Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.
Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, являлись реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия
Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и клинических исследованиях применения капецитаба в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до
Монотерапия капецитабином.
Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте в соответствии с общей частотой в комбинированном анализе.
Инфекции и инвазии: частые – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечастые - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования : редкие — липома.
Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые – анемия, нейтропения; нечастые – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО) / удлинение протромбинового времени.
Со стороны иммунной системы: нечастые реакции повышенной чувствительности, ангионевротический отек. Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые – анорексия; частые – дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.
Психические расстройства : частые – бессонница, депрессия; нечастые – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.
Со стороны нервной системы : частые – головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажение вкуса; нечастые - афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения : частые – слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.
Со стороны органов слуха и лабиринта уши : нечастые – головокружение, боль в ушах.
Со стороны сердца : нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.
Сосудистые расстройства : частые – тромбофлебит; нечастые – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечастые - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень частые диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; частые - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечастые – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.
Со стороны гепатобилиарной системы : частые – гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые — синдром ладонно-подошовной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошовной эритродизестезии может в конечном счете привести к потере отпечатков пальцев — см. раздел «Особенности применения»); частые — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей; нечастые — образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко — кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечастые – отек суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.
Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : редкие — вагинальные кровотечения. Общие расстройства: очень частые – слабость, астения; частые – гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые – отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.
В контексте «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия капецитабином» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3–4 степени) или медицински значимые побочные реакции.
Комбинированная терапия.
Ниже приведены побочные реакции, которые зарегистрированы при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдались с более высокой частотой в любом из основных. клинических исследований
Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении капецитабина.
Инфекции и инвазии: частые — опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.
Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень частые — нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.
Со стороны иммунной системы : частые реакции повышенной чувствительности; жидкие – ангионевротический отек.
Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые – снижение аппетита; частые – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.
Психические расстройства : частые – расстройства сна, беспокойство.
Со стороны нервной системы : очень частые – парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.
Со стороны органов зрения : очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, расплывчатость зрения.
Со стороны органов слуха и лабиринта уха : частые – звон в ушах, снижение слуха.
Кардиальные нарушения : частые - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.
Сосудистые расстройства : очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – ангина, дизестезия глотки; частые — икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень частые – запор, диспепсия; частые — кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизесте ротовой полости, дискомфорт в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы : частые – отклонение уровня функциональных печеночных тестов. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые – артралгии, миалгии, боли в конечностях; частые – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко — ОПН вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства : очень частые – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре; частые — воспаление слизистых, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.
Повреждения (травмы, раны), отравления : частые – ушибы.
*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции 3–4 степени.
Описание отдельных побочных реакций.
Ладонно-подошвенный синдром.
При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м 2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастатического колоректального рака, лечения). у 53-60% пациентов и 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м 2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.
Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колорект. , рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ [доверительный интервал] 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечение, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥1).
Диарея.
Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у почти 50% больных. По результатам метаанализа данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели) , увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.
Кардиотоксичность.
Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы ІІІ и 5 – фазы ІІ при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть. Энцефалопатия.
Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.
Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина.
При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головные боли, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.
Побочные реакции в специальных группах пациентов.
Больные пожилого возраста . У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с капецитабином. раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами по возрасту
Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов-участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.
Пол.
Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.
Больные с нарушением функции почек.
У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением по сравнению с больными с нормальной функцией почек: 36% - у больных без нарушения функции почек (N = 268), 41% - у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N = 257) и 54% - у больных с умеренной почечной недостаточностью (N = 59). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы - 44% по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения - у 21% больных во время первых двух курсов по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua
