ДЕПАКИН ХРОНО® 300 МГ

Состав

Действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота

1 таблетка содержит вальпроата натрия 199,8 мг, вальпроевой кислоты 87,0 мг (что эквивалентно препарату натрия 300 мг)

Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (3000 МПа. с), этилцеллюлоза 20 МПа. с, кремния диоксид водный, сахарин натрия

Оболочка: гипромеллоза (6 МПа. с), полиэтиленгликоль 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), полиакрилатная дисперсия или сухой экстракт.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: продолговатые, почти белые таблетки, делятся, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

В фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептическое эффект препарату также может наблюдаться при различных типах эпилепсии. Вальпроат, скорее всего, действует путем усиления ГАМК-эргического активности, ингибируя или сдерживая распространение электрического разряда.

В некоторых исследованиях in vitro наблюдалась стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не очень выражен и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные нужно учитывать при оценке вирусной нагрузки в случае применения вальпроата натрия ВИЧ-1-инфицированным пациентам.

Фармакокинетика

Всасывания. Биодоступность вальпроата в плазме крови после его перорального приема составляет около 100%.

Препарат Депакин Хроно^® 300 мг имеющийся в плазме крови в виде вальпроевой кислоты. Препарат Депакин Хроно^® 300 мг немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентраций в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью претерпевает быстрого обмена. Вальпроевая кислота преимущественно связывается с альбумином плазмы крови. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемая. При общих уровнях в плазме крови 40-100 мг/л, как правило, 6-15% вальпроевой кислоты является несвязанными.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости является приближенным к концентрации несвязанной вещества в плазме крови (около 10%).

Вальпроевая кислота подвергается диализа, однако гемодиализована фракция очень ограниченной (что составляет примерно 10%) в результате связывания действующего вещества с альбумином.

Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») как у животных, так и у людей:

- У животных вальпроат пересекает бар "Премьер плаценты примерно в таком же количестве, как и у людей.

- В нескольких публикациях было оценено концентрацию вальпроата в пуповине новорожденных во время родов у людей. Концентрация вальпроата в сыворотке пуповины, соответствует концентрации у плода, походила или незначительно выше концентрацию в организме матери.

При применении препарата Депакин Хроно^® 300 мг женщинами, которые кормят грудью, вальпроевая кислота выводится в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови).

Необходимо примерно 3-4 дня, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при инициировании длительного лечения Депакин Хроно^® 300 мг.

Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). В случае сохранения общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови более 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы.

Метаболизм. Метаболизм препарата Депакин Хроно^® 300 мг в основном происходит в печени. Основными метаболическими путями является конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградации других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболической системы цитохрома Р450.

Вывод. В течение длительного лечения период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (но может колебаться от 5 до 20 часов), что является основой для схемы дозирования два раза в сутки. У доношенных младенцев период полувыведения составляет 20-30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как ребенок взрослеет. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Небольшая фракция остается неизменной, но большая часть обнаруживается в моче в виде метаболитов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью уровень связывания с альбумином снижен. В связи с этим следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и соответствующим образом уменьшать дозу. У пациентов пожилого возраста были обнаружены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными. Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).

Данные доклинических исследований. В исследованиях на животных отмечалась тератогенным действием препарата у мышей, крыс и кроликов.

Мутагенность. Результаты генотоксических исследований индукции генных мутаций и хромосомных аберраций не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата in vitro (в тесте Эймса), в клетках лимфомы мышей L5178Y в локусе тимидинкиназы (анализ лимфомы мышей), а также не обнаружили индукции активности по восстановлению ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. In vivo после перорального приема вальпроат НЕ индуцировал хромосомных аберраций в костном мозге крыс или доминантных летальных эффектов у мышей.

Однако в публикациях сообщалось о росте количества случаев повреждения ДНК и хромосом (разрывы нитей ДНК, хромосомные или микроядерный аберрации) у грызунов после интраперитонеальная влияния препарату. Однако значимость этих результатов, полученных после интраперитонеальная введения неизвестна.

Статистически значительное увеличение частоты сестринского хроматидного обмена (СХО) наблюдалось у пациентов, принимавших вальпроат, по сравнению со здоровыми лицами, вальпроат не принимали. Однако, возможно, эти данные повлияли искажающие факторы. Два опубликованных исследования частоты СХО у пациентов с эпилепсией, леченных вальпроатом, по сравнению с пациентами, не получавших лечения, выдали конфликтные результаты. Биологическая значимость увеличения частоты СХО неизвестна.

Канцерогенность. Проводились двухлетние исследования канцерогенности на мышах и крысах, получавших пероральные дозы вальпроата примерно 80 и 160 мг/кг / сут (что максимальными допустимыми дозами для этих видов, но ниже максимальной рекомендованную дозу для людей на основе площади поверхности тела). У самцов крыс отмечались подкожные саркомы, а у самцов мышей - гепатоцеллюлярной карциномы и бронхиолярного-альвеолярные аденомы с незначительно большей частотой, чем контрольные показатели в параллельном исследовании, однако по сравнению с историческими контрольными показателями. Таким образом, вальпроат натрия нельзя считать канцерогенным.

Репродуктивная токсичность

Эмбриофетальной и постнатальное развитие

Тератогенные (пороки многих систем органов) и эмбриотоксические эффекты были продемонстрированы на мышах, крысах, кроликах и обезьянах.

В публикациях сообщалось об отклонении поведения в первом поколении мышей и крыс после воздействия in utero клинически значимых доз / количества препарату. У мышей также наблюдались изменения поведения во втором и третьем поколениях, хотя в третьем поколении они были менее выраженными, после острого воздействия in utero в первом поколении. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Фертильность. В ходе исследований хронической токсичности при применении препарата в высоких дозах у крыс и собак было обнаружено атрофию яичек и снижение сперматогенеза. Однако при этом исследования фертильности не выявили неблагоприятного влияния препарата у крыс.

Показания

Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно ^Ò 300 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансных эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.

Также препарат Депакин Хроно ^Ò 300 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:

- вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;

- парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы)

- эпилепсия с вторичной генерализацией;

- смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимичний эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании является терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказания

Лечение эпилепсии

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказан репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств

Противопоказан беременным женщинам (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказан репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.

Печеночная порфирия.

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. Раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Противопоказаны комбинации.

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. Поэтому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены учитывая соответствующие данные. Особенно значимыми являются такие взаимодействия:

• Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин Хроно^® 300 мг может усиливать действие других нейропсихотропних средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Поэтому необходимо клиническое наблюдение и, вероятно, коррекция дозы препарата.

• Литий. Депакин Хроно^® 300 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

• Фенобарбитал. Депакин Хроно^® 300 мг повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови (за счет ингибирования печеночного катаболизма) и может приводить к развитию седативного эффекта, особенно у детей. Учитывая это рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала в случае развития седативного эффекта; при необходимости определяют уровни фенобарбитала в плазме крови.

• Примидон. Депакин Хроно^® 300 мг повышает уровни примидона в плазме крови с обострением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.

• Фенитоин. На фоне применения препарата Депакин Хроно^® 300 мг общие концентрации фенитоина в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота смещает фенитоин с его сайтов связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму.

• Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия / вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Показан клиническое наблюдение, определение концентраций в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.

• Ламотриджин. Депакин Хроно^® 300 мг ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может приводить к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недель комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии, а иногда - только после соответствующего лечения. Нужно осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента, а также при необходимости следует корректировать дозу (уменьшать дозу ламотриджина).

Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.

• Зидовудин. На фоне применения вальпроата натрия / вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что увеличивает риск токсического действия зидовудина.

• Фелбамат. На фоне применения препарата Депакин Хроно^® 300 мг средний показатель вывода фельбамата может уменьшаться почти на 16%.

• оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.

• Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамиду в плазме крови, что зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

• Кветиапин. Может повышаться риск развития нейтропении / лейкопении.

• Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

• Нимодипин. Сопутствующая терапия нимодипином и вальпроевой кислотой может повысить концентрации нимодипина в плазме крови на 50%.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевой кислоты.

• Противоэпилептические средства. На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоин, фенобарбитал, примидона, карбамазепина) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. В случае применения препарата в составе комбинированной терапии дозы нужно скорректировать в соответствии с клинической ответы и уровней препарата в крови.

Одновременное применение фельбамата и вальпроевой кислоты может привести к снижению клиренса вальпроевой кислоты на 22-50% и, таким образом, привести к дозозависимое увеличение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровня препарата в плазме крови.

При назначении препарата с фенитоином или фенобарбиталом может увеличиваться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому у пациентов, получающих оба препарата, необходимо осуществлять тщательный контроль за симптомов гипераммониемии.

• Мефлохин. На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судомоиндукуючий эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических приступов в течение комбинированного применения препаратов.

• Препараты с высокой степенью связывания с белками. Одновременное применение препарата Депакин Хроно® 300 мг и веществ с высоким уровнем связывания с белками (например с ацетилсалициловой кислотой) может привести к увеличению концентраций несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

• Циметидин или эритромицин. При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (угнетение печеночного метаболизма).

• Карбапенемы. Сообщалось об уменьшении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемами (например с панипенемом, меропенемом и имипенемом): уровни вальпроевой кислоты в течение суток уменьшаются на 60-100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижением уровня концентраций вальпроевой кислоты, последствия возможного взаимодействия вальпроевой кислоты и карбапенемов у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать совместного применения с карбапенемами пациентам, у которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. Раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровня вальпроевой кислоты в плазме крови.

• Рифампицин. На фоне применения рифампицина может уменьшаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтического эффекта. Поэтому может потребоваться корректировка дозы вальпроата при одновременном применении с рифампицином.

• Ингибиторы протеаз. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови.

• Колестирамин. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.

Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов, поскольку не индуцирует ферменты. Однако было показано, что эстрогены и эстрогенсодержащие препараты индуцируют активность фермента UGT in vitro и in vivo. Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 отвечают за 40% биотрансформации вальпроевой кислоты.

Фармакокинетические исследования, научные публикации и послерегистрационные исследования показали, что эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы способны повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциального снижения эффективности вальпроата (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие виды взаимодействия. Потенциально гепатотоксических лекарственных средств и алкоголь могут увеличивать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. Раздел «Особенности применения»).

Поскольку вальпроевая кислота обычно не вызывает индукции ферментов, применение вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, использующих средства гормональной контрацепции.

По той же причине применения вальпроевой кислоты тоже не приводит к уменьшению общих уровней антагонистов витамина К в плазме крови.

Однако на фоне применения препарата Депакин Хроно^® 300 мг возможно увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому во время лечения антагонистами витамина К следует осуществлять особенно усиленный мониторинг уровня протромбина.

Одновременное применение вальпроата и топирамата или ацетазоламиду ассоциируется с энцефалопатией и / или гипераммониемией. Состояние пациентов, которым применяют эти два препарата, необходимо тщательно контролировать о наличии симптомов гиперамониемичнои энцефалопатии.

Особенности применения

Программа предотвращения беременности.

Из-за высокого тератогенный потенциал препарату дети, подвергшихся воздействию препарата внутриутробно (in utero), имеют высокий риск врожденных пороков развития и неврологических нарушений (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Препарат Депакин Хроно^® 300 мг противопоказано использовать в следующих случаях:

Лечение эпилепсии

• Депакин Хроно^® 300 мг противопоказан беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Депакин Хроно^® 300 мг противопоказан репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств

• Депакин Хроно^® 300 мг противопоказан беременным женщинам (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Депакин Хроно^® 300 мг противопоказан репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия Программы предотвращения беременности.

Врач, который назначает препарат, имеет:

• в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечения, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и меры, необходимые для минимизации рисков;

• оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток;

• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости - в течение лечения;

• посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывного применения эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого, выделенного рамкой, оговорки) в течение всего курса лечения вальпроатом;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии

• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;

• выдать Информационный буклет для пациента;

• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.

Провизор должен убедиться, что:

• при каждом отпуска препарату пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;

• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.

Дети женского пола.

• Врач, назначающий препарат, имеет убедиться в том, что родители / опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимает вальпроат, появятся менструации.

• Врач, назначающий препарат, имеет убедиться в том, что родители / опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития (in utero).

• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должна ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не было получено отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом.

Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции.

Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или две взаимодополняющие методы контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, есть вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодного пересмотра лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должно быть надлежащим образом заполненная и подписанная врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или его законным представителем).

Планирование беременности. О применении при эпилепсии, если женщина планирует забеременеть, специалист с опытом ведения пациентов с эпилепсией должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможно, женщина должна получить дополнительные консультации по рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

О применении при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, опытным в лечении биполярного расстройства, а терапию вальпроатом прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением (с использованием лекарственных средств (не содержащие Вальпроевая кислота) или без) перед зачатием еще до того, как будет прекращено контрацепции.

Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультации по лечению препаратом во время беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежать применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и инструктирование относительно применение вальпроата женщинам репродуктивного возраста и детальной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяют вальпроат.

Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и женщиной, которая планирует беременность или есть беременной.

Тяжелое поражение печени.

Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и / или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

В возрасте от 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. Выше «Условия возникновения»):

- неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвота и боли в животе

- у пациентов с эпилепсией - рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.

Пациента (или его родных, если пациент - ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в т. Ч. Провести клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.

Обнаружения. Исследование функции печени следует проводить до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровне протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин ХроноÒ 300 мг. В качестве меры предосторожности при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию препарата Депакин Хроно® 300 мг (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата приводит к высокому риску врожденных пороков развития (частота 10,73% у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно (in utero)).

Кроме того, дети, которые подвергались воздействию вальпроата внутриутробно (in utero), имеют высокий риск нарушений развития нервной системы (с частотой до 30-40%).

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя известно, что вальпроат натрия вызывает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях у пациентов с системной красной волчанкой перед началом терапии препаратом следует взвесить соотношение польза / риск.

Панкреатит

Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Этот риск особенно высок у детей раннего возраста и уменьшается с увеличением возраста пациента. Пациенты с тяжелой эпилепсией, неврологическими нарушениями или те, кто получает политерапию противоэпилептическими препаратами, могут быть в группе риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.

В случае возникновения острой боли в животе необходимо оперативное медицинское обследование. В случае развития панкреатита следует отменить прием вальпроата.

Дети

Детям до 3 лет препарат Депакин Хроно^® 300 мг следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения всех пациентов из-за риска развития гепатотоксичности.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации циркулирующей вальпроевой кислоты в крови и соответственно уменьшать дозировку.

Анализ крови

Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и коагулограмма) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. Раздел «Побочные реакции») .

Недостаточность ферментов цикла мочевины

В случае подозрения на дефицит фермента цикла мочевины следует провести метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гиперамонемии при приеме вальпроата (см. Раздел «Противопоказания»).

В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для возведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания (см. Раздел «Побочные реакции»).

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме препарата Депакин Хроно^® 300 мг.

Эстрогенсодержащие препараты

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциального снижения эффективности вальпроата.

Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижение минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. Раздел «Побочные реакции»).

Карбапенемы. Одновременное применение препарата Депакин Хроно^® 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболической синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса - Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванного вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерной эпилепсией (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональное сенсомоторную нейропатии, миопатии, мозжечковая атаксия, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практики диагностической оценки таких нарушений (см. Раздел «Противопоказания»).

Усиление судорог

Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может приводить к оборотного усиление частоты и тяжести судорог (в частности эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. Раздел «Побочные реакции»).

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим строгой диеты с низким содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Вальпроат противопоказан для лечения биполярного расстройства во время беременности.

Вальпроат противопоказан для лечения эпилепсии во время беременности, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения, а пациентка была полностью проинформированы о связанных с ним риски.

Вальпроат противопоказан детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Тератогенность и влияние на развитие

Риск воздействия, связанного с вальпроатом, во время беременности. Вальпроат продемонстрировал способность пересекать плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. Раздел «Фармакокинетика»).

В качестве монотерапии вальпроатом, так и политерапия вальпроатом и другими противоэпилептическими средствами часто связаны с отклонениями от нормальной беременности. Доступные данные показывают, что противоэпилептическая политерапия, включая вальпроатом, может быть связана с большим риском врожденных пороков, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития. Данные, полученные при мета, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования показали, что в 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8 , 16-13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (примерно 2-3%), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Влияние вальпроата in utero может также привести к нарушению или потере слуха из-за недостатков уши и / или носа (побочный эффект) и / или прямую токсичность для функции слуха. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или потерю слуха. Результаты известны не для всех случаев. Когда результаты сообщалось, большинство случаев не были обнаружены. Рекомендуется контролировать признаки и симптомы ототоксичности.

Нарушение развития вследствие внутриутробного воздействия Депакина Хроно^® 300 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарату может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого

Существует риск таких эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.

Исследование при участии детей дошкольного возраста, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточны языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные по долгосрочным последствиям ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяции.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Доступные данные с другой исследования на основе Датского национального рецептурного реестра показывают, что дети, которые подвергались воздействию вальпроата внутриутробно, имеют повышенный риск (примерно в полтора раза выше) развития симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) по сравнению с популяцией, которая не получала лечения в исследовании.

Эстрогенсодержащие препараты

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциального снижения эффективности вальпроата.

Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если женщина планирует беременность. При эпилепсии, если женщина планирует забеременеть, специалисту с опытом ведения пациента с эпилепсией следует провести повторную оценку лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением еще до отмены методов контрацепции (см. Раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможно, женщина должна получить дополнительные консультации по риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

По показания при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, который имеет опыт лечении биполярного расстройства, а лечение вальпроатом - прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением (с использованием лекарственных средств (не содержащие Вальпроевая кислота) или без) перед зачатием еще до того, как будет прекращено контрацепции.

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родильным дефектов или пороков развития через экспозицию препарату.

Беременные женщины. При лечении биполярного расстройства противопоказано применять вальпроат во время беременности. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующем.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарату на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемое по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультации по лечению препаратом во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемия, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосание).

Кормления грудью. Вальпроат натрия выводится в грудное молоко в концентрации, составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. Этот препарат может иметь фармакологическое воздействие на младенцев, которых кормят грудью. Рекомендуется прекратить кормление грудью.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышение уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. Раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Из-за возможных побочных эффектах препарата Депакин Хроно ^Ò 300 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Лечение вальпроатом следует назначать детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Польза и риск применения этого препарата необходимо тщательно просматривать при регулярном оценке лечения. В отдельных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения во время беременности у женщин с эпилепсией, его назначают в качестве монотерапии в низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу лекарственной формы с непролонгированного высвобождением нужно разделять по крайней мере на два приема (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Эстрогенсодержащие препараты

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциального снижения эффективности вальпроата.

Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эпилепсия.

Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массы тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученной клинического ответа. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может потребоваться, кроме клинического наблюдения, определения концентраций лекарственного средства в плазме крови.

В качестве монотерапии первой линии.

Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:

- 25 мг/кг для детей;

- 20-25 мг/кг для подростков;

- 20 мг/кг для взрослых;

- 15-20 мг/кг для лиц пожилого возраста.

Если возможно, препарат Депакин Хроно ^Ò 300 мг следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг, затем ее следует повышать с интервалом 2-3 дня, достигая рекомендуемой суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг / сут для лиц пожилого возраста, 20 мг/кг / сут для взрослых или подростков, 25 мг/кг / сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.

В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимым применение суточных доз, превышающих 25 мг/кг, для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 35 мг/кг для детей.

Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клиническое наблюдение и контроль показателей биохимического анализа крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Депакин Хроно ^Ò 300 мг в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг/кг.

Также следует учитывать влияние препарата Депакин Хроно ^Ò 300 мг другие противоэпилептические средства (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена другого противоэпилептического средства на препарат Депакин Хроно ^Ò 300 мг. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущий препарат на препарат Депакин Хроно ^Ò 300 мг, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определенных предварительных лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна длиться 2-8 недель.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 20 мг/кг / сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая дает возможность достичь желаемого клинического эффекта.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000-2000 мг/сут. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня - 3000 мг/сут. Следует корректировать дозу в индивидуальной клинической ответа.

Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Депакин Хроно ^Ò 300 мг для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовали.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярное расстройство. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, позволяет должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Депакин Хроно ^Ò 300 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Через процесс удлиненного высвобождение препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте - она выводится в процессе опорожнения после высвобождения действующего вещества.

Дети. Информацию по лечению эпилепсии у детей см. разделы «Показания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы».

У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Депакин Хроно^® 300 мг для лечении маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.

Передозировка

Клиническим проявлением острого массивного передозировки кома, более или менее глубокая, что сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексия, миоз, угнетением дыхания, явлениями метаболического ацидоза, миокардиальная депрессия, приводит к гипотензии, циркуляторного коллапса / шока.

Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.

Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышение внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.

В случае передозировки возможно гипонатриемия за наличия натрия в составе препарату.

Неотложная помощь в условиях стационара должен включать промывание желудка, которое показано в 10-12 часов после приема препарата, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

В отдельных случаях успешно применялся налоксон. При массивном передозировке оказывались эффективными гемодиализ и гемоперфузия.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Врожденные, семейные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, оказывались в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий.

У пациентов с асимптомного тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

Нечасто панцитопения, лейкопения.

Редко аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

В публикациях сообщалось о расстройство коагуляции, что соответствует болезни Виллебранда типа I. Перед началом лечения рекомендуется провести гематологические тесты (полный подсчет клеток крови с тромбоцитами, время кровотечения и коагуляционные тесты с анализом фактора VIII), а также перед хирургическим вмешательством или в случае гематомы или спонтанного кровотечения.

Результаты исследований.

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). На фоне применения препарата Депакин Хроно ^Ò 300 мг количество тромбоцитов может уменьшаться на 10000-30000 / мм ^3. В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и преходящим. В связи с этим рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и через 3 и 6 месяцев после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг / сут.

Редко дефицит биотина / дефицит биотинидазы.

Со стороны нервной системы.

Очень часто тремор.

Часто экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение (при инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит через несколько минут).

Нечасто кома, энцефалопатия, летаргия, оборотный синдром паркинсонизма, атаксия, парестезии, усиление судорог (см. Раздел «Особенности применения»).

Редко оборотная деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.

Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (что, как правило, легко исчезают), у пациентов, которым вальпроат натрия применяли в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного внедрения применения препарата.

На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, иногда приводили к транзиторной коме / энцефалопатии. Они были или изолированными, или сопровождались рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата натрия.

Со стороны органов зрения.

Частота неизвестна: диплопия.

Со стороны органов слуха и ушного канала.

Часто глухота (иногда необратимая).

Частота неизвестна: тинитус.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто плевральный выпот.

Желудочно-кишечные расстройства.

Очень часто тошнота.

Часто рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат. Частоту развития этих расстройств можно существенно уменьшить путем очень постепенного начала применения препарата Депакин Хроно ^Ò 300 мг (в форме таблеток, покрытых оболочкой) и применение препарата в начале приема пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение.

Нечасто панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки (измерения уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие обзоры) всех пациентов, принимающих вальпроат натрия / вальпроевая кислота, при наличии в них острой боли в животе.

Со стороны почек и мочевых путей.

Часто недержание мочи.

Нечасто почечная недостаточность.

Редко энурез, тубулоинтерстициального нефрит, синдром Фанкони, но патофизиологический механизм до сих пор не выяснен.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто гиперчувствительность, транзиторная и / или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто ангионевротический отек, сыпь.

Редко токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату. Нарушение роста волос (например, необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Эндокринные расстройства.

Нечасто синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и / или увеличение уровней андрогенных гормонов).

Редко гипотиреоз (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто увеличение массы тела (у 5-10% пациентов), в том числе у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.

Часто гипонатриемия.

Редко гипераммониемия * (см. Раздел «Особенности применения»), ожирение.

* Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени. При отсутствии клинических симптомов прекращения лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).

Редко миелодиспластический синдром.

Со стороны сосудов.

Часто кровотечение (см. Раздел «Особенности применения»).

Нечасто васкулит.

Общие расстройства.

Нечасто нетяжкие периферические отеки, гипотермия.

Гепатобилиарной системы.

Часто поражения печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто дисменорея.

Нечасто аменорея.

Редко влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистозные яичники.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен. Редко системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики.

Часто спутанность сознания, галлюцинации агрессия * возбуждения *, нарушение внимания *.

Редко патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, трудности с обучением *.

* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза / риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

№ 100 (50 × 2): по 50 таблеток в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, по 2 контейнера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

САНОФИ Уинтроп ИНДАСТРИА.

Адрес

1 ру де ля Вирж амбар ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины