КАПЕЦИТАБИН-ВИСТА

Состав

Действующее вещество : капецитабин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг; другие составляющие: натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая PH 101, целлюлоза микрокристаллическая PH 200, гипромелоза 5сР, кремний коллоидный безводный (Е 551), магния стеарат (Е 470b);

Пленочная оболочка: гипромеллоза 5сР, титана диоксид (Е 171), тальк (Е 553b), макрогол 400, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «150» с одной стороны. Приблизительные размеры: 11,4 мм × 5,9 мм;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой капсулообразной формы, персикового цвета, с гравировкой «500» с одной стороны. Приблизительные размеры 17,1 мм х 8,1 мм

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B С06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Капецитабин — вещество, являющееся нецитотоксическим производным фторпиримидина карбамата, пероральным предшественником цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется на несколько ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом. Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также ингибирует синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м ² /сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1 и 14 были сходными. В день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30–35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита. Всасывание. После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформация проходит в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация – время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении капецитабина в дозе 1250 мг/м ² после еды на 14-й день максимальные концентрации (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 мкг×ч/мл соответственно.

Деление. Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (в основном с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм . Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрасформация капецитабина к 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), тогда как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), проявляющейся в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод. Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия. В исследованиях фазы I не выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в специальных клинических группах. Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м ² дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5 и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике относительно больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек . При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного капецитабина и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% при понижении УК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при понижении УК на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м ² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N = 22) . Cmax метаболита капецитабина ФБАЛ у пациентов японской национальности была ниже на 25%, а AUC ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Показания

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

– рак ободочной кишки – применять лекарственное средство в адъювантной терапии после хирургического лечения рака ІІІ стадии (стадия С за Дьюком);

– метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

– применять в качестве препарата для первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

– местный распространенный или метастатический рак молочной железы – применять в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;

– местный распространенный или метастатический рак молочной железы – применять в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Противопоказания

- тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту лекарственного средства или к фторурацилу. Диагностирован полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

- беременность и кормление грудью.

- тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

- тяжелые нарушения функции печени.

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

- Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами .

Бривудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин-дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказан применение одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 нед между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина .

Субстраты цитохрома Р450 2С9 .

Исследования по взаимодействию капецитабина и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими лекарственными средствами (например, фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда .

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHВ (международное нормализованное отношение) на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. Больным, одновременно принимающим капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Фенитоин .

При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об частных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фолиновая кислота / фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносная доза лекарственного средства Капецитабин-Виста в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозировки составляет 3000 мг/м ² в сутки, а при комбинированном перорально дважды в день) - всего 2000 мг/м ² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе из схемы 5-фторурацил/лейковорин на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды .

Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Алопуринол .

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом со снижением эффективности 5-фторурацила. В этой связи следует избегать одновременного применения лекарственного средства Капецитабин-Виста и аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносная доза лекарственного средства Капецитабин-Виста составляет 2000 мг/м ² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м ² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м ² в сутки при применении лекарственного средства. в режиме монотерапии

Лучевая терапия.

Максимальная переносная доза лекарственного средства Капецитабин-Виста в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м ² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м ² в сутки при непрерывном терапии. недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин .

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечена клинически значимая разница в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб .

Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственного средства с едой.

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после еды. Поскольку данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать Капецитабин-Виста с пищей. Прием лекарственного средства Капецитабин-Виста с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения

Токсическое действие, зависящее от дозы .

Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не нуждаются в полном отмене лекарственного средства, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене применения лекарственного средства.

Диарея . За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея ІІІ степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций до 10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу лекарственного средства следует снизить (см. «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Нужно предотвращать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) применения лекарственного средства Капецитабин-Виста необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении преципитатных побочных явлений проводят при необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром.

Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром ІІ степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром ІІІ степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может в конечном счете привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома ІІІ степени дозу капецитабина следует уменьшить. Больным, одновременно получающим Капецитабин-Виста и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин. Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения). Эти побочные эффекты более характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, кардиомиопатию. Назначая лекарственное средство Капецитабин-Вист пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией, необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия .

Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. Заболевание центральной или периферической нервной системы .

Назначая лекарственное средство Капецитабин-Виста пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Назначая лекарство Капецитабин-Виста пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их состояния.

Антикоагулянты – производные кумарина .

В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация - время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р45. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин.

Бривудин противопоказан применять одновременно с капецитабином. После такого врачебного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 нед между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры для предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени.

В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени при применении лекарственного средства Капецитабин-Виста необходимо тщательно мониторить состояние пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы более чем в 3 раза или повышающаяся активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. Нарушение функции почек.

Частота побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-фторурацила (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, что проявляется, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых, нейтропенией и нейротоксичностью. Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы.

Полный недостаток ДПД.

Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01-0,5% европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД обладают высоким риском опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны получать лечение капецитабином (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД.

По расчетам частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который следует учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение исходной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности дальнейшие дозы могут быть увеличены при тщательном мониторинге.

Тестирование на дефицит ДПД.

Прежде чем начать применение лекарственного средства Капецитабин-Виста, рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая черта дефицита ДПД.

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре вариации DPYD — c.1905+1G > A [также известный как DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3 — могут вызвать полное отсутствие или понижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни токсичности. Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариаций с по меньшей мере одним аллелем c.1905+1G > A или c.1679T > G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет примерно 1%, c.2846A > T - 1,1%, вариаций c.1236G>A/HapB3 - 2,6-6,3%. и c.1679T > G – от 0,07 до 0,1 %.

Данные по частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. В настоящее время четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая черта дефицита ДПД.

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови.

Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует приступить к лечению нарушений зрения. Тяжелые кожные реакции.

Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение лекарственного средства Капецитабин-Виста пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения лекарственного средства.

Таблетки Капецитабин-Виста не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разломанными таблетками Капецитабин-Виста могут возникать побочные реакции (см. «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного и просроченного лекарственного средства. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при такой.

Важная информация о вспомогательных веществах.

1 таблетка по 150 мг, содержащая 7,5 мг натрия, то есть лекарственное средство практически свободно от натрия.

1 таблетка по 500 мг, содержащая 25 мг натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность во время лечения капецитабином. В случае наступления беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции при лечении и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнерам репродуктивного возраста, следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность.

Применение лекарственного средства Капецитабин-Вист беременным не изучалось, однако можно предположить, что оно может быть вредным для плода. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриотальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин-висту.

Грудное кормление.

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для грудных детей неизвестен, женщине следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность.

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Лекарство имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Капецитабин-Виста может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Лекарственное средство Капецитабин-Виста в таблетках принимать перорально не позднее чем через 30 минут после еды, глотая таблетки целиком и запивая водой. Таблетки Капецитабин-Виста не следует измельчать или разламывать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом. Следует соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия .

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза лекарства Капецитабин-Виста при применении в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м ² поверхности тела. Применять в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего совершить недельный перерыв. Суммарную суточную дозировку лекарственного средства Капецитабин-Виста распределить на два приема (по 1250 мг/м ² поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия.

Рак молочной железы. При применении в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м ² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин + доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста необходимо снизить до 800-1000 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м ² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При применении в комбинации с иринотеканом (200 мг/м ² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м ² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на исходную дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста. Противовзрастные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим Капецитабин-Виста в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) начальной дозы лекарственного средства Капецитабин-Виста 1250 мг/м ² или 1000 мг/м ² .

Таблица 1

Расчет стандартной и пониженной начальной дозы лекарственного средства Капецитабин-Виста 1250 мг/м ² в зависимости от площади поверхности тела.

Доза 1250 мг/м 2 (2 раза в день)
Площадь поверхности тела, м 2	Полная дозировка 1250 мг/м 2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75%) 950 мг/м 2	Сниженная доза (50%) 625 мг/м 2
	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1500	-	3	1150	800
1,27–1,38	1650	1	3	1300	800
1,39–1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67–1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07–2,18	2650	1	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2

Расчет стандартной и пониженной начальной дозы лекарственного средства Капецитабин-Виста 1000 мг/м ² в зависимости от площади поверхности тела.

Площадь поверхности тела, м 2	Доза 1000 мг/м 2 (2 раза в день)
	Полная дозировка 1000 мг/м 2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75%) 750 мг/м 2	Сниженная доза (50%) 500 мг/м 2
	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1,52	1450	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения.

Общие советы.

Явления токсичности при применении лекарственного средства Капецитабин-Виста можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы (прервав лечение или снизив дозу лекарственного средства). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение лекарственного средства Капецитабин-Виста можно продолжать в той же дозе. Пациентам, получающим Капецитабин-Виста, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить при развитии умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не следует применять дополнительно.

Гематологическая токсичность.

Больным с исходным уровнем нейтрофилов × 10 ⁹ /л и/или тромбоцитов × 10 ⁹ /л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов × 10 ⁹ /л или тромбоцитов × 10 ⁹ /л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы при токсичных явлениях в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы лекарственного средства Капецитабин-Виста (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности*	Изменения дозы в течение курса терапии	Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы)
Степень I	Дозу не изменяют	Дозу не изменяют
Степень II
– с первым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1	100%
– со вторым появлением признаков токсичности		75 %
– с третьим появлением признаков токсичности		50%
– с четвертым появлением признаков токсичности	Отменить лекарственное средство	Не применяется
Степень III
– с первым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1	75 %
– со вторым появлением признаков токсичности		50%
– с третьим появлением признаков токсичности	Отменить лекарственное средство	Не применяется
Степень IV
– с первым появлением признаков токсичности	Отменить лекарственное средство или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1	50%
– со вторым появлением признаков токсичности	Отменить лекарственное средство	Не применяется

*В соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Относительно ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. См. раздел «Особенности применения».

Изменение дозы при явлениях токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении лекарственного средства Капецитабин-Виста в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии лекарственным средством Капецитабин-Виста или другим лекарственным средством следует отсрочить назначение других препаратов до тех пор, когда будет возможным назначение всех компонентов схемы. При возникновении токсических явлений при лечении, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию лекарственным средством Капецитабин-Виста необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств - компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

Если необходимо отмена других лекарственных средств — компонентов схемы, применение лекарственного средства Капецитабин-Виста можно продолжить в случае достижения необходимых условий для повторного назначения.

Приведенные рекомендации касаются всех показаний по применению и всех групп пациентов. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях.

Больные с нарушением функции печени.

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно, чтобы дать рекомендации по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени в результате цирроза или гепатита.

Больные с нарушением функции почек.

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, ниже 30 мл/мин на начальном уровне). Частота побочных реакций 3 или 4 степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м ² ). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/ ^м2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степеней, а также последующая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до 30 мл/мин применение лекарственного средства Капецитабин-Виста необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как для монотерапии капецитабином, так и для комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста.

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

При применении лекарственного средства Капецитабин-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных ≥ 60 лет. При применении лекарственного средства Капецитабин-Виста в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу лекарственного средства Капецитабин-Виста до 75% (950 мг/м ² дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м ² дважды в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения капецитабина детям не изучались.

Передозировка

Симптомы. Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга.

Лечение . Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, являлись реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и клинических исследованиях применения капецитаба в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до

Монотерапия капецитабином.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте в соответствии с общей частотой в комбинированном анализе.

Инфекции и инвазии: частые – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования : редкие — липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые – анемия, нейтропения; нечастые – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО) / удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые реакции повышенной чувствительности, ангионевротический отек. Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые – анорексия; частые – дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства : частые – бессонница, депрессия; нечастые – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы : частые – головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса; нечастые - афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения : частые – слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уши : нечастые – головокружение, боль в ушах.

Со стороны сердца : нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Сосудистые расстройства : частые – тромбофлебит; нечастые – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень частые диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы : частые – гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — синдром ладонно-подошовной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошовной эритродизестезии может в конечном счете привести к потере отпечатков пальцев — см. раздел «Особенности применения»); частые — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей; нечастые — образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко — кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые – отек суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : редкие — вагинальные кровотечения. Общие расстройства: очень частые – слабость, астения; частые – гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые – отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия капецитабином» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3–4 степени) или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия.

Ниже приведены побочные реакции, которые зарегистрированы при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдались с более высокой частотой в любом из основных. клинических исследований

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые — опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые — нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы : частые реакции повышенной чувствительности; жидкие – ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые – снижение аппетита; частые – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства : частые – расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы : очень частые – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха : частые – звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения : частые - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства : очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – ангина, дизестезия глотки; частые — икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень частые – запор, диспепсия; частые — кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизесте ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы : частые – отклонение уровня функциональных печеночных тестов. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые – артралгии, миалгии, боли в конечностях; частые – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко — ОПН вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства : очень частые – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые — воспаление слизистых, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления : частые – ушибы.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции 3–4 степени.

Описание отдельных побочных реакций.

Ладонно-подошвенный синдром.

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м ² дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастатического колоректального рака, лечения). у 53-60% пациентов и 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м ² дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колорект. , рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ [доверительный интервал] 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечение, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥1).

Диарея.

Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у почти 50% больных. По результатам метаанализа данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели) , увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность.

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы ІІІ и 5 – фазы ІІ при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть. Энцефалопатия.

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина.

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головные боли, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в специальных группах пациентов.

Больные пожилого возраста . У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с капецитабином. раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами по возрасту

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов-участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол.

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек.

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением по сравнению с больными с нормальной функцией почек: 36% - у больных без нарушения функции почек (N = 268), 41% - у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N = 257) и 54% - у больных с умеренной почечной недостаточностью (N = 59). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы - 44% по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения - у 21% больных во время первых двух курсов по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров (дозировка 150 мг) или по 12 блистеров (дозировка 500 мг) в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ремедика Лтд

Адрес

Ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, здание 5-гормоны и кортикостероиды, здание 10 антинеопластические и иммуномодулирующие препараты, Лимасол, 3056, Кипр.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины