ЛИНАДЕКС

Состав

действующее вещество: леналидомид (lenalidomide);

1 твердая капсула содержит леналидомида 5 мг или 10 мг, или 25 мг;

другие составляющие:

капсулы твердые по 5 мг или по 25 мг: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсулы твердые желатиновые (состав: желатин, титана диоксид (Е 171));

капсулы твердые по 10 мг: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, стеарат магния, капсула твердая желатиновая (состав: желатин, титана диоксид (Е 171), желтый запад FCF (E 110)).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

для 5 мг: желатиновые твердые капсулы размером «2» с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L2» – на корпусе, заполненные порошком от почти белого до бледно-желтого цвета;

для 10 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0» с оранжевой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L4» – на корпусе, заполненные порошком почти белого до бледно-желтого цвета;

для 25 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0» с белой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышке и «L7» – на корпусе, заполненные порошком почти белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты. Остальные иммуносупрессанты.

Код АТН L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом кулинового кольца E3 убихитин-лигазного ферментного комплекса, включающего белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной ДНК, кулин 4 (CUL4) и регулятор кулинов 1 (Roc1). В гематопоэтических клетках леналидомид связывает цереблон для накопления субстратных белков Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их химическому связыванию с убихитином и последующей деградации, которая вызывает прямой цитотоксический эффект и иммун.

Зокрема, леналідомід пригнічує проліферацію і посилює апоптоз деяких клітин гемопоетичних пухлин (включаючи плазматичні пухлинні клітини множинної мієломи (ММ), пухлинні клітини фолікулярної лімфоми (ФЛ) та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5), посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і клетками природными киллерами (ПК), увеличивает количество ПК, T и ПК T-клеток. При миелодиспластночном синдроме (МДС) из Del(5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del(5q) клеток.

Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и прямой апоптоз опухоли в клетках фолликулярной лимфомы.

Механизм действия леналидомида включает также дополнительные эффекты, такие как антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов; усиливает выработку фетального гемоглобина благодаря CD34+ стволовым гемопоэтическим клеткам и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами.

Фармакокинетика.

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода и поэтому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1 М HCl.

Абсорбция.

Леналидомид быстро всасывался после перорального приема при голодании у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается от 0,5 до 2 часов после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Многократное применение не приводит к заметному накоплению препарата. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременное применение с жирной и высококалорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20% снижается AUC и на 50% снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях ММ и МДС, где была установлена эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство применяли независимо от еды. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от еды.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида схож у пациентов с ММ, МДС и ГКБ.

Деление.

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с ММ и здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (

Биотрансформация и выведение.

Результаты исследований метаболизма у человека in vitro указывают на то, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, подавляющими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные действия. Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Следовательно, маловероятно, что леналидомид влечет за собой любое клинически значимое взаимодействие лекарственных средств при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Исследования in vitro указывают, что леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), транспортеров белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3он. (OATP1B1), транспортеров органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, экструзионного белка лекарственных средств и токсинов (MATE) MATE1 и нового транспортера органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на насос, экспортирующий желчные кислоты человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большая часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%, 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, поскольку 82% его дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% выведенной дозы соответственно. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс выведения носит в известной степени активный характер.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС или МКБ.

Пациенты пожилого возраста.

Не проводились специальные клинические исследования для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ охватывал людей от 39 до 85 лет и его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек может снижаться, следует проявлять осторожность при выборе дозы. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Нарушение функции почек.

Фармакокинетику леналидомида изучали у лиц с нарушениями функции почек, не вызванной злокачественным новообразованием. В этом исследовании были использованы два метода для классификации функции почек: клиренс креатинина мочи, измеренный в течение 24 часов, и клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты указывают на то, что со снижением почечной функции (50 мл/мин до более чем 9 часов у лиц с пониженной почечной функцией max была одинакова у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Приблизительно 30% лекарственного средства в организме выводилось во время 4 ‑часового диализа Рекомендуемая корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени.

Популяционный фармакокинетический анализ включал пациентов с незначительными нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин – от > 1 до ≤ 1,5 × ВМН (верхний предел нормы) или АСТ > ВМН) и указывает на то, что незначительное нарушение функции печени не влияет клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных о пациентах с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.

Остальные внутренние факторы.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (ММ, МДС или МКБ) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Показания.

Множественная миелома (ММ)

В качестве монотерапии Линадекс показан для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток (ТАСК).

Линадекс в составе комбинированной терапии дексаметазоном или бортезомибом и дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной ММ, которым противопоказана трансплантация.

Линадекс в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, получивших по крайней мере одну линию предварительной терапии.

Миелодиспластические синдромы (МДС)

В качестве монотерапии Линадекс показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного риска возникновения МСД, связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической ано недостаточными или неприемлемыми.

Мантийно-клеточная лимфома (МКБ)

В качестве монотерапии Линадекс показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной ГКБ.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Линадекс в составе комбинированной терапии с ритуксимабом (анти-CD20 антитело) показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной ФЛ (стадий 1 – 3а).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);
• период беременности;
• Репродуктивный возраст у женщин, кроме тех, которые соблюдают все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей нужно немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом.

Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозамещающей терапии, следует применять с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro с гепатоцитами человека леналидомид в различных проверенных концентрациях не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении только леналидомида не ожидается индукции, что приводит к уменьшению эффективности лекарственных средств, в частности, гормональных контрацептивов. Однако известно, что дексаметазон – слабый или умеренный индуктор CYP3A4, он может также влиять на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключать уменьшение эффективности пероральных контрацептивов в период лечения. Следует принимать эффективные меры во избежание беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременное применение многократных доз по 10 мг леналидомида не влияло на фармакокинетику разовой дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение разовой дозы 25 мг варфарина не влияло на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (одновременное применение с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, его влияние на варфарин неизвестно. При лечении рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение с леналидомидом 10 мг 1 раз в сутки повышало экспозицию дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократная доза) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52–28,2%]. Неизвестно, будет ли другой эффект при клиническом применении (высшие дозы леналидомида и одновременное применение с дексаметазоном). Поэтому при лечении леналидомидом рекомендуется мониторинг концентрации дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, который может быть просто аддитивным. Следует проводить расширенный клинический и лабораторный контроль, особенно во время первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное применение разовой или многократной дозы дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократных доз леналидомида (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)

In vitro леналидомид является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически релевантного влияния на фармакокинетику леналидомида (25 мг). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения

Предупреждение о беременности

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид – известное действующее вещество, которое оказывает тератогенное действие на человека и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Леналидомид вызывал у обезьян дефекты, подобные описанным для талидомида. Если леналидомид использовать в период беременности, ожидается тератогенный эффект у человека.

Необходимо выполнять условия Программы предотвращения беременности для всех пациенток, за исключением случаев, когда имеются убедительные доказательства того, что пациентка не способна к деторождению.

Критерии для женщин, которые не способны к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождением, кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

– возраст ≥ 50 лет и продолжительность природной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению);

– ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом;

– предварительная двусторонняя сальпинго-оофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

– генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам, способным к деторождением, противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

– женщина понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;

– женщина понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, в период лечения и в течение 4 нед после лечения;

– женщина, способная к деторождению, даже в случае аменореи должна соблюдать все правила эффективной контрацепции;

– женщина должна быть способна соблюдать все правила эффективной контрацепции;

– женщина проинформирована и понимает возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;

– женщина понимает необходимость немедленного приема леналидомида после получения отрицательных результатов теста на беременность;

– женщина понимает необходимость проведения теста и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;

– женщина признает, что понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением леналидомида.

Применение мужчинам

Для мужчин-пациентов, принимающих леналидомид, данные изучения фармакокинетики свидетельствуют о том, что леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не проявляется в течение 3 дней после прекращения применения у здоровых добровольцев. Как мера пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (таких как пациенты с нарушениями функции почек), все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

– должен понимать ожидаемый риск тератогенного действия при половом контакте с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению;

– должен понимать необходимость использования презерватива при половом контакте с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению, не использующей надежные методы контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию), в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении/завершении лечения;

– должен понимать, что если его половая партнерша забеременеет в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после того, как он прекратил прием леналидомида, он немедленно должен сообщить об этом своему врачу, и что его партнерке рекомендовано обратиться к врачу, специализирующемуся на тератологии или имеет опыт в тератологии для оценки рисков и консультации.

Врач, назначающий лечение женщинам, способным к деторождению, должен:

– быть уверенным в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предотвращения беременности, в частности, подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

– быть уверенным в том, что пациентка признала условия, указанные выше.

Контрацепция

Женщины, способные к деторождению, должны использовать по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживающиеся от половых отношений в течение всего указанного срока, документируемого ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу, который имеет квалификацию для подбора метода эффективной контрацепции, чтобы начать его использование.

Методы контрацепции, подходящие для применения:

– имплант;

– внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);

– депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;

– трубная стерилизация;

– половые контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;

– таблетки, подавляющие овуляцию с содержанием только прогестерона (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным с ММ на фоне лечения леналидомидом в комбинированной терапии и в меньшей степени – больным с ММ, МДС и МКБ, принимающим леналидомид в качестве монотерапии в связи с повышенным риском венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на один из вышеперечисленных эффективных методов. Риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном применении дексаметазона.

Импланты и ВМС, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам, особенно с нейтропенией, необходимо назначать антибиотики в профилактических целях.

Использование ВМС, выделяющих медь, обычно не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больного.

Тест на беременность

Согласно местной практике, тест на беременность у женщин репродуктивного возраста следует выполнять под контролем согласно указанному ниже (минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл). Это требование касается и тех женщин, способных к деторождению, которые полностью и длительно воздерживаются от половых отношений. В идеале тест на беременность, выписывание рецепта и получение препарата должно происходить в тот же день. Леналидомид следует выдавать женщинам репродуктивного возраста в течение 7 дней после назначения.

Перед началом лечения

Тест на беременность выполняется во время консультации, когда назначают леналидомид, в присутствии медика или за 3 дня до визита к врачу после того, как пациентки использовали эффективный метод контрацепции в течение по крайней мере 4 недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки перед началом лечения леналидомидом.

Дальнейшее лечение и завершение

Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Эти тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до визита к врачу, назначающему рецептурные препараты.

Дополнительные меры безопасности

Следует объяснять пациентам, что этот препарат нельзя давать другим людям, а все неиспользованные капсулы в конце лечения необходимо вернуть своему фармацевту для безопасной утилизации.

Пациенты не должны быть донорами крови в течение терапии или в течение 7 дней после прекращения приема леналидомида.

Учебные материалы, ограничения по назначению и выдаче

Чтобы помочь пациентам избежать влияния леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, в которых содержатся все предупреждения о ожидаемом тератогенном влиянии леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом лечения и разъяснять необходимость проведения тестов на беременность. Лицо, назначающее препарат, должно информировать пациентов (мужчин и женщин) об ожидаемом тератогенном риске и строгих мерах предотвращения беременности, как указано в Программе предотвращения беременности, и предоставлять пациентам соответствующую учебную брошюру для пациентов, карточку пациента и/или эквивалентный документ согласно введенной национальной системой карт пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор детальных данных по назначению с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. Тест на беременность, выписывание рецепта и получение препарата должны проходить в один день. Леналидомид следует выдавать женщинам репродуктивного возраста в течение 7 дней после назначения после негативного результата теста на беременность, выполненного в присутствии медика. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождение должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель.

Другие специальные предупреждения и оговорки при применении

Инфаркт миокарда

Есть сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимавших леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном наблюдается повышение риска венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации ленаолономида.

У больных с ММ, МДС и ГКБ лечение леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), чем у больных с множественной миеломиной и лечебных препаратов.

У больных ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (главным образом инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у больных ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных ММ, получающих лечение леналидомидом в комбинированной терапии.

Следовательно, необходимо внимательно наблюдать за пациентами, имеющими известные факторы риска тромбоэмболии, в том числе тромбозы в анамнезе. Необходимо принимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Тромботический риск может повышать сопутствующая терапия эритропоэтическими средствами или тромбоэмболические осложнения в анамнезе. Таким образом, эритропоэтические препараты, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозамещающая терапия), следует с осторожностью назначать больным с множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтическими средствами.

Врачи и пациенты должны пристально оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется использовать профилактические антитромботические средства, особенно пациентам с дополнительными факторами риска возникновения тромбозов. Решения о назначении профилактических антитромботических средств следует принимать после тщательной оценки основных индивидуальных факторов риска пациента.

Если у пациента возникает тромбоэмболия, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и все осложнения, вызванные тромбоэмболическим явлением, будут устранены, можно снова начать лечение леналидомидом в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего последующего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

К основным видам дозолимитирующей токсичности леналидомида относятся нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности, определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследование крови следует выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопений. У пациентов с ГКБ мониторинг следует проводить каждые 2 недели в циклах 3 и 4, а затем в начале каждого цикла. Может потребоваться снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения факторов роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно уведомлять врача о повышении температуры.

Со стороны врача и пациента рекомендуется тщательный контроль симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными средствами.

Со стороны щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить контроль функции щитовидной железы в начале и в течение лечения.

Периферическая нейропатия

Леналидомид – структурный аналог талидомида, который, как известно, влечет за собой серьезную периферическую нейропатию. Не наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном, или при монотерапии или при длительном лечении леналидомидом для лечения впервые диагностированной ММ (ВДММ).

При введении бортезомиба и дексаметазона для лечения ВДММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба. Для получения дополнительной информации необходимо следить соответствующую инструкцию на этот препарат.

Реакция «опухолевой вспышки» и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли (СЛП). СЛП и реакция «опухолевой вспышки» (РПС) обычно наблюдается у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а нечасто – у пациентов с лимфомами, ранее получавших лечение леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи СЛП. Пациентами, подверженными риску развития СЛП и РПС, являются те, кто имеет высокую опухолевую нагрузку еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. За этими пациентами следует внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и при необходимости принимать соответствующие меры предосторожности. О СЛП у пациентов с ММ, получавших леналидомид, сообщали редко; нет сообщений о таком осложнении у пациентов с МДС, получавших леналидомид.

• Мантийно-клеточная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку РПС. Находящиеся на начальном уровне пациенты с диагностированным высоким Международным прогностическим индексом мантийно-клеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатии (по меньшей мере одна ячейка ≥ 7 см в наибольшем диаметре) подпадают под риск развития РПС. Реакция «опухолевой вспышки» может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, которые столкнулись с РПС I и II степени, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

• Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку РПС. Реакция «опухолевой вспышки» может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, которые столкнулись с РПС I и II степени, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РПС. Решение о начале терапии РПС должно быть сделано после тщательного клинического обследования конкретного пациента (см. Способ применения и дозы, Побочные реакции).

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку развития СПЛ. Профилактика СЛП должна состоять из адекватной гидратации пациентов и проведения в течение первого цикла или дольше дополнительных к еженедельному набору (панели) биохимических анализов, если это клинически показано (см. Способ применения и дозы, Побочные реакции).

Опухолевая нагрузка

• Мантийно-клеточная лимфома

Леналидомид не рекомендуется назначать для лечения ГКБ пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, если есть варианты альтернативного лечения.

Ранняя смерть

В исследовании было выявлено общее увеличение летальности в начале лечения (в течение 20 недель). Также по данным исследования среди пациентов с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения повышен риск ранней смерти.

Нежелательные явления

Пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно следить за побочными реакциями, в частности, за реакциями «опухолевой вспышки» (РПС) (см. «Способ применения и дозы»).

Высокая опухолевая нагрузка – это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Аллергические реакции

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами, ранее имевшими аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщали о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона (ССД), токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и медикаментозной кожной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналидомида. Пациенты должны быть уведомлены врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам в случае развития таких симптомов. Леналидомид следует отменить при эксфолиативном или буллезном дерматите, или при подозрении на ССД, ТЭН или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида также может рассматриваться и при других видах кожных реакций в зависимости от тяжести. Лечение леналидомидом нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых указаны тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

Капсулы содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗПИЛ)

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота возникновения ПЗПИЛ среди пациентов с миеломой, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные ПЗПИЛ включали в себя базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗПИЛ относилось к солидным опухолям.

В клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗПИЛ (случаи острого миелоидного лейкоза (ГМЛ), МДС) у пациентов, получающих лечение леналидом и преднизолон до прогрессирования по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение случаев заболеваемости солидных опухолей ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном.

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологическими ПЗПИЛ не был повышен по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота случаев гематологических ПМЗП составляла 0,00–0,16 на 100 человеко-лет, а частота заболеваемости солидной опухолью ПМЗ0 0,2 -лет.

Повышенный риск возникновения ПЗПИЛ, связанных с леналидомидом, сопоставим с ВДММ после перенесенной аутологической трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при рассмотрении и использовании леналидомида при таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных заболеваний, чаще всего это ГМЛ, ДМС и В-клеточные злокачественные новообразования (в частности, лимфома Ходжкина) была выше в группе приема леналидомида, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей ПЗПИЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗПИЛ необходимо учитывать перед началом лечения лекарственным средством либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг раком для выявления ПЗПИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование к острому миелоидному лейкозу при низком и среднем риске МДС

• Кариотип

С прогрессированием к ГМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связывают базальные переменные, в том числе комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомида при МДС с низким или средним риском у лиц с комплексной цитогенетикой был наивысший оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ГМЛ (38,6%). Оцененный 2-летний показатель прогрессирования к ГМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13,8% по сравнению с 17,3% для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение пользы/риска леналидомида, когда МДС связывается с Del(5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

• Статус ТР53

Мутация TP53 имеется у 20–25% пациентов с более низким риском МДС с делецией Del (5q) и сопровождается более высоким риском прогрессии к острой миелоидной лейкемии.

Прогрессирование к другим злокачественным новообразованиям при ГКБ

При МКБ потенциальным риском является ГМЛ, B-клеточные злокачественные новообразования и немеланомный рак кожи (НМРЖ).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗПИЛ) при ФЛ

В проведенном исследовании, включавшем пациентов с ФЛ, не наблюдалось повышения риска возникновения ПЗПИЛ в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимабом.

Идентифицированным риском являются немеланомные онкологические заболевания кожи, включающие плоскоклеточный рак кожи или базально-клеточный рак. Врачи должны тщательно обследовать пациентов о возможности развития ПЗПИЛ. При рассмотрении вопроса о назначении терапии леналидомидом следует учитывать оба потенциальных риска, как польза леналидомида, так и риск возникновения ПЗПИЛ.

Со стороны печени

У пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии, отмечена печеночная недостаточность, включая летальные случаи. Сообщалось о таких нарушениях, как острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной препаратом, неизвестны, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть в анамнезе вирусное заболевание печени, повышенный исходный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Было зафиксировано множество сообщений об отклонениях от нормы показателей функции печени, которые были обычно бессимптомны и возвращались в норму после прекращения лечения. После возврата параметров к исходному уровню можно рассмотреть продолжение применения препарата в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек во избежание уровней в плазме крови, которые могут повысить риск нежелательных гематологических реакций или гепатотоксичности. Рекомендуемый мониторинг функции печени, в частности, когда была либо в анамнезе вирусная инфекция печени, либо когда леналидомид комбинируют с лекарственными средствами, которые связывают с нарушениями функции печени.

Инфекции при отсутствии или наличии нейтропении

Пациенты с ММ подвержены инфекциям, в частности пневмонии. Наблюдали высшую частоту инфекций при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, чем с MPT (мелфалан, преднизолон и талидомид) у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом, по сравнению с плацебо. Инфекции ≥ III степени возникали в контексте нейтропении менее чем у одной трети пациентов. Необходимо внимательно наблюдать пациентов с известными факторами риска возникновения инфекций. Всем пациентам следует советовать немедленно обращаться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, высокая температура), чтобы вовремя приступить к лечению и уменьшить тяжесть проявлений.

Реактивация вируса

У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности о серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные исходы.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, требующий временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, предварительно инфицированных вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомида и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить HBV статус. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при применении леналидомида пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности, пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательным. Необходимо внимательно наблюдать этих пациентов на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении леналидомида сообщали о случаях ПМЛ, включая случаи с летальным исходом. О ПМЛ сообщалось в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. ПМЛ наблюдали чаще у пациентов, сопутствующих дексаметазону или предварительно применявших иммуносупрессивную химиотерапию. Врачам следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов и учитывать ПМЛ при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с появлением новых или ухудшением уже существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или ухаживающих за ними о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которых пациент не осознает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, МРТ головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК JC-вируса (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с исследованием JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и оценка могут быть оправданы, если нельзя установить альтернативный диагноз.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение препарата следует приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение леналидомидом необходимо отменить и больше не назначать препарат.

Пациенты с ВГММ

Наблюдалась более высокая частота непереносимости (нежелательные явления III или IV степени, серьезные нежелательные явления, прекращение лечения) у пациентов старше 75 лет, ISS стадия III, ECOG PS ≤ 2 или CLcr

Катаракта

С большей частотой сообщали о катаракте у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуемый регулярный мониторинг зрения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначают при выполнении Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны употреблять эффективный метод контрацепции. Если у лечащейся леналидомидом женщины диагностирована беременность, необходимо прекратить применение леналидомида, а пациентку следует направить на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся половым партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости человека в период лечения в максимально низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, должны использовать презерватив на протяжении всего курса лечения, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если половой партнер – беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид – известное действующее вещество, которое оказывает тератогенное действие на человека и оказывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, подобные описанным для талидомида. Поэтому ожидается тератогенный эффект леналидомида, леналидомид противопоказан в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому в период лечения леналидомидом кормление грудью необходимо прекратить.

Фертильность

Исследования фертильности у крыс с дозами леналидомида до 500 мг/кг (приблизительно в 200–500 раз больше доз, рекомендованных для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, на основе площади поверхности тела) не оказывали негативного влияния на фертильность и не оказывали родительской. токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При применении леналидомида сообщали об усталости, головокружении, сонливости, вертиго и нечеткости зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

• Модификацию дозы следует проводить на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).
• Корректировать дозу в течение лечения и повторного лечения рекомендуется в зависимости от III или IV уровня тромбоцитопении, нейтропении или другого III или IV уровня токсичности, связанной с леналидомидом.
• В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.
• Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу препарата. Если прошло больше 12 часов после пропущенной дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время.

Дозировка

Впервые диагностирована множественная миелома (ВДММ)

• Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение препаратом нельзя начинать, если АЧН 0 × 109/л и/или количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендованная доза дексаметазона – 40 мг перорально, 1 раз в сутки, в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования болезни или непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

Ленолидомида, мг	Дексаметазона, мг
Начальная доза	25	40
Доза I уровня	20	20
Доза II уровня	15	12
Доза III уровня	10	8
Доза IV уровня	5	4
Доза V уровня	2,5*	Не применяется

а снижение дозы для обоих лекарственных средств можно проводить по отдельности;

* применяют препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Снижается до × 109/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца циклаа
Возвращается к ≥50×109/л	Уменьшить дозу на один уровень, когда применение возобновляется в следующем цикле

а если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает на день 15 цикла, применение леналидомида следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курс
Сначала снижается до × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 1 × 109/л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый	Восстановить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	Восстановить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки.
Для каждого последующего уменьшения ниже 0,5 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки.

а по усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

При гематологической токсичности дозу леналидомида можно повторно ввести на следующем высшем уровне (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АЧН ≥ 1,5 × 109/л при количестве тромбоцитов ≥ 100×109/л в начале нового цикла).

• Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Начальное лечение Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

Лечение препаратом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном нельзя начинать, если АЧН 0 × 109/л и/или количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла лечения в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Бортезомиб следует вводить путем подкожной инъекции (1,3 мг/м2 площади поверхности тела) 2 раза в неделю в 1, 4, 8 и 11 день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, графике и корректировке дозы лекарственных средств, принимающих вместе с леналидомидом, см. См. раздел «Фармакологические свойства» и инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Рекомендуется до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начального лечения).

Продолжение лечения: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни

Продолжать принимать леналидомид по 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.

Пошаговое снижение дозы

Ленолидомида, мг
Начальная доза	25
Доза I уровня	20
Доза II уровня	15
Доза III уровня	10
Доза IV уровня	5
Доза V уровня	2,5

а снижение дозы для всех лекарственных средств можно проводить по отдельности.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Снижается до × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥50×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки.
Для каждого последующего уменьшения ниже 30 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥50×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки.

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курса
Сначала снижается до × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 1 × 109/л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый	Восстановить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	Восстановить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки.
Для каждого последующего уменьшения × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки.

а по усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

• Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН 9/л и количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана – 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов, преднизолона – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, закончившие 9 циклов или которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования болезни.

Пошаговое снижение дозы

Ленолидомид, мг	Мелфалан, мг/кг	Преднизолон, мг/кг
Начальная доза	10а	0,18	2
Доза I уровня	7,5	0,14	1
Доза II уровня	5	0,10	0,5
Доза III уровня	2,5	Не применяется	0,25

аесли нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень

дозы леналидомида.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Сначала снижается до × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 25×109/л	Восстановить применение леналидомида и мелфалана в дозе I уровня
Для каждого последующего уменьшения ниже 30 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥30×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (уровень дозирования ІІ или ІІІ уровня) 1 раз в сутки.

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курс
Сначала снижается до × 109/ла	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый	Восстановить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	Восстановить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки.
Для каждого последующего уменьшения × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки.

апо усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

• Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток ТАСК

Поддерживающую терапию леналидомид следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) 9/л и количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально, 1 раз в сутки, непрерывно (с 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов), применяемая к прогрессированию болезни или непереносимости. После 3-х циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)а
Доза I уровня	5 мг	10 мг
Доза II уровня	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза III уровня	не применять	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)
не применять дозу ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)

а после 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, при хорошей переносимости.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Снижается до × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥30×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки.
Для каждого последующего уменьшения ниже 30 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥30×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки.

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курса
Снижается до × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки.
Для каждого последующего уменьшения ниже 0,5 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня 1 раз в сутки.

а по усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

ММ у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л, или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими.

клетками, количество тромбоцитов 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1 по 4 каждые 28 дней.

Врач, назначающий лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона назначать, принимая во внимание состояние пациента и выраженность заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза I уровня	15 мг
Доза II уровня	10 мг
Доза III уровня	5 мг

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Сначала снижается до × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥30×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе I уровня
Для каждого последующего уменьшения ниже 30 × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥30×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (уровень дозирования ІІ или ІІІ уровня) 1 раз в сутки. Не применять менее 5 мг 1 раз в сутки

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курс
Сначала снижается до × 109/л	Прервать лечение леналидомидом.
Возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда нейтропения – единственный вид токсичности, наблюдаемый	Восстановить применение леналидомида в начальной дозе 1 раз в сутки
Возвращается к ≥ 0,5×109/л, когда наблюдается дозозависимая гематологическая токсичность, отличная от нейтропении	Восстановить применение леналидомида в дозе I уровня 1 раз в сутки.
Для каждого последующего уменьшения × 109/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5×109/л	Восстановить применение леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (уровень дозировки I, II или III) 1 раз в сутки. Не применять менее 5 мг 1 раз в сутки

апо усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

МДС

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН 9/л и/или тромбоциты 9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки I	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки II	2,5 мг* 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки ІІІ	2,5 мг* через день с 1-го по 28-й день каждые 28 дней

* в странах, где имеются капсулы по 2,5 мг, препарат применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Снижается до 9/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 25×109/л – 9/л по крайней мере 2 раза в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов возобновилось до ≥ 50 × 109/л в любое время	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня дозировки (уровень дозировки I, II или III)

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курс
Снижается до 9/л	Прервать лечение леналидомидом
Возвращается к ≥ 0,5×109/л	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня дозировки (уровень дозировки I, II или III)

Прекращение приема леналидомида

Если пациенты в течение 4 месяцев после начала терапии не имеют хотя бы незначительного эритроидного ответа, продемонстрированного по крайней мере 50% снижением необходимости в переливании крови или, без переливания, увеличением гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить прием леналидомида.

MКЛ

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки I	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки II	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки ІІІ	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки IV	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки V	2,5 мг* 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней 5 мг через день с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

* в странах, где имеются капсулы по 2,5 мг, препарат применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Снижается до 9/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови (РАК) по крайней мере каждые 7 дней.
Возвращается к ≥60×109/л	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня (уровень дозировки I)
Для каждого последующего уменьшения ниже 50 × 109/л Возвращается к ≥60×109/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней. Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозировки I, II, III, IV или V). Доза не ниже уровня дозировки V

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курс
Снижается до 9/л в течение не менее 7 дней или Снижается до 9/л в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или Снижается до 9/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней.
Возвращается к ≥ 1 × 109/л	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня дозировки (уровень дозировки I)
Для каждого последующего уменьшения ниже 9/литр по меньшей мере 7 дней или уменьшилось до 9/литр с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C), или уменьшилось до 9/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥1×109/л	Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки I, II, III, IV, V). Доза не ниже уровня дозировки V

Флорида

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АЧН 9/литр и/или тромбоциты 9/литр, если эти изменения не обусловлены инфильтрацией лимфомы костного мозга.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов продолжительностью лечения до 12 циклов. Рекомендуемая начальная дозировка ритуксимаба составляет 375 мг/м.2 внутривенно (в/в) еженедельно в течение 1 цикла (дни 1, 8, 15 и 22) и 1 дня каждого 28-дневного цикла для циклов 2–5.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки I	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки II	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозировки III	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

Для коррекции дозы в связи с токсичностью ритуксимаба необходимо смотреть соответствующую инструкцию на этот препарат.

Тромбоцитопения

Когда уровень тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Снижается до 9/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови (РАК) по крайней мере каждые 7 дней.
Возвращается к ≥50×109/л	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня (уровень дозировки I)
Для каждого последующего уменьшения ниже 50 × 109/л Возвращается к ≥50×109/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней. Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозировки II, III). Доза не ниже уровня дозировки III

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) – нейтропения

Когда уровень АЧН	Рекомендуемый курса
Снижается до 9/л в течение не менее 7 дней или Снижается до 9/л в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или Снижается до 9/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней.
Возвращается к ≥ 1,0 × 109/л	Восстановить прием леналидомида со следующего низшего уровня дозировки (уровень дозировки I)
Для каждого последующего уменьшения ниже 1,0 × 109/литр по крайней мере 7 дней или Уменьшилась до 9/литр в связи с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или Уменьшилась до 9/л Возвращается к ≥ 1,0 × 109/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить РАК по крайней мере каждые 7 дней. Восстановить прием леналидомида со следующего более низкого уровня (уровень дозировки II, III). Доза не ниже уровня дозировки III

апо усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

MКЛ или ФЛ

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Все пациенты должны получать профилактику СЛП (аллопуринолом, разрушиказой или эквивалентным препаратом в соответствии с принятыми рекомендациями), а также принимать достаточное количество жидкости (перорально) в течение первой недели первого цикла или более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛП пациентам необходимо проводить набор (панель) биохимических анализов еженедельно в течение первого цикла и клинических показаний.

Лечение леналидомидом может быть продолжено (поддерживающая доза) у пациентов с лабораторным СЛП или клиническим СЛП I степени или по решению врача дозу леналидомида снижают на I уровень и продолжают лечение. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующее медицинское сопровождение согласно местным стандартам лечения, пока не будет устранен дисбаланс электролитов. Для уменьшения гиперурикемии может потребоваться применение расбуриказы. Госпитализация пациента – по усмотрению врача.

Пациентам с клиническим СЛП от II до IV степеней прекращают применение леналидомида и еженедельно проводят набор (панель) биохимических анализов или клинически показано. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующее медицинское сопровождение согласно местным стандартам лечения, пока не будет устранен дисбаланс электролитов. Применение разбуриказы и госпитализация пациента – по усмотрению врача. После устранения СЛП до степени 0 восстанавливают лечение леналидомидом в меньшей дозе по решению врача (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция «опухолевой вспышки» (РПС)

Пациенты с реакцией опухолевой вспышки I или II степени (РПС) по решению врача могут продолжать применение леналидомида без прерывания или изменений его приема. По усмотрению врача может быть назначено лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками. Пациентам с РПС III или IV степени следует прекратить применение леналидомида и начать лечение НПВП, кортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками, пока РПС не уменьшится до ≤ степени I, и восстановить лечение леналидомидом на том же уровне дозы для той части цикла. Пациенты могут получать симптоматическое лечение в соответствии с рекомендациями по лечению РПС I и II степеней (см. раздел «Особенности применения»).

Все показания

При других видах токсичности III или IV степени тяжести, связанных с применением леналидомида, следует прекратить лечение и снова начать его в дозе следующего более низкого уровня, когда степень токсичности уменьшится до ≤ степени II, по усмотрению врача.

При высыпаниях на коже II или III степени прием препарата следует прекратить или прервать. Прием леналидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, высыпаниях IV степени, эксфолиативных или буллезных высыпаниях или если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и послеоперационные симптомы.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат не следует применять детям до 18 лет по причине безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС до 95 лет и до 88 лет при МКБ (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку пациенты пожилого возраста более подвержены снижению функции почек, то следует осторожно подбирать дозу лекарственного средства, также уместно контролировать функцию почек.

ВДММ: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов с ВДММ в возрасте от 75 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона – 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, не требуется.

У пациентов с ВДММ в возрасте от 75 лет, применявших леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ в возрасте от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления III или IV степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

ММ: пациенты с по крайней мере одним предварительным лечением

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 лет не имел значительного различия между группами леналидомида/дексаметазона и плацебо/дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и младшими пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

МДС

Для пациентов с МДС, получавших леналидомид, нет никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и младше.

ГКБ

Для пациентов с ГКБ, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось никакой разницы в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Флорида

У пациентов с ФЛ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций подобна пациентам в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Общей разницы в эффективности между двумя возрастными группами не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками, пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «Особенности применения»). Дозу следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Корректировка дозы не требуется пациентам с легкой почечной недостаточностью и ММ, МДС, МКБ или ФЛ.

Ниже рекомендуется корректировка дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек или терминальной почечной недостаточностью (ТСНН).

Не существует опыта исследований ІІІ фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК))

Множественная миелома

Почечная функция (УК)	Корректировка дозы
Умеренное нарушение функции почек (30 ≤ УК	10 мг 1 раз в сутки1
Тяжелое нарушение функции почек (КК мл/мин, диализ не требуется)	7,5 мг 1 раз в сутки2 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (КК мл/мин, необходим диализ)	5 мг 1 раз в день. В дни диализа дозу препарата следует применять после диализа

1 доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2 в странах, где имеются капсулы по 7,5 мг.

Миелодиспластические синдромы

Почечная функция (УК)	Корректировка дозы
Умеренное нарушение функции почек (30 ≤ УК	Начальная доза	5 мг 1 раз в сутки (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 1*	2,5 мг 1 раз в сутки1 (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 2*	2,5 мг 1 раз в два дня1 (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
Тяжелое нарушение функции почек (УК	Начальная доза	2,5 мг 1 раз в сутки1 (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 1*	2,5 мг через день1 (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 2*	2,5 мг дважды в неделю1 (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.	Начальная доза	2,5 мг 1 раз в сутки1 (с 1-го по 21 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 1*	2,5 мг через день1 (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)
	Уровень дозировки 2*	2,5 мг дважды в неделю1 (с 1-го по 28 день 28-дневного цикла)

* рекомендованные меры по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и восстановлению терапии для контроля нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанные с леналидомидом.

1 при необходимости применения доз 2,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Мантийно-клеточная лимфома

Почечная функция (УК)	Корректировка дозы (с 1 по 21 день 28-дневного цикла)
Умеренное нарушение функции почек (30 ≤ УК	10 мг 1 раз в сутки1
Тяжелое нарушение функции почек (УК	7,5 мг 1 раз в сутки2 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК	5 мг 1 раз в день. В дни диализа дозу препарата следует применять после диализа

1 доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2 в странах, где имеются капсулы по 7,5 мг.

Фолликулярная лимфома

Почечная функция (УК)	Корректировка дозы (с 1 по 21 день 28-дневного цикла)
Умеренное нарушение функции почек (30 ≤ УК	10 мг 1 раз в сутки1,2
Тяжелое нарушение функции почек (УК	Нет данных3
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) (УК	Нет данных3

1 доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и переносит лечение.

2 для пациентов, получающих начальную дозу 10 мг, в случае уменьшения дозы для контроля нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III или IV степени. Доказано, что леналидомид не оказывает токсического воздействия в дозах ниже 5 мг/сут или 2,5 мг 1 раз в сутки.

3 пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или ТСНН были исключены из исследования.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у пациентов с нарушениями функции почек должна основываться на индивидуальной переносимости лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение леналидомида официально не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени, нет никаких конкретных рекомендаций по выбору конкретных доз.

Способ применения

Пероральное применение. Капсулы нужно принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приема. Капсулы не должны быть открыты, сломаны или пожеваны. Капсулы следует проглатывать целиком, желательно с водой, с пищей или без пищи.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы для удаления ее из блистера, тем самым уменьшая риск деформации или разлома капсулы.

Дети.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам младше 18 лет.

Передозировка

Нет конкретного опыта лечения при передозировке леналидомида у пациентов, несмотря на то, что в исследованиях определения диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократной дозы некоторые пациенты получали до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитирующие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. При передозировке рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, леченных леналидомидом, поданы по классам систем органов и частоте. В каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания проявлений. По частоте побочные реакции распределены по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).

Побочные реакции были включены в соответствующие категории в таблице, приведенной ниже в соответствии с наиболее частой побочной реакцией, которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований.

Обобщена таблица побочных реакций при монотерапии ММ

Данные следующей таблицы были получены при исследованиях ВДММ среди пациентов, перенесших ТАСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом. Данные не корректировались в соответствии с более длительной продолжительностью лечения в группах с терапией леналидомидом, которая продолжалась до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, о которых сообщали во время клинических исследований у пациентов с ММ, получавших поддерживающее лечение леналидомидом

Таблица 1

Класс системы органов/ Рекомендуемые термины	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции ІІІ-ІV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония1,4, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенические инфекции, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции1, инфекции мочевыводящего тракта1,2, инфекции нижних дыхательных путей, легочные инфекции1	Очень часто Пневмония1,4, нейтропенические инфекции Часто Сепсис1,5, бактериемия, легочные инфекции1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, опоясывающий герпес1, инфекции1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы)	Часто МДС1,2
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения	Очень часто Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения Часто Панцитопения1
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия	Часто: Гипокалиемия, дегидратация
Со стороны нервной системы	Очень часто Парестезия Часто Периферическая нейропатия6	Часто Головная боль
Со стороны сосудов	Часто Эмболия легочной артерии1,2	Часто Тромбоз глубоких вен3,1,7
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто Кашель Часто Диспное1, ринорея	Часто Диспное1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в верхней части живота	Часто Диарея, рвота, тошнота
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто Аномальные печеночные пробы	Часто Аномальные печеночные пробы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь, сухость кожи	Часто Сыпь, кожный зуд
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Очень часто Мышечные спазмы Часто Миалгия, костно-мышечная боль
Общие нарушения и местные осложнения в месте введения	Очень часто Усталость, астения, лихорадка	Часто Усталость, астения

1 – Побочные реакции, о которых сообщали как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК.

2 - применять только к серьезным побочным реакциям.

3 – См. описание отдельных побочных реакций

4 - «Пневмония» – комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмоцистная пневмония; пневмония; пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae; легионеллезная пневмония; микоплазменная пневмония; пневмококковая пневмония; стрептококковая пневмония; вирусная пневмония; расстройства со стороны лёгких; пневмонит.

5 - «Сепсис» – комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

6 - «Периферическая нейропатия» – комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

7 – «Тромбоз глубоких вен» – комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Обобщенная таблица побочных реакций при комбинированной терапии ММ

Данные следующей таблицы были получены при применении комбинированной терапии для лечения множественной миеломы. Данные не корректировались в соответствии с более длительной продолжительностью лечения в группе, получавшей леналидомид по сравнению с контрольной группой в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном.

Таблица 2

Класс системы органов/ Рекомендуемые термины	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции ІІІ-ІV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония1,◊инфекция верхних дыхательных путей1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1, назофарингит, фарингит, бронхит1, ринит Часто Сепсис1,◊, легочная инфекция◊инфекция мочевых путей◊, синусит1	Часто Пневмония1,◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1, целлюлит1, сепсис1,◊, легочная инфекция◊, бронхит1инфекция дыхательных путей◊инфекция мочевых путей◊, инфекционный энтероколит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Нечасто Базально-клеточная карцинома1,2, плоскоклеточный рак кожи1,2,3	Часто Острая миелоидная лейкемия1, МДС1, плоскоклеточный рак кожи1,2,4 НечастоТ-клеточная острая лимфобластная лейкемия1, базально-клеточная карцинома1,2, СЛП
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения1,2,◊, тромбоцитопения1,2,◊, анемия1, геморрагические синдромы2, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения1,2, панцитопения1 Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия	Очень часто Нейтропения1,2,◊, тромбоцитопения1,2,◊, анемия1, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения1,2, панцитопения1, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия
Со стороны иммунной системы	Нечасто Гиперчувствительность2
Со стороны эндокринной системы	Часто Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто Гипокалиемия1,◊, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия1, гипонатриемия1, дегидратация◊, снижение аппетита◊, потеря массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия5	Часто Гипокилемия1,◊, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет1, гипофосфатемия, гипонатриемия1, гиперурикемия, подагра, дегидратация◊, снижение аппетита◊, потеря массы тела
Психические расстройства	Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо	Часто Депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	Очень часто Периферическая нейропатия◊, парастезия, головокружение◊, тремор, дизгевзия, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия, синкопе◊, невралгия, дизестезия	Очень часто Периферическая нейропатия◊ Часто Инсульт1, головокружение◊, обморок◊, невралгия Нечасто Внутричерепное кровоизлияние2транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия
Со стороны органов зрения	Очень часто Катаракта, нечеткость зрения Часто Снижение остроты зрения	Часто Катаракта Нечасто Слепота
Со стороны органов слуха и равновесия	Часто Глухота (в том числе тугоухость), звон в ушах
Со стороны сердца	Часто Мерцательная аритмия1,◊, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.	Часто Инфаркт миокарда (в том числе острый)1,2, мерцательная аритмия1,◊, застойная сердечная недостаточность1, тахикардия, сердечная недостаточность1,◊, ишемия миокарда1
Со стороны сосудов	Очень часто Венозные тромбоэмболические осложнения2, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.1,2,◊, артериальная гипотензия◊ Часто артериальная гипертензия, экхимозы2	Очень часто Венозные тромбоэмболические осложнения2, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. 1,2,◊ Часто Васкулит, артериальная гипотензия◊, артериальная гипертензия Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.	Очень часто Одышка1,◊, носовое кровотечение2, кашель Часто Дисфония	Часто Дыхательная недостаточность1, одышка1,◊, плевритическая боль в груди◊, гипоксия◊
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея1,◊, запор1, абдоминальная боль◊, тошнота, рвота◊, диспепсия, сухость во рту, стоматит Часто Желудочно-кишечные кровотечения (в том числе ректальные, геморроидальные, кровотечение при язвенной болезни и гингивальное кровотечение)2,◊, дисфагия Нечасто Колит, тифлит	Часто Желудочно-кишечные кровотечения1,2,◊, непроходимость тонкой кишки◊, диарея1,◊, запор1, абдоминальная боль1,◊, тошнота, рвота◊
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто Повышение уровня АЛТ, АСТ Часто Гепатоцеллюлярные нарушения◊, отклонение от нормы результатов печеночных тестов1, гипербилирубинемия Нечасто Печеночная недостаточность2	Часто Холестаз1, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярные нарушения◊, повышение уровня АЛТ, отклонение от нормы результатов печеночных тестов1 Нечасто Печеночная недостаточность2
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь◊, зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами◊, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации.	Часто Сыпь◊ Нечасто Реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами◊
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Мышечная слабость◊, мышечные судороги, боли в костях1боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине.1,◊), боль в конечности, миалгия, атралгия1 Часто Отек сустава	Часто Мышечная слабость◊, боль в костях1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине.1,◊), Нечасто Отек сустава
Со стороны мочевыделительной системы	Очень часто Почечная недостаточность (в том числе острая)1,◊ Часто Гематурия2, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони	Нечасто Тубулярный почечный некроз
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто Эректильная дисфункция
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто Усталость1,◊, отеки (в том числе периферические), лихорадка1,◊, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в груди1,◊, летаргия	Очень часто Усталость1,◊ Часто Периферический отек, лихорадка1,◊, астения
Лабораторные исследования	Очень часто Повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови Часто Повышение концентрации С-реактивного белка
Повреждения (травмы, раны), отравления	Часто Слабость, убой 2

◊- Побочные реакции, которые были расценены как серьезные во время клинических исследований среди пациентов с ММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

1 -Побочные реакции, о которых сообщали как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ВДММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном.

2 – См. описание отдельных побочных реакций

3 - О плоскоклеточном раке кожи сообщалось в клинических исследованиях у пациентов с миеломой, которых предварительно лечили, при сравнении леналидомида/дексаметазона с контрольной группой.

4 - О плоскоклеточном раке кожи сообщалось в клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленной миеломой, при сравнении леналидомида/дексаметазона с контрольной группой.

5 - применять только к серьезным неблагоприятным реакциям.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии

Данные следующей таблицы были получены при использовании монотерапии леналидомидом для лечения МДС и ГКБ.

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с МДС, получавших лечение леналидомидом

Таблица 3

Класс системы органов/ Рекомендуемые термины	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции ІІІ-ІV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1	Очень часто Пневмония1 Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1, бронхит
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения1,2, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения1,2, лейкопенияЧасто Фебрильная нейтропения1,2
Со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто Уменьшение аппетита Часто Избыток железа, потеря массы тела	Часто Гипергликемия1, снижение аппетита
Психические расстройства	Часто Смена настроения1,3
Со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезия
Со стороны сердца	Часто Острый инфаркт миокарда1,2, мерцательная аритмия1, сердечная недостаточность1
Со стороны сосудов	Часто Артериальная гипертензия, гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.1,2
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.	Очень часто Носовое кровотечение2
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея1, абдоминальная боль (в том числе верхней части живота), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея1, тошнота, зубная боль
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов	Часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боль со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине1 и конечностях), атралгия, миалгия	Часто Боль в спине1
Со стороны мочевыделительной системы	Часто Почечная недостаточность1
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто Усталость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечную и головную боль)	Часто Горячко
Повреждения (травмы, раны), отравления	Часто Слабость

1 – побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с МДС.

2 – См. описание отдельных побочных реакций

3 - изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции во время лечения МДС в клинических исследованиях ІІІ фазы; однако они не были расценены как неблагоприятные побочные реакции ІІІ-ІV степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ГКБ, получавших лечение леналидомидом

Таблица 4

Класс системы органов/ Рекомендуемые термины	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции ІІІ-ІV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1, назофарингит, пневмония1 Часто Синусит	Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)1, пневмония1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Часто Реакция «опухолевой вспышки»	Часто Реакция «опухолевой вспышки», плоскоклеточный рак кожи.1,2, базальноклеточная карцинома1,2
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения2, нейтропения1,2, лейкопения1 анемия1 Часто Фебрильная нейтропения1,2	Очень часто Тромбоцитопения2, нейтропения1,2, анемия1, Часто Фебрильная нейтропения1,2, лейкопения1
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация1	Часто Дегидратация1, гипонатриемия, гипокальциемия
Психические расстройства	Часто Бессонница
Со стороны нервной системы	Часто Дизгевзия, головная боль, периферическая нейропатия	Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия
Со стороны органов слуха и равновесия	Часто Головокружение
Со стороны сердца	Часто Инфаркт миокарда (в том числе острый)1,2, сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	Часто Артериальная гипотензия1	Часто Тромбоз глубоких вен1, легочная эмболия1,2, артериальная гипотензия1
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.	Очень часто Диспное1	Часто Диспное1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея1, тошнота1, рвота1, запор Часто Абдоминальная боль1	Часто Диарея1, абдоминальная боль1, запор
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь (в том числе аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи	Часто Сыпь
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боли в спине Часто Артралгия, боли в конечностях, мышечная слабость1	Часто Боль в спине, мышечная слабость1, атралгия, боль в конечностях
Со стороны мочевыделительной системы	Часто Почечная недостаточность1
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто Усталость, астения1, периферический отек, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку1, кашель) Часто Озноб	Часто Горячко1, астения1, усталость

1 – побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с ГКБ.

2 – См. описание отдельных побочных реакций

Обобщенная таблица побочных реакций при комбинированной терапии ФЛ

Данные следующей таблицы были получены при применении комбинированной терапии леналидомида с ритуксимабом для лечения фолликулярной лимфомы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ФЛ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом

Таблица 5

Класс системы органов/ Рекомендуемые термины	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции III-IV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей Часто Пневмония1, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящего тракта	Часто Пневмония1, сепсис1, легочная инфекция, бронхит, гастроэнтерит, синусит, инфекции мочевыводящего тракта, целлюлит1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Очень часто Вспышка опухоли2 Часто Плоскоклеточный рак кожи1,2,3	Часто Базально-клеточная карцинома1,2
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения1,2, анемия1, тромбоцитопения2, лейкопения, лимфопения	Очень часто Нейтропения1,2 Часто Анемия1, тромбоцитопения2, фебрильная нейтропения1, панцитопения, лейкопения, лимфопения
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто Снижение аппетита, гипокалиемия Часто Гипофосфатемия, дегидратация	Часто Дегидратация, гиперкальциемия1, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия
Психические расстройства	Часто Депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	Очень часто головная боль, головокружение Часто Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия	Часто обморок
Со стороны сердца	Нечасто Аритмия1
Со стороны сосудов	Часто Гипотензия	Часто Тромбоэмболия легочной артерии1,2, гипотензия
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.	Очень часто Диспное1, кашель Часто боль в ротоглотке, дисфония	Часто Диспное1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Абдоминальная боль1, диарея, запор, тошнота, рвота, диспепсия Часто Боль в верхней части живота, стоматит, сухость во рту	Часто Абдоминальная боль1, диарея, запор, стоматит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Сыпь, зуд Часто Сухость кожи, ночные приливы, эритема	Часто Сыпь, зуд
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боли в спине, атралгия Часто Боль в конечности, мышечная слабость, костно-мышечная боль, миалгия, боль в шее	Часто Мышечная слабость, боль в шее
Со стороны мочевыделительной системы	Часто Острая почечная недостаточность1
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто Лихорадка, усталость, астения, периферический отек Часто Недомогание, озноб	Часто Усталость, астения,
Лабораторные исследования	Очень часто Повышение аланин-аминотрансферазы Часто Уменьшение массы тела, увеличение билирубина в крови

1– побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с ФЛ.

2 – См. описание отдельных побочных реакций

3– применяется только при серьезных побочных реакциях на препарат.

Обобщенная таблица побочных реакций во время постмаркетинговых исследований

В дополнение к вышеупомянутым побочным реакциям, выявленным в ходе проведения основных клинических исследований, следующая таблица содержит данные, изъятые во время постмаркетинговых исследований.

Побочные реакции, полученные из постмаркетинговых данных у пациентов, лечившихся леналидомидом

Таблица 6

Класс системы органов/ Рекомендуемые термины	Все побочные реакции/Частота	Побочные реакции ІІІ-ІV степени/Частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна Вирусные инфекции, в том числе опоясывающий герпес и реактивация вируса гепатита В	Частота неизвестна Вирусные инфекции, в том числе опоясывающий герпес и реактивация вируса гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Редко Синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы	Частота неизвестна Приобретенная гемофилия
Со стороны иммунной системы	Частота неизвестна Отторжение трансплантированного солидного органа
Со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.	Частота неизвестна Интерстициальная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Частота неизвестна Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе дивертикулярная, интестинальная и перфорация толстой кишки)1
Со стороны гепатобилиарной системы	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность1, гепатотоксичность1, цитолитический гепатит1, холестатический гепатит1, смешанный цитолитический/холестатический гепатит1	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность1, гепатотоксичность1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто Отек Квинке Редко Синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1 Частота неизвестна Лейкоцитарный васкулит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)1

1 – См. описание отдельных побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные результатам, описанным для талидомида. Если применять леналидомид в период беременности, существует большой риск развития врожденных дефектов плода.

Нейтропения и тромбоцитопения

– ВДММ: пациенты, перенесшие ТАСК и получающие поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении IV степени по сравнению с плацебо. В некоторых случаях неотложное лечение нейтропении требовало прекращения лечения леналидомидом. Показатели фебрильной нейтропении IV степени имели схожие процентные значения при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо в обоих исследованиях.

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТАСК связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо.

– ВДММ пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

При применении комбинации леналидомида с бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с ВДММ наблюдалась нейтропения IV степени в меньшей степени, чем в сравнительной группе (леналидомид и дексаметазон). Показатели фебрильной нейтропении IV степени имели схожие частоты в обеих опытных группах.

Применение комбинации леналидомида с бортезомибом и дексаметазоном связывают с большей частотой тромбоцитопении III или IV степени, чем в группе сравнения.

– ВДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ сопровождалось уменьшением возникновения нейтропении IV степени (8,5%) по сравнению с группой (мелфалана/преднизолона/талидомида) 15%. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась нечасто.

Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона у пациентов с ВДММ связывают с более низкой частотой возникновения тромбоцитопении III и IV степени, чем в группе сравнения МПТ.

– ВДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ связывают с повышением возникновения нейтропении IV степени, чем в сравнительной группе. Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4-й степени.

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III и IV степени, чем в группе сравнения.

– ММ: пациенты с по крайней мере одной предыдущей линией лечения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связывается с повышенной частотой возникновения нейтропении IV степени по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо/дексаметазон. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались нечасто.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связывается с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III и IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/дексаметазон.

– Пациенты с МДС

У пациентов с МДС применение леналидомида сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III или IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в исследовании III фазы. Эпизоды фебрильной нейтропении III или IV степени наблюдались у 2,2% пациентов, получавших лечение леналидомидом по сравнению с 0,0% группы плацебо. Применение леналидомида связывается с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени у пациентов, которых лечили леналидомидом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в исследовании III фазы.

– Пациенты с ГКБ

У пациентов с ГКБ применение леналидомида сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III или IV степени, чем у пациентов контрольной группы II фазы исследования. Эпизоды фебрильной нейтропении III или IV степени наблюдались у 6,0% пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с 2,4% у пациентов группы контроля.

– Пациенты с ФЛ

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом пациентами с ФЛ связано с более высокой частотой возникновения нейтропении III или IV степени по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Все случаи нейтропении III или IV степени были обратимы при прекращении или снижении дозировки и/или применении поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, редко наблюдались случаи фебрильной нейтропении (2,7% в группе пациентов, получавших лечение леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 0,7% пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в сочетании с ритуксимабом также связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени (1,4% в группе пациентов, получавших лечение леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 0% среди пациентов, получавших плацебосим/ритук).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии связывают с применением комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени – у пациентов, лечащих леналидомидом в комбинации с мелфаланом и предниз , получающих монотерапию леналидомидом

Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имел факторы риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения указаны в нескольких категориях по классам систем органов: расстройства со стороны крови и лимфатической системы; расстройства со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства (кровотечение из носа); желудочно-кишечные расстройства (кровотечение из десен, геморроидальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки); расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы (гематурия); травма, отравление и процедурные осложнения (ушиб), сосудистые расстройства (экхимоз).

Аллергические реакции

Сообщалось о случаях аллергической реакции/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях во время лечения леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты с тяжелыми кожными высыпаниями в анамнезе, связанными с лечением талидомидом, не должны применять леналидомид.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях у пациентов с миеломой, предварительно получавших лечение леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой, предпочтительно определяли базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ГМЛ)

– ММ

Случаи ГМЛ наблюдались во время клинических исследований у пациентов с ВДММ, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу после приема высоких доз мелфалана (ВДМ) и ТАСК (см. раздел «Особенности применения»). Это повышение не наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, принимавших леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона по сравнению с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

– МДС

Базовые переменные, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессированием ГМЛ у пациентов, зависимых от трасфузий и имеющих генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, предполагаемый двухлетний кумулятивный риск прогрессирования ГМЛ составил 13,8% у пациентов с аномалией Del(5q) по сравнению с 17,3% у пациентов с аномалией Del(5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% у пациентов со сложным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомида при МДС оцененный двухлетний показатель прогрессирования к ГМЛ составил 27,5% у пациентов с положительным IHC-p53 и 3,6% у пациентов с отрицательным IHC-p53. У пациентов с положительным IHC-p53 наблюдался более низкий показатель прогрессирования к ГМЛ среди пациентов, которые достигали ответа отсутствия потребности в трансфузиях (11,1%) по сравнению с теми, кто не достигал ответа (34,8%).

Со стороны печени

Сообщали о таких побочных реакциях в послерегистрационном периоде (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально с летальным исходом), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Редко отмечали случаи рабдомиолиза, некоторые из них возникали при взаимодействии леналидомида с препаратами группы статинов.

Со стороны щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция опухолевой вспышки (РПС) и синдром лизиса опухоли (СЛП)

В клиническом исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала РПС по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев случались во время первого цикла, все были расценены как связанные с лечением, большинство были I или II степени тяжести. Пациенты с высоким МПИ (международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере одна опухоль, ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале терапии могут иметь риск возникновения РПС. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщалось у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% субъектов возникал РПС; все сообщения касались степени I или II по тяжести и все были оценены как связанные с лечением. Большинство случаев произошло в первом цикле. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL-001.

В исследовании NHL-007 о возникновении РПС сообщали у 13,0% пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб против 0,7% пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большинство сообщений о РПС (18 из 19) в группе леналидомид/ритуксимаб имели место в течение первых двух циклов лечения. В группе леналидомид/ритуксимаб у одного пациента с ФЛ наблюдали РПС ІІІ степени, тогда как в группе плацебо/ритуксимаб не было ни одного пациента с такой реакцией. В исследовании NHL-008 РПС наблюдали у 4,0% пациентов с ФЛ (из них 3 сообщения о I степени и 4 сообщения о II степени тяжести реакции); тогда как одно сообщение было оценено как серьезное. В исследовании NHL-007 в группе леналидомид/ритуксимаб СЛП наблюдали у двух пациентов, больных ФЛ (1,4%) и не наблюдали ни у одного пациента с ФЛ из группы плацебо/ритуксимаб; ни у одного из пациентов не было реакции III или IV степени. СЛП наблюдали у одного пациента с ФЛ (0,6%) в исследовании NHL-008. Это событие было идентифицировано как серьезная побочная реакция ІІІ степени. В исследовании NHL-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом из-за РПС или СЛП.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Во время лечения леналидомидом сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут приводить к септическим осложнениям и могут связываться с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит-V, Блок-VВ, ТСИИС Формулейшн СЭЗ, Си. № 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/

Блок-В, Блок-ВБ, ОЭЗ «ТИИК Формула», Сы. № 439, 440, 441 и 458, деревня Полепалли, Джадчерла Мандал, округ Махабубнагар, Телангана, Pin-509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины