Летромара

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчете на 100% вещество;

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза (15), натрия крахмала (тип А), магния стеарат состав пленочной оболочки: Sepifilm ^TM 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), Sepisperse ^TM Dry 3214 Jaune (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид (Е 171), рибофлавин (Е 101)) .

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (по 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке).

Основные физико-химические свойства

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжеватый-желтого цвета.

Фармакодинамика

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% в соответствии. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Угнетение эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг 0,25 мг 0,5 мг 1 мг 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозе 0,1 мг 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, оценивали по уровням тиреотропного гормона T₄ и T₃ .

Фармакокинетика

Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции, (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t _max ) составляет 1:00 при приеме летрозола натощак и 2:00 - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С _max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах - почти 80% от уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг ¹⁴ С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л / кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CL _m ) составляет 2,1 л / ч, что является меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / ч). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450 Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозы после приема однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После приема однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорционально дозы увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг / сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг / сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг / сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического вывода. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл / мин), отмечалось, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика без изменений. Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл / мин) не требуется. Информация о пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл / мин) ограничено.

• Адъювантная терапия при гормонпозитивном инвазивном раке молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонзависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенов.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонпозитивном, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Летромара для стимуляции овуляции так же является эффективным средством.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
• Женщины репродуктивного возраста.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летромары ^® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения Летромара ^® должно продолжаться 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Летромара ^® следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летромара ^® следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточна, следует прекратить терапию препаратом Летромара ^® и назначить плановое хирургическое вмешательство и / или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (клиренс креатинина ³ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл / мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) требуют тщательного наблюдения.

способ применения

Таблетки Летромара следует принимать внутрь независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, высшей рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Общий обзор профиля безопасности

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях в качестве терапии первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную ад " ювантну терапию тамоксифеном. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, были преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и / или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: боль в опухолевых очагах ⁽¹⁾ .

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и расстройства питания: гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: депрессия, тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезии, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение глаза, затуманивание зрения.

Со стороны сердца: сердцебиение ⁽¹⁾ , тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардии, что требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: приливы, артериальная гипертензия, тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия ⁽¹⁾ , запор, диарея, боль в животе, стоматит ⁽¹⁾ , сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: усиленное потоотделение, алопеция, сыпь (включая эритематозные, макулопапулезные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи, зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в мышцах, боль в костях ⁽¹⁾ , остеопороз, переломы костей, артрит, синдром «тикающих пальца».

Со стороны мочевыделительной системы и почек повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальное кровотечение, вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость (включая астению, недомогание), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда, генерализованный отек.

Исследование: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летромара ^® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются сообщения о спонтанные аборты или врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

На основе опыта применения летрозола людям, включая отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызвать врожденные пороки развития в случае его применения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летромара ^® противопоказан в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится летрозол и его метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденного исключить нельзя.

Препарат Летромара ^® противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение выработки эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогенов приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, может индуцировать овуляцию.

Дети

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работы с механизмами.

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное вывода летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент ненасичуеться при концентрациях в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, наблюдаемых в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условий.

В настоящее время клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогеновые препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, то антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестно.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P 450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых в основном зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, Клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинической взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, часто назначаются.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 4 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Купить Летромара по привлекательной стоимости можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1. Актуальная цена на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.