Розулип Плюс капсулы твердые 10 мг/10 мг 3 блистера по 10 шт

Действующие вещества: розувастатин, эзетимиб. Одна капсула содержит две таблетки:

• одну таблетку розувастатина - 10 мг (в виде розувастатина цинка);
• одну таблетку эзетимиба - 10 мг.

Вспомогательные вещества:

• для таблетки розувастатина: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
• для таблетки эзетимиба: повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, магния стеарат;
• состав капсулы: железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин.

• повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• активное заболевание печени, в том числе стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровней трансаминаз в сыворотке втрое и больше верхней границы нормы (ВМН);
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/минуту);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• детский возраст;
• беременность, период кормления грудью;
• противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективных методов контрацепции.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой следует придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, учитывая риск побочных реакций и соблюдая действующие рекомендации.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения нужной дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата.

Коррекцию дозы можно проводить после 4-х недель терапии.

Рекомендуемая суточная доза - одна капсула, которую принимают независимо от приема пищи.

«Розулип^® Плюс» не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Капсулы «Розулип^® Плюс» 10 мг/10 мг не применяют для лечения пациентов, которые нуждаются в дозе розувастатина 40 мг.

Препарат следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после приема секвестранта желчных кислот.

Первичная гиперхолестеринемия. Препарат принимают 1 раз в сутки, вечером, независимо от приема пищи. Дозу препарата подбирают индивидуально с учетом начального уровня ХС ЛПНП, цели лечения и клинического ответа больного на терапию, которая проводится.

Диапазон доз составляет от 10 мг/10 мг до 40 мг/10 мг в сутки. Обычно начальная терапевтическая доза составляет 20 мг/10 мг в сутки или 40 мг/10 мг в сутки. После начала лечения или на этапе подбора дозы препарата уровень липидов крови следует контролировать с интервалом не менее 4-х недель и при необходимости проводить коррекцию дозы.

Беременные

«Розулип^® Плюс» противопоказан в период беременности или кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции. В случае необходимости лечения женщины, которая кормят грудью, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям не изучалась. Применять противопоказано.

Водители

Исследований влияния препарата «Розулип^® Плюс» на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводили. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Нужен контроль функции печени и уровней креатинфосфокиназы (КФК). Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства: сахарный диабет.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полиневропатия, потеря памяти; периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миалгия, миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротическая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года от даты производства первой таблетки, которые содержатся в капсуле.

действующие вещества: розувастатин, езетимиб;

1 капсула содержит две таблетки:

1 таблетка розувастатина 10 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетка езетимиба 10 мг;

или 1 таблетку розувастатина 20 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку езетимиба 10 мг;

1 капсула содержит три таблетки:

2 таблетки розувастатина по 20 мг каждая (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетка езетимиба 10 мг;

другие составляющие:

для таблетки розувастатина:

целлюлоза кремниевая микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния;

для таблетки езетимиба:

повидон, натрия кроскармелоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, стеарат магния;

состав капсулы по 10 мг / 10 мг:

железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

состав капсулы по 20 мг / 10 мг вы получаете 40 мг / 10 мг:

железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсули по 10 мг / 10 мг:

Желатиновые капсулы типа Coni Snap, размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с крышечкой желтого цвета и корпусом желтого цвета, содержащими две таблетки.

Одна белая или почти белая, без запаха или без запаха, круглая, плоская со скошенными краями таблетка езетимиба 10 мг со стилизованным знаком «Е» с одной стороны таблетки и номером 612 с другой стороны.

Одна белая или почти белая, без запаха или без запаха, круглая таблетка розувастатина 10 мг с маркировкой с одной стороны и без маркировки с другой стороны.

капсули по 20 мг / 10 мг:

Желатиновые капсулы типа Coni Snap, размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с крышечкой карамельного цвета и корпусом желтого цвета, содержащие две таблетки.

Одна белая или почти белая, без запаха или без запаха, круглая, плоская со скошенными краями таблетка езетимиба 10 мг со стилизованным знаком «Е» с одной стороны таблетки и номером 612 с другой стороны.

Одна белая или почти белая, без запаха или без запаха, круглая таблетка розувастатина 20 мг с маркировкой с одной стороны и без маркировки с другой стороны.

капсули по 40 мг / 10 мг:

Желатиновые капсулы типа Coni Snap, размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с крышечкой красного цвета и корпусом желтого цвета, содержащие три таблетки.

Одна белая или почти белая, без запаха или без запаха, круглая, плоская со скошенными краями таблетка езетимиба 10 мг со стилизованным знаком «Е» с одной стороны таблетки и номером 612 с другой стороны.

Две белые или почти белые, без запаха или без запаха, круглые таблетки розувастатина 20 мг с маркировкой с одной стороны и без маркировки с другой стороны.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами.

Код ATX C10B A06.

Фармакодинамика.

Розувастатин.

Механизм деяния.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, регулирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина.

Главной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП и, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПНП) и уменьшая тем самым.

Фармакодинамические эффекты.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И (см. таблицу 1). Розувастатин уменьшает также соотношение холестерина (ХС) ЛПНП/холестерина ЛПВП, общего холестерина/холестерина ЛПВП, холестерина неЛПНП/холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А-И.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели после начала лечения.

Эзетимиб.

Механизм деяния.

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное понижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты.

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Влияние езетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность пока не продемонстрировано.

Фармакокинетика.

Совместимо применение розувастатина и езетимиба.

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба привело к 1,2-кратному увеличению AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие с точки зрения побочных эффектов между розувастатином и езетимибом.

Розувастатин.

Всасывание.

Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального приема. Биодоступность составляет около 20%.

Деление.

Розувастатин значительно поглощается печенью, которая играет основную роль в синтезе холестерина и выведении ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин испытывает ограниченный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод.

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальное активное вещество выводится с мочой. Почти 5% обнаруживается в моче в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 19 часов. Период полувыведения не меняется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина ОАТР-С. Переносчик играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол.

Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной или ниже таковой у взрослых добровольцев.

Этнические группы.

Фармакокинетические исследования показывают повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Среди больных с разной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина, если балл по шкале Чайлда-Пью не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое.

Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм.

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, принимают участие транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети.

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты в возрасте 10-18 или 6-18 лет (в общей сложности 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что влияние препарата у детей соответствует влиянию препарата у взрослых пациентов. Было изучено влияние розувастатина в зависимости от дозы и 2 года применения.

Эзетимиб.

Абсорбция.

После приема внутрь езетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови езетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а езетимиба - через 4-12 час. Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Деление.

Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7% и 88–92% соответственно.

Метаболизм.

Метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением из желчи. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови и составляют примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод.

После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-езетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось определяемых уровней радиоактивности.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол.

Концентрация в плазме общего езетимиба несколько выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимиба примерно вдвое выше, чем у младших пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

После однократного приема 10 мг езетимиба среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» (АUC) общего езетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых. В течение 14-дневного исследования применения езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало приблизительно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) неизвестны, лекарственное средство Розулип®Плюс не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 г2) среднее значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.

Дети.

Фармакокинетика езетимиба аналогична у детей от 6 лет и взрослых. В отношении детей младше 6 лет данные фармакокинетических исследований недоступны. Клинический опыт применения езетимиба детям и подросткам включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.

Лекарственное средство назначать дополнительно к диете для лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и езетимиба в качестве монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Шиповник® Плюс противопоказан:

- пациентам с повышенной чувствительностью к активным веществам (розувастатину, езетимибу) или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;

- пациентам с активным заболеванием печени, в том числе с устойчивым повышением уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любым повышением уровней трансаминаз в сыворотке втрое и больше верхней границы нормы (ВМН);

- в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие средства контрацепции;

- пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);

- пациентам с миопатией;

- пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир;

- пациентам, одновременно получающим циклоспорин;

– детям.

Шиповник® Плюс, капсулы 40 мг/10 мг, противопоказаны пациентам, имеющим повышенный риск развития миопатии/рабдомиолиза.

К факторам такого риска относятся:

– умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– состояния, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

– принадлежность к монголоидной расе;

– сопутствующее применение фибратов.

Одновременное применение противопоказано

Циклоспорин

Одновременное применение лекарственного средства.® Плюс с циклоспорином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Одновременное применение не рекомендовано

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблица 2).

Комбинация не подходит для исходной терапии. Начало лечения или коррекции дозы, если необходимо, следует проводить только с монокомпонентами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение лекарственного средства.® Плюс и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (1 г/сут или более) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию. Доза 40 мг/10 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

У пациентов, принимающих езетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего езетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия езетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных езетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением езетимиба, не обнаружен.

Фузидова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Другие взаимодействия

Антациды

Одновременное применение лекарственного средства.® Плюс с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 часа после приема лекарственного средства.® Плюс. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было обнаружено, что езетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между езетимиблмом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4- или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может способствовать снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Одновременное применение езетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении МЧС у пациентов, которым езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении лекарственного средства Розулип® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных по фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия езетимиба не оказали влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включая этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) суммарного езетимиба (езетимиб и езетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55%. При добавлении езетимиба к холестирамину постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться.

Статини

Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено при комбинированном приеме езетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилестрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолана. Циметидин при комбинированной терапии с езетимибом не влиял на биодоступность езетимиба.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавира/ритонавира — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины), по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, указанные в процентах, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с разными дозами розувастатина – в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказывавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: аллегитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней, 3 раза в день; флуконазол 200 мг, 11 дней, 1 раз в день; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней, 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней, 2 раза в день; рифампин 450 мг, 7 дней, 1 раз в день; силимарин 140 мг, 5 дней, 3 раза в день.

Комбинация не подходит для исходной терапии. Начало лечения или коррекции дозы, если необходимо, следует проводить только с монокомпонентными препаратами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о случаях тяжелых кожных побочных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство, следует уведомлять пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдать за ними. Если появляются симптомы, указывающие на реакцию, следует немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса — Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), лечение необходимо немедленно прекратить и никогда не применять этот препарат.

В редких случаях статины индуцировали de novo или обостряли уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием лекарственного средства.® Плюс. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении езетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с езетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии езетимибом и очень редко при применении езетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.

Если возникло подозрение на миопию, проявляющееся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВМН, прием езетимиба, любых статинов или других принимаемых одновременно лекарственных средств необходимо немедленно прекратить. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством Розулип® Плюс должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5×ВМН), в течение 5–7 дней необходимо произвести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение УК более чем в 5 раз превышает ВНМ, применение лекарственного средства не следует начинать.

Перед началом лечения

Шиповник® Плюс, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

– нарушение функции почек;

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– возраст > 70 лет;

– ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

– сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни УК значительно повышены (>5×ВМН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни УК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5×ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5×ВМН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня УК к норме можно восстановить терапию розулипом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни УК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов.

В исследованиях не были получены доказательства повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип.® Плюс и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розулип® Плюс в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении лекарственного средства.® Плюс в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Шиповник® Плюс не следует применять пациентам с острыми серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Фузидова кислота

Лекарственное средство Розулип® Плюс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или дряблость.

Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение лекарственного средства.® Плюс и фузидовая кислота возможна только под тщательным контролем.

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение препарата розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию лекарственным средством Розулип® Плюс.

Из-за неизвестных эффектов усиленного воздействия езетимиба у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью розувастатин/езетимиб не рекомендуется применять в этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

В ходе исследований у пациентов, применявших комбинацию статин/езетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥3×ВМН). При приеме комбинации езетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статину (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозирования розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатина должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была замечена у азиатских пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами розувастатина до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. Способ применения и дозы и Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, понижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызвать гипергликемию, требующую лечения. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Шиповник® Плюс как монотерапия не влечет за собой снижение базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении лекарственного средства.® Плюс и других препаратов, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Фибраты

Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения езетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Антикоагулянты

При добавлении лекарственного средства Розулип® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону требуется надлежащий мониторинг МЧС.

Циклоспорин

См. раздел разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/езетимиба детям (до 18 лет) в настоящее время не установлены, поэтому лекарственное средство Розулип® Плюс не рекомендуется этой возрастной группе.

Заболевание печени и злоупотребление алкоголем

Шиповник® Плюс следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Лекарственное средство Розулип® Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Шиповник® Плюс противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Период беременности

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременна в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб

Нет клинических данных о применении езетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением езетимиба как монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Розувастатин

Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Эзетимиб

Нет данных о проникновении езетимиба в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии езетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое влияние на обезьян и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводили исследований по определению влияния розувастатина или езетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, учитывая риск побочных реакций и соблюдая действующие рекомендации.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения нужной дозировки розувастатина или обоих компонентов лекарственного средства.

Коррекцию дозы можно проводить после 4 нед терапии.

Рекомендуемая суточная доза — 1 капсула, принимаемая независимо от приема пищи.

Шиповник® Плюс не подходит для исходной терапии. Начало лечения или коррекции дозы, если необходимо, следует проводить только с монокомпонентными препаратами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Капсулы Розулип® Плюс 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не применяют для лечения пациентов, нуждающихся в дозе розувастатина 40 мг.

Шиповник® Плюс следует принимать за ≥ 2 ч до или через ≥ 4 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг. Это комбинированное лекарственное средство не применяют как терапию первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Пациенты с нарушением функции почек.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина.

Фиксированную комбинацию не применяют как терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Капсулы Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказано применять пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется. Разулип® Плюс не рекомендован пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Разулип®Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина. (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особенности применения"). Рекомендуемая доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.

Шиповник® Плюс не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Шиповник® Плюс 40 мг/10 мг пациентам монголоидной расы противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм.

Понятно, что некие типы генного полиморфизма увеличивают системное действие розувастатина. Для пациентов с установленным присутствием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы лекарственного средства.®Плюс.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Шиповник® Плюс 40 мг/10 мг пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия.

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме лекарственного средства.®Плюс вместе с определенными препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить применение лекарственного средства.®Плюс. В ситуациях, когда одновременное введение этих препаратов вместе с лекарственным средством Розулип®Плюс избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу лекарственного средства.®Плюс.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства.®Плюс детям не изучалось. Применять противопоказано.

Опубликованных данных по передозировке розувастатина нет. Не существует специфического лечения при передозировке розувастатина.

В клинических исследованиях применение езетимиба 50 мг/сут 15 здоровым добровольцам до 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней в целом хорошо переносилось. У животных не наблюдалась токсичность после однократного перорального введения доз 5000 мг/кг езетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки езетимиба; в большинстве случаев это не повлекло за собой нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными.

При передозировке следует принять симптоматические и поддерживающие меры. Необходим контроль функции печени и уровней КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Краткий обзор профиля безопасности

Побочные реакции при применении розувастатина, как правило, были легкими и обратимыми. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, применявших розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель применяли только езетимиб 10 мг в сутки в общей сложности 2396 пациентам: вместе со статинами – 11 308 пациентам или с фенофибратом – 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были легкими и обратимыми. Общая частота побочных реакций была сходной при применении езетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения вследствие неблагоприятных побочных реакций.

Имеются данные клинических исследований, в которых 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и езетимиба. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и езетимиба, у пациентов с гиперхолестеринемией были увеличение уровней печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные нарушения и боли в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ лекарственного средства. Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, обычно легкие и временные.

В таблице 3 представлены побочные реакции на применение розувастатина, определяемые на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований.

Нежелательные реакции классифицируются по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (³ 1/100 - < 1/10); нечасто (³ 1/1000 - < 1/100); редко (³ 1/10000 - < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

2 Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и опыту постмаркетингового применения.

3Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях езетимиба (применяли как монотерапию или одновременно со статином) или во время постмаркетингового применения езетимиба (как отдельно, так и со статином). У пациентов, получавших езетимиб (n = 2396), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n = 1159), а у пациентов, получавших езетимиб одновременно со статином (n = 11308), - с большей частотой, чем при применении только 3 .

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и примерно в 3% при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка от нуля или следов до + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия снижалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее мала.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни УК повышены (>5×ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

- расстройство половой функции;

- частные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолезе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышения активности печеночных трансаминаз) больше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Показатели лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии езетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥3×ВМН) было сходным при применении езетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не связано с холестазом. Частота появления составила 1,3% у пациентов, одновременно принимавших езетимиб и статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию езетимибом, рост КФК > 10×ВМН был зафиксирован у 4 из 1674 (0,2%) и у 1 из 786 (0,1%) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1%) пациентов, одновременно принимавших езетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4%) пациентов, принимавших только статин.

Не было зафиксировано повышение частоты миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства.® Плюс детям (до 18 лет) на данный момент не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Розувастатин

Повышение уровня креатинкиназы > 10 ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похож на взрослых.

Эзетимиб

Во время исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥3×ВМН) наблюдалось у 1,1% (1 пациент) в группе езетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо. Повышения УК не было (≥10×ВМН). О случаях миопатии не сообщалось.

Во время исследования с участием подростков в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥3×ВМН) наблюдалось у 3% (4 пациентов) в группе езетимиба/симвастатина по сравнению с 2% (2 пациент); эти показатели составляли соответственно 2% (2 пациента) и 0% по повышению УК (≥10×ВМН). О случаях миопатии не сообщалось.

В данном исследовании не сравнивались редкие побочные реакции на препарат.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

За рецептом.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

9900, г. Керменд, ул. Матяш Кирой 65, Венгрия.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия.