РОЗЕТИН

Состав

Действующие вещества: розувастатин, езетимиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина, эквивалентно кальцию розувастатина 10,40 мг, и 10 мг езетимиба или 20 мг розувастатина, что эквивалентно кальцию розувастатина 20,80 мг, и 10 мг эзетимиба;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон К30; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая РН 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния, вода очищенная;

Пленочная оболочка опадрай бежевый 02F270003: гипромелоза 2910, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк (Е553b), вода очищенная;

Пленочная оболочка vivacoat желтый РС-2Р-308: гипромелоза 2910, диоксид титана (Е 171), тальк (Е553b), макрогол 4000, железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 10 мг/10 мг – бежевые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL4» с одной стороны;

Таблетки по 20 мг/10 мг – желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL3» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации разных гиполипидемических средств. Розувастатин и езетимиб. Код ATX C10B A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующим скорость фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для понижения концентрации холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПНП.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И. Розувастатин уменьшает также соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего холестерина/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП и соотношения аполипопротеина В/аполипопротеина А-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели после начала лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS); 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (

Эзетимиб

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное понижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [ ¹⁴ C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямопроприционально до уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС-ЛПВП.

Одновременное применение езетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

По данным клинических исследований применение езетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статинами значительно снижает уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеида В (апо-В), триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Фармакокинетика

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной. Более 90% фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остальные выводятся с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при использовании высоких доз. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина проходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет немаловажную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Нет клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на такую у взрослых добровольцев.

Роса

Фармакокинетические исследования показывают повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого различия в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек болезнь почек легкой или умеренной степени не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью повышение экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у двух пациентов с показателями 8 и 9 наблюдалась системная экспозиция, повышенная по меньшей мере вдвое по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлда – Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, принимают участие транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Эзетимиб

Абсорбция

После приема внутрь езетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид).

Среднее значение Сmax в плазме крови езетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а езетимиба - через 4-12 час.

Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водном растворе для инъекций.

Одновременное употребление пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба, в частности езетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Распределение

Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88–92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением из желчи. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови и составляют примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод

После приема добровольцами внутрь 20 мг ¹⁴ С-езетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые можно определить.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимиба примерно вдвое выше, чем у младших пациентов (18–45 лет). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба средние значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» (АUC) общего езетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью). , чем у здоровых добровольцев В течение 14-дневного исследования применения езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) неизвестны, езетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м ² ) среднее значение AUC общего езетимиба росло примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме общего езетимиба несколько выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия/гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат показан как вспомогательная терапия дополнительно к диете или другим нефармакологическим мероприятиям (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается. езетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к розувастатину, езетимибу или другим компонентам лекарственного средства;

– активное заболевание печени, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке, в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВМН);

– тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

– миопатия;

– сопутствующее лечение циклоспорином;

– одновременное применение комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

– периоды беременности и кормления грудью; препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Комбинация 40 мг розувастатина/10 мг езетимиба противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу и пациентам монголоидной расы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин

Одновременное применение Розетин с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

В ходе исследования с участием пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза езетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего езетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только езетимиб, в другом исследовании (n = 17). Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие лекарственные средства, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего езетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только езетимиб. При перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг езетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от уменьшения на 10 % к увеличению на 51% по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема езетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать прием препарата пациентам, принимающим циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и препарат, следует проверять концентрацию циклоспорина.

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.

Рекомендуемые комбинации

Фибраты и другие гиполипидемические средства

Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего езетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия езетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Учитывая данные специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они могут вызывать миопатию. Комбинация 40 мг розувастатина/10 мг езетимиба противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациентам, получающим фибраты, необходимо начинать терапию дозой 5 мг розувастатина.

Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

У пациентов, принимающих езетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациентам, принимающим езетимиб и фенофибрат, при подозрении на желчнокаменную болезнь показаны обследование желчного пузыря, а терапию езетимибом и фенофибратом следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных езетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с применением езетимиба, не может быть исключен.

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 1).

Ингибиторы протеазы

Сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и Сmax. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 1).

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия

Антациды

Одновременный прием антацидов снижает абсорбцию езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение абсорбции не считается клинически значимым.

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Антикоагулянты

Одновременное применение езетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного соотношения (МЧС) у пациентов, которым езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении езетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо мониторинг МЧС должным образом (см. раздел «Особенности применения»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МЧС.

Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Эритромицин

Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия из-за метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

В доклинических исследованиях было обнаружено, что езетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между езетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4- или N-ацетилтрансферазой.

Холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного езетимиба (езетимиб и езетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55%. При добавлении езетимиба в холестирамин постепенное снижение ХС-ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином, не ожидается.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Статины. Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено при комбинированном приеме езетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Эзетимиб/розувастатин

Одновременное применение розувастатина 10 мг и езетимиба 10 мг приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие розувастатина и езетимиба, учитывая побочные реакции.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. В этих случаях рекомендуется контроль функции почек и КФК.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение) и при применении с комбинацией атазанавира/ритонавира – 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы выше 20 мг.

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений – ↔, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с разными дозами розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилестрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолана. Циметидин при комбинированной терапии с езетимибом не влиял на биодоступность езетимиба.

Нижеупомянутые лекарственные средства/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в день 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в день 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в день 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в день 5 дней.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны костно-мышечной системы, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении езетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с езетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии езетимибом и очень редко при применении езетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.

Если возникло подозрение на миопию, проявляющееся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВМН, прием езетимиба, любых статинов или других принимаемых одновременно лекарственных средств необходимо немедленно прекратить. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством Розетин, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинфосфокиназы (КФК)

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены (> 5 раз от ВМН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КФК более чем в 5 раз превышает ВНМ, применение препарата не следует начинать.

Перед началом лечения

Препарат Розетин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

– нарушение функции почек;

– гипотиреоз;

– наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– возраст > 70 лет;

– ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

– сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни КФК значительно повышены (5 раз от ВМН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни КФК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КФК значительно повышены (> 5 раз от ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КФК ≤ 5 раз от ВМН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КФК в норму можно восстановить терапию препаратом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. В регулярном мониторинге уровней КФК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином.

Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов.

В ходе клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользуясь дальнейшим изменением уровня липидов при применении препарата в комбинации с фибратами, следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Препарат Розетин не следует применять пациентам с острыми серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтроль).

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Применение комбинации 40 мг розувастатина/10 мг езетимиба противопоказано пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг розувастатина.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом.

Известно о редких летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатина.

Во время исследований у пациентов, применявших комбинацию статина с езетимибом, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥3 раза от ВМН). Следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии препаратом и в соответствии с рекомендациями по статину (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Заболевание печени и алкоголь

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызвать гипергликемию такого уровня, которая потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. По состоянию пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно с действующими установками.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется до тех пор, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Фибраты

Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения езетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/ езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Антикоагулянты

При добавлении препарата в варфарин, другой кумариновый антикоагулянт или флуиндион необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом.

Циклоспорин

Информацию о одновременном применении с циклоспорином см. в разделах "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Фузидовая кислота

Препарат не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации.

Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает такие симптомы, как мышечная слабость, боль или дряблость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата и фузидовой кислоты возможно только под тщательным контролем.

Роса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, применение Розетина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла серьезная реакция, такая как SJS или DRESS, при применении Розетина лечение этого пациента препаратом Розетин нельзя продолжать.

Дети 10-18 лет

Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей 10–18 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено. Опыт клинических исследований применения препарата детям ограничен, и длительное влияние розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестно.

В клиническом исследовании у детей, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КФК > 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные реакции»). ).

Препарат содержит лактозу . Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью (см. «Противопоказания»).

Период беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременна в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Нет клинических данных о применении езетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением езетимиба как монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Препарат не следует применять в период кормления грудью. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью.

Исследования показали, что езетимиб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении езетимиба в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии езетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое влияние на обезьян и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не проводили исследований влияния розувастатина или езетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем и другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.

Препарат не подходит для исходной терапии. В начале применения или если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностированы заболевания, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.

Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка, которую принимают независимо от еды, перорально, в одно и то же время. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

До перехода на лекарственное средство состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном применении. Доза препарата должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода.

Препарат следует принимать не менее чем за 2 ч до и по меньшей мере через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина в комбинации составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на лекарственное средство по приему другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел Фармакодинамика). Учитывая, что на фоне применения розувастатина в дозе 40 мг, нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы розувастатина 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы розувастатина 20 мг и находящихся под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). При инициации приема розувастатина в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применяли в дозе 20 мг/сут.

Дополнительная информация о специальных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат не рекомендован пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Препарат противопоказан пациентам с острым заболеванием печени (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина комбинации 40 мг розувастатина/10 мг езетимиба противопоказан пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата противопоказано у любых. Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Роса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особенности применения"). Рекомендуемая доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг розувастатина/10 мг езетимиба противопоказана пациентам монголоидной расы (см. «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Применение комбинации 40 мг розувастатина/10 мг езетимиба пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказано (см. «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с ритонавиром/комбинацией ритонавира/ см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, прекратить терапию препаратом. В ситуациях, когда одновременное применение этих лекарственных препаратов с препаратом избежать невозможно, следует взвесить пользу и риски сопутствующего применения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/езетимиба детям (до 18 лет) в настоящее время не установлены, поэтому применение препарата не рекомендуется этой возрастной группе.

Передозировка

При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.

Розувастатин

Требуется контроль функции печени и уровней КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Эзетимиб

Были некоторые сообщения о передозировке езетимибом, в большинстве случаев это не повлекло за собой нежелательных явлений. Зафиксированные побочные реакции не оказывали значительного влияния.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Побочные реакции на лекарственные средства, о которых ранее сообщалось с 1 отдельным компонентом (езетимиб или розувастатин), могут являться потенциальными нежелательными эффектами при применении Розетина.

В клинических исследованиях длительностью до 112 недель применяли только езетимиб 10 мг в сутки в общей сложности 2396 пациентам: вместе со статинами – 11 308 пациентам или с фенофибратом – 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были легкими и обратимыми. Общая частота побочных реакций была сходной при применении езетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения вследствие неблагоприятных побочных реакций.

Побочные реакции при применении розувастатина, как правило, были легкими и обратимыми. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, применявших розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и езетимиба. Как сообщается в публикациях, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и езетимиба, у пациентов с гиперхолестеринемией является увеличение печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные нарушения и боли в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ препарата. Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Таблица побочных реакций

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 – – –

Таблица 2

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м ² , повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) – для розувастатина.

² Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения.

³ Эзетимиб как монотерапия. Побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших езетимиб (N=2396), с большей частотой, чем при приеме плацебо (N=1159).

⁴ Эзетимиб одновременно со статином. Побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших езетимиб одновременно со статином (N=11308), с большей частотой, чем при применении только статина (N=9361).

⁵ Дополнительные побочные реакции на применение езетимиба, о которых сообщалось в постмаркетинговый период (с применением статинов или без них).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Воздействие на почки

У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время в освоении дозы 40 мг розувастатина. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг розувастатина. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатина. Просмотр данных клинических исследований и послерегистрационного опыта применения не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КФК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (> 5 раз от ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов:

– сексуальная дисфункция;

– исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Показатели лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии езетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раза от ВМН) было сходным при применении езетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не связано с холестазом. Частота появления составляла 1,3% у пациентов, сопутствующих езетимибу и статину, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию езетимибом, рост КФК > 10 раз от ВМН был зафиксирован у 4-х из 1674 (0,2%) и у 1-го из 786 (0,1%) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1%) пациентов, сопутствующих езетимибу и статину, и у 4 из 929 (0,4%) пациентов, принимавших только статин.

Не было зафиксировано повышение частоты миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

У детей, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КФК > 10 раз от ВМН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и взрослых подобен.

В клинических исследованиях с участием детей в возрасте 6–10 лет с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раза от ВМН наблюдалось у 1,1% пациентов в группе езетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо Повышение КФК (≥ 10 раз от ВМН) и случаи миопатии не были зарегистрированы.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск применения лекарственного средства. Информацию о любых подозреваемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02002, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75- 00, электронный адрес PV-Ukraine@zentiva.com.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения

Не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК.

Адрес

Маратонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины