Риск сердечно-сосудистых тромботических явлений.
Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ - 2 группы НПВС продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно - сосудистых осложнений подобен для всех НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с приемом НПВС, происходит как у пациентов с известными сердечно - сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно - сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно - сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений через повышенную частоту этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно - сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении целекоксиба в высоких дозах.
В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (смерти вследствие сердечно-сосудистые заболевания, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.
Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «проспективное рандомизированное оценки комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВС напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. Раздел «Фармакологические»).
Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы у пациентов, принимающих НПВП, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно - сосудистой системы. Следует сообщить пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.
Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений, связанных с приемом НПВС, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно - кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).
В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отека у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендуемые дозы при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.
Применение при хирургической операции аортокоронарного шунтирования.
В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ - 2 НПВС для контроля боли в первые 10 - 14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при коронарном шунтировании противопоказано (см. «Противопоказания»).
Применение пациентам после инфаркта миокарда.
В процессе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно - сосудистые заболевания, и летального исхода с какой - либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, принимавших НПВС, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко - лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко - лет среди пациентов, не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.
Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язвы и перфорации.
НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорации пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть у любого - время с предварительным симптомами у пациентов, получавших целекоксиб, или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно - кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, получавших целекоксиб в течение 3 - 6 месяцев, и примерно в 2 - 4% пациентов, получавших целекоксиб в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно - кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные приемом НПВС. Однако даже кратковременная терапия НПВС связана с риском.
Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев язвенной болезни и / или желудочно - кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно - кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно - кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВС, включают длинную продолжительность лечения, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты), антикоагулянтов или СИОЗС, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, поступали после выхода целекоксиба на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и / или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно - кишечного кровотечения.
В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 месяцев и 3,06% - при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.
Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно - кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВП:
· Применять самую низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение короткого возможного периода;
· Избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
· Избегать применения лекарственного средства пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения (у таких пациентов, а также у пациентов с активной желудочно - кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВС);
· Постоянно наблюдать относительно признаков и симптомов образования язвы желудочно - кишечного тракта и / или кровотечения во время терапии НПВП
· В случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно - кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение лекарственного средства до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно - кишечного тракта НЕ будет исключена;
· При одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно - сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно - кишечного кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Риск гепатотоксичности.
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в 3 раза или более выше верхней границы нормы (ВМН)) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, получавших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантной гепатит, некроз печени и печеночной недостаточности.
Повышение уровня АЛТ или АСТ (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться примерно у 15% пациентов, принимающих НПВП, включая целекоксиб.
Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы от 1,2 до менее чем в 3 раза) уровня ферментов, связанных с функцией печени, составила 6% у пациентов, получавших целекоксиб, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, получавших целекоксиб, и в 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось значительное повышение уровня АЛТ и АСТ.
Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь) применения лекарственного средства следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.
Риск артериальной гипертензии.
Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшение уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответы на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В начале применения лекарственного средства и в течение курса лечения следует осуществлять мониторинг артериального давления.
Риск сердечной недостаточности и отеков.
Результаты совместного цель - анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists 'Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ - 2 препарата и у пациентов, получавших неселективные НПВП по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летальному исходу.
Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно - сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана - Майера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозу, рекомендованную для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно) , ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.
Риск нефротоксичности.
Длительное применение НПВП приводило к медуллярного некроза почек и других повреждений почек.
Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение выработки простагландинов, и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. В группу повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшийся до начала лечения.
Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.
Перед началом применения лекарственного средства следует откорректировать обезвоживания или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией время лечения следует осуществлять мониторинг функции почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения лекарственного средства пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск нарушения функции почек. Если лекарственное средство применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.
Риск гиперкалиемии.
Случаи повышения концентрации калия в плазме крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, у некоторых пациентов даже без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемично - гипоальдостероничним состоянием.
Риск анафилактических реакций.
Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксиба или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целекоксиб является сульфаниламидные препараты, при этом как НПВС, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы в некоторых чувствительных лиц (см. Раздел «Противопоказания»). В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.
Риск обострения бронхиальной астмы, связан с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.
Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астмой, может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелое, потенциально летальный бронхоспазм, непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована в таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. Раздел «Противопоказания»). При применении лекарственного средства пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоты) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.
Риск серьезных кожных реакций.
Целекоксиб может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.
Пациентов необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения лекарственного средства при первом появлении высыпания на коже или каких - либо других признаков гиперчувствительности. Лекарственное средство противопоказан пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВС (см. Раздел «Противопоказания»).
Риск преждевременного закрытия артериального протока плода.
Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, у беременных женщин, начиная с 30 - й недели беременности (ИИИ триместр) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Риск гематологической токсичности.
У пациентов, принимающих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловленным скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описано. Если у пациента при применении лекарственного средства имеющиеся какие - либо признаков или симптомов анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.
В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения лекарственным средством, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если в них наблюдаются какие - либо признаки или симптомы анемии или потери крови.
НПВП, в том числе целекоксиб, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, протитромбоцитарних препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и ИЗЗСН могут повышать этот риск. При применении лекарственного средства следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Маскировки воспаления и повышенной температуры.
Фармакологическая активность целекоксиба, заключающийся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.
Мониторинг результатов лабораторных исследований.
Поскольку серьезные желудочно - кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, принимающих НПВП, в том числе целекоксиб, в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. Раздел «Особенности применения»).
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВС. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.
Риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, при применении лекарственного средства следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.
Влияние на фертильность.
Исходя из того, что механизм действия НПВП (в том числе целекоксиба) опосредованный простагландинами, применение этих лекарственных средств может задерживать или препятствовать разрыва фолликула яичника, может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, принимавших НПВС, также продемонстрировали оборотную задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе целекоксиба, у женщин, которые имеют проблемы со зачатием, или которые проходят обследование на предмет бесплодия.
Оговорки, связанные с вспомогательными веществами.
Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозы синдромом мальабсорбции.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в капсулу, то есть практически свободный от натрия.