терифлуномида. Отмену лечения и начало процедуры ускоренного выведения можно рассматривать с учетом болезни пациента и истории болезни.

Периферическая нейропатия. Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, получавших препарат Обаджио® (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов после отмены препарата Обаджио® наблюдалось улучшение состояния. Однако отмечалась значительная вариабельность окончательных последствий этой побочной реакции, то есть у некоторых пациентов нейропатия полностью устранялась, а у некоторых пациентов оставалась стойкая симптоматика. Если у пациента на фоне приема препарата Обаджио® развивается подтвержденная периферическая нейропатия, следует учесть целесообразность отмены лечения препаратом Обаджио® и выполнение процедуры ускоренного вывода.

Вакцинация. Два клинических исследования показали, что прививки инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (повторная вакцинация) были безопасными и эффективными при лечении препаратом Обаджио®. Применение живых аттенуированных вакцин может обуславливать риск инфекций, и в этой связи его следует избегать.

Иммуносупрессорная или иммуномодулирующая терапия. Поскольку лефлуномид является соединением предшественником терифлуномида, одновременное применение терифлуномида и лефлуномида не рекомендуется.

Одновременное применение с антинеопластическими или иммуносупрессорными лекарственными средствами, используемыми для лечения РС, не изучалось. Исследования по изучению безопасности препарата, в которых терифлуномид в течение периода продолжительностью до одного года принимался одновременно с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, не выявили никаких специфических связанных с безопасностью проблем, однако при этом наблюдалась более высокая частота побочных реакций по сравнению с монотерапией терифлуни. Долгосрочная безопасность таких комбинаций при лечении рассеянного склероза в настоящее время не определена.

Перевод из Обаджио® на другой препарат или из другого препарата на Обаджио®. Учитывая клинические данные по одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, нет необходимости в выдерживании периода ожидания в случае начала терапии терифлуномидом после применения интерферона бета или глатирамера ацетата или в случае начала терапии интерфероном бета или глатирамера.

Через длительный период полувыведения натализумаба в случае начала терапии препаратом Обаджио® сразу после отмены натализумаба в течение периода до 2-3 месяцев возможно одновременное наличие этих двух препаратов в крови и, как следствие, одновременное проявление их иммунных эффектов. В связи с этим следует с осторожностью переводить пациентов с терапией натализумабом на терапию препаратом Обаджио®.

Учитывая период полувыведения финголимода, после отмены финголимода необходим 6-недельный период без лечения для его выведения из кровообращения и 1-2-месячный период для того, чтобы уровень лимфоцитов вернулся в норму. Начало лечения препаратом Обаджио® в течение этого периода времени приведет к одновременному наличию терифлуномида и финголимода в крови. Это может оказать аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

У пациентов с PC после многократного применения терифлуномида в дозе 14 мг медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла примерно 19 дней. Если принято решение о прекращении терапии препаратом Обаджио®, начало лечения другим средством в течение интервала продолжительностью 5 периодов полувыведения (что составляет примерно 3,5 месяцев, хотя у некоторых пациентов может быть дольше) приведет к одновременному нахождению терифлуномида и этого средства в крови. Это может обусловить аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

Дети

Панкреатит. В клиническом исследовании с участием пациентов детского возраста наблюдались случаи панкреатита, в некоторых случаях острого (см. раздел «Побочные реакции»). Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту и/или рвоту. .Время наступления таких проявлений колебалось от нескольких месяцев до трех лет. проинформировать о характерных симптомах панкреатита. При подозрении на панкреатит следует измерить уровень ферментов поджелудочной железы и другие соответствующие лабораторные показатели.

Лактоза. Поскольку таблетки Обаджио® содержащие лактозу, пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на результаты определения уровней ионизированного кальция

При определении уровней ионизированного кальция на фоне лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) могут быть получены ложно низкие значения в зависимости от типа используемого анализатора для определения ионизированного кальция (например, при применении анализатора газов крови). В этой связи у пациентов, получающих лефлуномид или терифлуномид, следует взвешивать достоверность полученных пониженных уровней ионизированного кальция. При сомнительных результатах определения рекомендуется определять концентрацию кальция в сыворотке крови с поправкой на общий уровень альбумина.

Састирование в период беременности или кормления грудью.

Применение мужчин.Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Беременность. Терифлуномид противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Доказательные данные по применению терифлуномида беременным женщинам ограничены. По результатам исследований на животных было показано токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При применении в период беременности терифлуномид может привести к серьезным врожденным порокам развития.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и после его окончания, пока концентрация терифлуномида в плазме крови составит более 0,02 мг/л. Во время этого периода женщины должны обсуждать со своим врачом любые планы прекращения использования контрацепции или изменения метода контрацепции. Девушек и/или родителей/опекунов девочек следует проинформировать о необходимости связаться с врачом, только у девушки, которая проходит курс лечения препаратом Обаджио®, наступает менструация Новым пациенткам, способным забеременеть, следует проводить консультации по контрацепции и потенциальному риску для плода. Следует рассмотреть возможность направления к гинекологу.

Пациентку необходимо проинформировать, что при задержке начала менструаций или при подозрении на беременность она должна прекратить прием препарата Обаджио.® и немедленно обратиться к врачу для проведения теста на беременность, а в случае положительного результата теста врач и пациентка должны обсудить риски для беременности. Существует вероятность того, что быстрое снижение уровня терифлуномида в крови путем применения ускоренного вывода, описанной ниже, при первых признаках задержки менструации может уменьшить риск для плода.

Женщинам, получающим лечение терифлуномидом и желающим забеременеть, необходимо отменить препарат, и при этом рекомендуется применить процедуру ускоренного выведения с целью более быстрого достижения концентраций ниже 0,02 мг/л (см. ниже).

Если процедуру ускоренного выведения не применять, можно ожидать, что уровни терифлуномида в плазме крови будут оставаться выше 0,02 мг/л в течение в среднем 8 месяцев, однако некоторым пациентам может потребоваться до 2 лет для достижения уровня плазменной концентрации ниже 0,02 мг /л. В этой связи необходимо определить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем женщина предпримет попытки забеременеть. как будет определена концентрация терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л, его плазменную концентрацию необходимо определить повторно через интервал времени продолжительностью не менее 14 дней.

Если результаты обоих исследований плазменных концентраций ниже 0,02 мг/л, никакого риска для плода не ожидается.

Для получения дополнительной информации о тестировании образца крови для определения этого показателя следует обращаться к владельцу регистрационного удостоверения или его местным представителям (см. раздел «Производитель»).

Процедура ускоренного вывода

После прекращения лечения терифлуномидом:

• назначать холестирамин 8 г трижды в сутки в течение периода продолжительностью 11 дней или применять холестирамин 4 г трижды в сутки, если холестирамин 8 г трижды в сутки плохо переносится пациентом;
• в качестве альтернативы назначать по 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение периода продолжительностью 11 дней.

Однако после любой из процедур ускоренного выведения необходимо также выполнить подтверждение путем проведения двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и выдержать период ожидания продолжительностью в полтора месяца между первым получением результата определения плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.

Холестирамин и порошок активированного угля могут повлиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов таким образом, что при применении пероральных контрацептивов может не гарантироваться надежная контрацепция во время процедуры ускоренного выведения с помощью холестирамина или порошка активированного угля. Рекомендуется применение альтернативных методов контрацепции.

Кормление грудью. В исследованиях на животных было обнаружено экскретирование терифлуномида в грудное молоко. В связи с этим кормящим ребенка грудным молоком не следует применять терифлуномид (см. раздел «Противопоказания»).

фертильность. Результаты исследований на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Хотя соответствующие данные для человека не получали, не ожидается никакого влияния препарата на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Воздействие препарата Обаджио® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначителен. В случае развития таких побочных реакций, как головокружение, зарегистрированное на фоне применения лефлуномида (соединения предшественника терифлуномида), может ухудшаться способность пациента к концентрации внимания и надлежащей скорости реакции. В таких случаях пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Все неиспользованные лекарственные препараты или их остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка.

Взрослые

Рекомендованная доза Обаджио® составляет 14 мг перорально один раз в день.

Дети (возраст от 10 лет)

Для детей (возраст от 10 лет) рекомендованная доза зависит от массы тела:

- дети с массой тела > 40 кг: 14 мг один раз в сутки,

- дети с массой тела ≤ 40 кг: 7 мг один раз в сутки,

Детям, достигшим стабильной массы тела более 40 кг, следует перейти на таблетку 14 мг 1 раз в сутки.

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Обаджио® необходимо с осторожностью назначать пациентам в возрасте от 65 лет из-за недостаточности данных безопасности и эффективности применения препарата этой популяции пациентов.

Почечная недостаточность.Коррекция дозы для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек, не получающих диализ, не требуется.

Пациенты с тяжелым нарушением функции почек, получающих диализ, не оценивались. Терифлуномид противопоказан этой популяции пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. «Противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Обаджио® детям до 10 лет в настоящее время не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптоми. Опыт передозировки терифлуномида или обусловленной этим препаратом интоксикации человека отсутствовал в течении 70 мг в сутки на протяжении 14 дней.

Лечение. При значительной передозировке или при наличии признаков токсичности рекомендуется прием холестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата. Рекомендуемая процедура выведения препарата заключается в применении холестирамина в дозе 8 г трижды в сутки в течение 11 дней. Если эта схема плохо переносится пациентом, можно применять холестирамин в дозе 4 г трижды в сутки в течение 11 дней. В качестве альтернативы, если холестирамин недоступен, можно использовать активированный уголь в дозе 50 г дважды в сутки в течение 11 дней. Кроме того, если это необходимо по причине переносимости, применение холестирамина или активированного угля не обязательно должно выполняться в течение последовательных 11 дней (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности. Наиболее частыми побочными реакциями при приеме терифлуномида (в дозировке 7 мг и 14 мг) были: головные боли (17,8 %, 15,7 %), диарея (13,1 %, 13,6 %), повышение уровня АЛТ (13 %, 15 %), тошнота (8 %, 10,7 %) и алопеция (9,8 %, 13,5%). Как правило, головная боль, диарея, тошнота и алопеция имели легкую или умеренную тяжесть, были транзиторными и редко приводили к отмене препарата.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Профиль безопасности применения лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом или псориатическим артритом может соответствовать таковому у пациентов с РС при назначении терифлуномида.

Табличный список побочных реакций. Всего 2267 пациентов принимали терифлуномид (1155 – в дозе 7 мг и 1112 – в дозе 14 мг) один раз в сутки с медианой продолжительности лечения 672 дня в рамках 4 плацебо-контролируемых исследований (где 1045 и 1002 пациента принимали препарат в дозах 7 14 мг соответственно) и одного исследования с активным контролем (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) с участием пациентов с рецидивирующими формами РС (рецидивирующий рассеянный склероз, РРС).

В таблице 2 приведены побочные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов, принимавших терифлуномид в дозах 7 мг или 14 мг, в рамках плацебо-контролируемых исследований препарата Обаджио® с участием взрослых пациентов. Частоту определяли по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 3

а Информация приводится в разделе с подробным описанием этих реакций.

б См. раздел См. раздел «Особенности применения».

в Частота определена как часто для детей на основании контролируемого педиатрического клинического исследования; частота определена как нечасто для взрослых.

Описание отдельных побочных реакций

Алопеция. Алопеция в виде утончения волос, уменьшение густоты волос, потери волос, ассоциированных с изменением текстуры волос или не ассоциированных, наблюдалась у 13,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев изменения описывались как диффузные или генерализованные с распространением на всю волосистую часть головы (о полном облысении не сообщалось), которые чаще всего возникали в течение первых 6 месяцев лечения и спонтанно исчезали при продолжении лечения у 121 из 139 (87,1%) пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. Количество случаев отмены препарата в связи с алопецией составило 1,3% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

Воздействие на печень. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых было обнаружено:

Таблица 4

В группах пациентов, получавших терифлуномид чаще, чем в группах плацебо, наблюдалось легкое повышение уровней трансаминазы АЛТ на уровне трехкратной ВМН или ниже. Частота повышения уровня этого показателя выше трехкратной ВМН в разных группах лечения была сходной. Эти повышения уровней трансаминазы наблюдались только в первые 6 месяцев лечения и были обратимы после отмены препарата. Время до восстановления нормальных уровней этого показателя варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Воздействие на артериальное давление. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов было обнаружено следующее:

- систолическое АД было > 140 мм рт. ст. у 19,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 15,5% пациентов, получавших плацебо;

- систолическое артериальное давление было > 160 мм рт. ст.

- диастолическое АД было > 90 мм рт. ст. у 21,4% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 13,6% пациентов, получавших плацебо.

инфекции.В плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов не наблюдался рост частоты серьезных инфекций при применении терифлуномида 14 мг (2,7%) по сравнению с плацебо (2,2%). Серьезные оппортунистические инфекции возникли у 0,2% пациентов в каждой группе. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых инфекций, в том числе сепсиса, который иногда был летальным.

Воздействие на кроветворение. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов на фоне применения препарата Обаджио® наблюдалось снижение количества лейкоцитов в крови (в среднем на

Периферическая нейропатия. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых у пациентов, принимавших терифлуномид чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, наблюдались случаи периферической нейропатии, в том числе как полинейропатии, так и мононейропатии (например, туннельный синдром запястья). В базовых плацебо-контролируемых исследованиях частота развития периферической нейропатии, подтвержденной оценкой нервной проводимости, составляла 1,9% (17 пациентов из 898) при применении терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,4% (4 пациента из 898) при применении плаце. Терапия была отменена у 5 пациентов с периферической нейропатией, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. У 4 из этих пациентов периферическая нейропатия исчезала после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы). По результатам опыта применения терифлуномида в рамках клинических исследований не выявлено повышения риска развития злокачественных заболеваний. Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных расстройств, увеличивался при применении других средств, влияющих на иммунную систему (эффект класса лекарственных средств).

Тяжелые кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций на фоне применения терифлуномида (см. раздел «Особенности применения»).

Астения

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов частота астении составляла 2,0%, 1,6% и 2,2% в группах применения плацебо, 7 мг терифлуномида и 14 мг терифлуномида соответственно.

Псориаз

В плацебо-контролируемых исследованиях частота псориаза составляла 0,3, 0,3 и 0,4% в группах применения плацебо, терифлуномида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг соответственно.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В послерегистрационный период лечение терифлуномидом о панкреатите у взрослых сообщалось редко, в частности о случаях некротизирующего панкреатита и псевдокисты поджелудочной железы. Заболевания поджелудочной железы могут возникнуть во время лечения терифлуномидом; они могут привести к госпитализации и/или потребовать корректирующего лечения.

Дети

Наблюдаемый профиль безопасности у детей (в возрасте от 10 до 17 лет), получавших терифлуномид ежедневно, в целом был похож на наблюдавшийся у взрослых пациентов. Однако в исследовании с участием детей (166 пациентов: 109 – в группе терифлуномида и 57 – в группе плацебо) случаи панкреатита были зарегистрированы у 1,8% (2/109) пациентов, получавших лечение терифлуномидом, тогда как в группе плацебо – ни одного в двойной слепой фазе. Одно из этих событий привело к госпитализации и требовало корректирующего лечения. У пациентов детского возраста, получавших лечение терифлуномидом на открытом этапе исследования, сообщалось еще о 2 случаях панкреатита (один сообщался как серьезное событие, другой – несерьезное событие легкой интенсивности) и один случай серьезного острого панкреатита (с псевдопапилломой). У двух из этих 3 пациентов панкреатит привел к госпитализации. Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту и/или рвоту, а также у этих пациентов повышенные уровни амилазы и липазы в сыворотке крови. Все пациенты выздоровели после прекращения лечения и проведения ускоренной процедуры выведения препарата (см. раздел «Особенности применения») и корректирующей терапии.

Нежелательные явления, которые регистрировались чаще у детей, чем у взрослых:

• Об алопеции сообщалось у 22,0% пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 12,3% у пациентов, получавших плацебо.
• Инфекции были зарегистрированы у 66,1% пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 45,6% пациентов, получавших плацебо. Среди них чаще сообщалось о назофарингите и инфекциях верхних дыхательных путей на фоне применения терифлуномида.
• О повышении КФК сообщалось у 5,5% пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 0% у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев связаны с задокументированной физической активностью.
• Парестезия наблюдалась у 11,0% пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 1,8% у пациентов, получавших плацебо.
• Боль в животе наблюдалась у 11,0% пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 1,8% у пациентов, получавших плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка

Для дозировки по 7 мг:

№ 28 (14×2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; по 1 упаковке типа кошелька вложено в картонную коробку.

Для дозировки по 14 мг:

№ 28 (14×2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; по 1 упаковке типа кошелька вложено в картонную коробку.

№ 84 (14×6): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; по 3 упаковки типа кошелька вложено в картонную коробку.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Опелла Хелскеа Интернешнл САС/

Opel Healthcare International SAS

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

56 рут де Шуази, КОМПЬЕНЬ, 60200, Франция/

56 Route de Choisy, КОМПЬЕН, 60200, Франция

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины