ДАГЛІФ®

Состав

действующее вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аморфную дапаглифлозин 5 мг или 10 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; кросповидон; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка для дозировки 5 мг Opadry II 85F220230 yellow: спирт поливиниловый; титана диоксида (E 171); полиэтиленгликоль; тальк; железа оксид желтый (E 172);

пленочная оболочка для дозировки 10 мг Opadry II 85F220088 yellow: спирт поливиниловый; полиэтиленгликоль; тальк; титана диоксида (E 171); железа оксид желтый (E 172); железа оксид красный (E172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, без риска, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до светло-оранжевого цвета;

таблетки по 10 мг: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, без риска, покрытые пленочной оболочкой желто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код АТХ А10В К01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Дапаглифлозин – высокомощный (Kи: 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2).

Ингибирование иНЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотического диуреза. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что увеличивает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и снижению пред- и постнагрузки, что может оказать благоприятное влияние на ремоделирование миокарда и его диастолическую функцию, а также сохранение функции почек. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит только от эффекта снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается пациентами с сахарным диабетом, как показали исследования DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после еды в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Этот вывод глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается после первой дозы лекарственного средства, длится в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин обладает низкой способностью вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.

НЗКТГ2 селективно экспрессируются в почках. Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в >1400 раз более селективным в отношении НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, отвечающего за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в период до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также была временно повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась стойким уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 нед уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл). 

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля, снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и летальности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Было проведено четырнадцать двойно слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки гликемической эффективности и безопасности дапаглифлозина; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях – от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения равнялась 52 неделе с длительной продолжительностью 4 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50% наблюдалось легкое нарушение функции почек, а у 11% – нарушение функции почек средней степени. 51% участников составляли мужчины, 84% принадлежали к европеоидной расе, 8% – к монголоидной, 4% – к негроидной и 4% – к другим расовым группам. 81% участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продления) проводилось для оценки безопасности и эффективности монотерапии дапаглифлазином у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p<0,0001) снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с плацебо.

В период продолжения снижения уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (среднее изменение от начального уровня с поправкой –0,61% и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по доведению не низшей эффективности исследуемого лекарственного средства (с периодами продления 52 и 104 нед) действие дапаглифлозина оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид) при додаче контролем (HbA1c ˃ 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от начального уровня через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не более низкую эффективность исследуемого лекарственного средства. Через 104 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от начального уровня составляло –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 недель откорректированное среднее изменение HbA1c от начального уровня составляло –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8%, 40,0%, 47,0%). Доля пациентов, продолжавших участвовать в исследовании на момент 104 и 208 недель, составила 56,2% и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0% и 34,6% для группы лечения глипизидом.

Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p < 0,000). 

Уменьшение HbA1c, наблюдавшееся на 24 нед, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение от начального уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составило –0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина уменьшение HbA1c сохранялось через 102 недели (откорректированное среднее изменение от начального уровня –0,78% и 0,02% для лекарственного средства в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от начального уровня уменьшения HbA1c составило –0,71% и –0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 нед доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с начальным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее увеличение дозы составляло 10,5 МЕ/сут и 18,3 МЕ/сут от начального уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее не леченным пациентам.

В общей сложности 1236 ранее нелеченных пациентов с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7,5% и ≤ 12%) участвовали в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшимся 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с монокомпонентными лекарственными средствами

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в сутки) обеспечило значительное улучшение HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами и привело к большему снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак (по сравнению с лекарственными препаратами). тела (по сравнению с метформином).

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостатком. (HbAlc ≥ 8% и ≤ 12%). Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc по сравнению с начальным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbAlc по сравнению с начальным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение ГПН (от –1 –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к более существенному снижению ОПН на 28 неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), сравнительно –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) в случае применения дапагли0 –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) при применении эксенатида отдельно (р<0,001).

В специальном исследовании у пациентов, больных сахарным диабетом, с pШКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 г2 лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение ОПН на 24 неделе: -1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) по сравнению с –0,27 ммоль/л (–4,87 мг/дл) для плацебо (р = 0,001).
Уровни глюкозы в плазме крови после еды

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровней глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи на 24 неделе, сохранявшееся до недели 48.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и экcенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28 неделе по сравнению с отдельными лекарственными средствами.

Масса тела

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели (p < 0,0001). Эти эффекты сохранялись в длительных исследованиях. Через 48 недель отличие от плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) составляло –2,22 кг. Через 102 недели отличие от плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или инсулину составляло –2,14 и –2,88 кг соответственно.

В активно контролируемом исследовании по доведению не низшей эффективности исследуемого лекарственного средства дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: -4,65 кг через 52 недели (p < 0,0001), что сохранялось –4,38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более существенное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из лекарственных средств отдельно.

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергичную рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином. плацебо и метформина Лечение дапаглифлазином и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг обусловило изменение артериального систолического давления от исходного уровня -3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического –0,5 мм рт. ст. для диастолического АД в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на 28 неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., р < 0,05) и применением рт.ст., р<0,01). 

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II и первого добавлением одного антигипертензивного лекарственного средства (в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. До недели 12 в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов с диабетом с рЖКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2 лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24 недели: -4,8 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм. рт. ст. (р<0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая почечная недостаточность 3А ХХН) (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73м2)

Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рЖКФ ≥ 45 мл/мин/1,73м2 до < 60 мл/мин/1,73 м2, которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо.

Пациенты с начальным уровнем HbA1с ≥ 9%

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с начальным уровнем HbA1с ≥ 9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (откорректированное среднее изменение от начального уровня: –2,04% и 0,19% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плаце метформином (откорректированное среднее изменение от начального уровня: –1,32% и –0,53% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с в неделю 24.

Сердечно-сосудистые и почечные результаты

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) – это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты, при добавлении к текущему. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и другие по меньшей мере два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или несколько из таких состояний как дислипидемия, артериальная гипертензия или имеющееся табакокурение) или установленные сердечно-сосудистые заболевания.

Среди 17160 рандомизированных пациентов, 6974 (40,6%) выявили сердечно-сосудистые заболевания и 10186 (59,4%) не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы до дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 8578 до плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы в 4,2 года.

Средний возраст изучаемой популяции составлял 63,9 года, 37,4 % были женщинами. В общей сложности 22,4% имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета была 11,9 года. Среднее значение HbA1c было 8,3% и среднее значение индекса массы тела 32,1 кг/м2.

В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рККФ было 85,2 мл/мин/1,73 м2, 7,4% пациентов имели рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 г2, и 30,3% пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98%) использовали одно или более диабетических лекарственных средств в начале исследования, в частности метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).

Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких событий как летальное последствие из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события [MACE]), и время до первого события, включающего в себя госпитализацию из-за сердечной недостаточности. Вторичными конечными точками была почечная комбинированная конечная точка и летальное последствие по любой причине.

Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат, не хуже плацебо (non-inferiority versus placebo), для таких последствий как сердечно-сосудистое летальное последствие, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (односторонний р<0,001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистое летальное последствие

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо (superiority versus placebo) в предотвращении госпитализации из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистого летального исхода. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией из-за сердечной недостаточности без разницы в сердечно-сосудистом летальном исходе. 

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась как у пациентов с, так и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, как с сердечной недостаточностью, так и без сердечной недостаточности на начальном этапе, и была последовательной в разных подгруппах, в частности по возрасту, полу, функции почек (рШКФ).

Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p=0,172). Почечная комбинированная конечная точка и летальное последствие по какой-либо причине не проверялись как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту событий комбинированной точки: подтвержденного стойкого снижения рЖКФ, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСНН), летального исхода из-за почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Разница между группами была обусловлена снижением событий почечных компонентов: стойкого снижения рЖКФ, терминальной стадии почечной недостаточности и летального исхода из-за почечных заболеваний.

Отношение риска ко времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рЖКФ, ТСНН и летальное последствие из-за почечных заболеваний) было 0,53 (95% ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды устойчивой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 [95% ДИ 0,72; 0,87]) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82]; плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF: сердечная недостаточность с пониженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤ 40 %)

Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) – это международное многоцентровое рандомизированное двойно слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической пониженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению на частоту сердечно-сосудистого летального исхода и ухудшению сердечной недостаточности.

Из 4744 пациентов 2373 были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 - в группу плацебо, медиана наблюдения - 18 месяцев. Средний возраст изучаемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

В начале исследования 67,5% пациентов были отнесены по шкале NYHA к классу II, 31,6% - к классу III и 0,9% - к классу IV, средняя ФВЛЖ составляла 32%, 56% случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36% - неишемическими и 8% - неишемическими. В каждой группе лечения 42% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа на основе уровня HbA1c ≥ 6,5% как при включении, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94% пациентов получали лечение иАПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11%), 96% - бета-блокатором, 71% - антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93% - диуретиком и 2 дефибриллятора).

В исследование были включены пациенты с рЖКФ ≥30 мл/мин/1,73 г2 в начале исследования. Средняя рККФ составляла 66 мл/мин/1,73 м.2, 41% пациентов с рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 г2 и 15% пациентов имели рЖКФ < 45 мл/мин/1,73 г2.

Сердечно-сосудистое летальное последствие и ухудшение сердечной недостаточности

Дапаглифлозин превосходил плацебо по предупреждению первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности (ВР (отношение рисков) 0,74 [95% ДИ 0,60; 0,0,0,0,0,0); Эффект наблюдался рано и сохранялся на протяжении всего исследования.

Все три компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения. Зарегистрировано малое количество посещений отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности. Посещение отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется в число событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий представлена как отношение количества участников с событиями к 100 пациенто-летним наблюдениям.

Применение дапаглифлозина также уменьшило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и сердечно-сосудистого летального исхода; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95% ДИ 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистого летального исхода и ухудшение сердечной недостаточности с ВР 0,75 (95% ДИ 0,63; 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95% ДИ); диабета. 

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо относительно первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в т.ч.

Результаты лечения, сообщаемые пациентами, - симптомы сердечной недостаточности.

Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, включая усталость, периферические отеки, одышку. Баллы в диапазоне от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.

Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо при симптомах сердечной недостаточности, определявшейся по изменению от начального уровня на 8 месяце по KCCQ-TSS (коэффициент предпочтения 1,18 [95% ДИ 1,11; 1,26]; В результатах учтены частота и тяжесть симптомов. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев от начального уровня, определенным как 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определенным как 5 баллов или более, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, которые наблюдались при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных граничных показателей для больших клинически значимых изменений.

Нефропатия

Наблюдалось немного событий почечной комбинированной конечной точки (подтверждено стойкое снижение уровня рЖКФ ≥ 50%, ТСНН или летальное последствие из-за почечных заболеваний); частота составила 1,2% в группе дапаглифлозина и 1,6% в группе плацебо.

Исследование DELIVER: сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка > 40%

Оценка способности дапаглифлозина улучшать жизнь пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плаце. 40 лет с сердечной недостаточностью (II-IV класс по классификации NYHA) с ФВЛЖ > 40% и признаками структурных патологий сердца, целью которого является определение влияния дапаглифлозина на частоту случаев сердечно-сосудистого летального исхода и ухудшение сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

6263 участника исследования были распределены на группы: применение дапаглифлозина в дозе 10 мг – 3131 пациент; применение плацебо – 3132 пациента. Среднее время наблюдения составляло 28 месяцев. Среди участников исследования 654 (10%) пациенты имели подострую сердечную недостаточность (они определяются рандомизированными во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки). Средний возраст популяции исследования составил 72 года, 56% пациентов были мужского пола.

В начале исследования 75% пациентов были отнесены ко II классу по классификации NYHA, 24% - к III классу и 0,3% - к IV классу. Медиана ФВЛЖ составила 54%. У 34% пациентов ФВЛЖ составляла ≤49%, у 36% - 50-59%, а у 30% - ≥60%. В каждой группе исследования у 45% пациентов в анамнезе был сахарный диабет 2-го типа. Базовая терапия включала иАПФ/БРА II/ингибиторы рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН) (77%), бета-блокаторы (83%), диуретики (98%) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (43%).

Среднее значение рККФ составляло 61 мл/мин/1,73 м2. У 49% пациентов показатель рЖКФ составлял < 60 мл/мин/1,73 г.2, в 23% - < 45 мл/мин/1,73 м2, а в 3% - < 30 мл/мин/1,73 м2.

Дапаглифлозин преобладал плацебо в снижении частоты первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или срочного обращения за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности (ВР 0,82 [95% ДИ 0,73, 0,92];

Дапаглифлозин преобладал плацебо в уменьшении общего количества событий, связанных с сердечной недостаточностью (определенных как первая и повторная госпитализации по поводу сердечной недостаточности или срочное обращение за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности), и сердечно-сосудистого летального исхода. В группе дапаглифлозина было зафиксировано 815 таких событий, а в группе плацебо - 1057 (отношение рисков 0,77 [95% ДИ 0,67, 0,89]; p = 0,0003).

Польза от лечения дапаглифлозином относительно влияния на первичную конечную точку по сравнению с плацебо наблюдалась в подгруппах пациентов с ФВЛЖ ≤ 49%, 50–59% и ≥ 60%. Эффекты в других ключевых подгруппах, категоризированных, например, по возрасту, полу, классу NYHA, уровню NT-proBNP, наличию или отсутствию подострого состояния, а также наличию или отсутствию сахарного диабета 2 типа, также были последовательны.

Результаты лечения, сообщенные пациентом, – симптомы сердечной недостаточности.

По сравнению с плацебо лечение дапаглифлозином имело статистически значимую пользу с точки зрения симптомов сердечной недостаточности, которая определялась по изменению общей оценки по Канзасскому опроснику для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS) через 8 месяцев по сравнению с начальным уровнем (коэффициент 1 1,21]; На результаты оказали влияние как частота возникновения, так и тяжесть симптомов.

В анализах ответов респондентов доля пациентов, у которых через 8 месяцев наблюдалось умеренное (≥5 баллов) или значительное (≥14 баллов) ухудшение оценки KCCQ-TSS по сравнению с начальным уровнем, было ниже в группе лечения дапаглифлозином; у 24,1% пациентов, получавших дапаглифлозин, и 29,1% пациентов, получавших плацебо, отмечалось умеренное ухудшение (отношение шансов 0,78 [95% ДИ 0,64, 0,95]). В то же время у 13,5% пациентов группы дапаглифлозина и 18,4% пациентов группы плацебо наблюдалось значительное ухудшение (отношение шансов 0,70 [95% ДИ 0,55, 0,88]). Частицы пациентов с незначительным или умеренным улучшением (≥ 13 баллов) или значительным улучшением (≥ 17 баллов) в группах исследования не отличались.

Сердечная недостаточность в исследованиях DAPA-HF и DELIVER

По результатам объединенного анализа исследований DAPA-HF и DELIVER в случае применения дапаглифлозина по сравнению с плацебо ВР комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или срочного обращения за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности составило 0,78,9 0,0001. Эффект лечения был последовательным во всем диапазоне ФВЛЖ без ослабления эффекта в зависимости от ФВЛЖ.

Согласно результатам предварительно определенного объединенного анализа исследований DAPA-HF и DELIVER дапаглифлозин по сравнению с плацебо снижал риск сердечно-сосудистого летального исхода (ВР 0,85 [95% ДИ 0,75, 0,96], p = 0,0115). Оба исследования внесли вклад в определение эффективности.

Хроническая болезнь почек

Исследование влияния дапаглифлозина на почки и летальность из-за сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) было международным многоцентровым рандомизированным двойно слепым плацебоконтролируемым исследованием с участием пациентов с хронической болезнью почек (Х5Н) мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией (UACR от ≥ 200 до ≤ 5000 мг/г), целью которого было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении его к стандартному лечению на частоту комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рЖКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности (ТС мл/мин/1,73 м2, лечение хроническим диализом или трансплантация почки), летального исхода из-за сердечно-сосудистых или почечных заболеваний. 

Из 4304 участников исследования 2152 пациента были рандомизированы в группу применения 10 мг дапаглифлозина и 2152 - в группу плацебо, медиана наблюдения составляла 28,5 месяца. Лечение длилось, если уровень рЖКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 г2в течение исследования и могло продолжаться в случае возникновения потребности в диализе.

Средний возраст изучаемой популяции составлял 61,8 года, 66,9 % участников исследования были мужчинами. На начальном уровне среднее значение рККФ составляло 43,1 мл/мин/1,73 м.2, а медиана UACR составляла 949,3 мг/г, у 44,1% пациентов отмечалась рЖКФ от 30 до < 45 мл/мин/1,73 г2, а в 14,5% рККФ составляла < 30 мл/мин/1,73 м2. У 67,5% пациентов был сахарный диабет 2 типа. Пациенты получали стандартное лечение; 97,0% пациентов получали лечение иАПФ или БРА. 

Исследование было прекращено досрочно для оценки эффективности планируемого анализа на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки — стойкого снижения рЖКФ на ≥ 50%, достижения терминальной стадии почечной недостаточности, летального исхода из-за почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно графику Каплана Мейера времени до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки эффект лечения очевиден с 4 месяцев и сохранялся до конца исследования.

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения. Дапаглифлозин также снижал риск событий конечной точки - стойкого снижения рЖКФ на ≥ 50%, терминальной стадии почечной недостаточности или летального исхода из-за почечных заболеваний и комбинированной конечной точки - летального исхода из-за сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином улучшило общую выживаемость у пациентов с хронической почечной болезнью с достоверным снижением частоты летального исхода по любой причине.

Преимущества лечения дапаглифлозином у пациентов с хронической почечной болезнью с сахарным диабетом 2 типа соответствовали таковым у пациентов без сахарного диабета. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку — стойкое снижение рЖКФ на ≥ 50%, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, летальное последствие из-за почечных или сердечно-сосудистых заболеваний — с ВР 0,64 (95% ДИ 0,52; 0,79) у пациентов с сахаром 0,79; ДИ 0,35; 0,72) у пациентов без сахарного диабета.

Преимущества лечения дапаглифлозином над плацебо относительно первичной конечной точки также были последовательными в других ключевых подгруппах, в частности в подгруппах по рЖКФ, возрасту, полу и региону.

Дети

Сахарный диабет 2 типа

В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10–24 года с сахарным диабетом 2 типа 39 пациентов было рандомизировано в группу применения дапаглифлозина 10 мг в качестве дополнительного лечения к метформину, инсулину или комбинации метформина и инсулина, а 33 пациента — в группу плаце. К моменту рандомизации 74% пациентов были в возрасте до 18 лет.

Скорректированное среднее изменение от начального уровня HbA1c в группе применения дапаглифлозина в отношении плацебо к неделе 24 составило –0,75% (95% ДИ [доверительный интервал] –1,65; 0,15). В возрастной группе < 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c в группе дапаглифлозина относительно плацебо составило –0,59% (95% ДИ –1,66; 0,48). В возрастной группе ≥ 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c от начального уровня составило –1,52% в группе применения дапаглифлозина (n=9) и 0,17% в группе применения плацебо (n=6). Эффективность и безопасность были схожими с наблюдавшимися во взрослой популяции, получавшей лечение дапаглифлозином. Безопасность и переносимость дополнительно подтверждены при исследовании 28-недельного продолжения лечения. 

Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований применения дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и при лечении хронической почечной болезни (о применении детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика

Всасывание

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в течение 2 ч после применения лекарственного средства натощак. Средние геометрические значения Cмакси AUCтДапаглифлозин при достижении равновесной концентрации после применения Дапаглифлозин в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78%. Применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cмаксдапаглифлозина на 50% и удлиняло показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяло показатель AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, дапаглифлазин можно применять независимо от еды.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками крови примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание лекарственного средства с белками крови не изменялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составил 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3 O-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл важную роль в клиренсе.

Вывод

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозин у здоровых участников исследования составил 12,9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [14С]-дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% – с мочой и 21% – с калом. Приблизительно 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность

Воздействие дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке в течение до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней (определяемой по плазменному клиренсу йогексола) была на 32% у пациентов с сахарным диабетом; диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства в значительной степени зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Влияние пониженной функции почек на системную экспозицию оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Согласно предварительным результатам значение AUC, прогнозируемое на основании примененной модели, было выше у пациентов с хронической почечной болезнью по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, а также существенно не отличалось у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда-Пью) средние значения Cмакс и AUC дапаглифлозина были выше на 12% и 36% по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие отличия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cмакс и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У пациентов до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции лекарственного средства в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции лекарственного средства в связи с понижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы об экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Дети

Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) у детей с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 10–17 лет были подобными наблюдавшимся у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Стать

Средний показатель AUCSS Дапаглифлозин у женщин, по оценкам, был примерно на 22% выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых отличий в системной экспозиции лекарственного средства между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию лекарственного средства, а пациенты с высокой массой тела несколько сниженную экспозицию лекарственного средства. Однако отличия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Показания

Сахарный диабет 2 типа

Лекарственное средство Даглиф® показан взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа как дополнение к диете и физическим нагрузкам:

• как монотерапия, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства;
• в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения диабета 2 типа.

Результаты исследований сочетания лекарственных средств, влияния на гликемический контроль, сердечно-сосудистые и почечные события, а также исследования популяций см. в разделах "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика".

Сердечная недостаточность

Лекарственное средство Даглиф®показан взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

Лекарственное средство Даглиф® показан взрослым для лечения хронической болезни почек.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как лекарственные средства из группы сульфонилмочевины, способствуют развитию гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может быть целесообразно применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9).

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A4 CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Воздействие других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, углеметаза, бугтисарда, гидрохлорида симвастатина.

После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и ферментов метаболизирующих лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (АUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении лекарственного средства с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55%, но без клинически значимого воздействия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.

Воздействие дапаглифлозина на другие лекарственные средства

Дапаглифлозин может увеличивать выведение лития почками, а уровень лития в крови может снизиться. После начала применения дапаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Необходимо направлять пациента к врачу, назначившему препарат лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дивалвартана (S варфарина, субстрата CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, оцениваемые по международному нормализованному отношению (МНО). Сочетание разовой дозы 20 мг дапаглифлозина и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19% и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG недостоверны для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности по применению

Общие предупреждения

Дапаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. ниже Диабетический кетоацидоз).

Нарушение функции почек

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ <25 мл/мин.

Сахароснижающая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с СКФ < 45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). 

В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нарушением функции почек средней степени (СКФ < 60 мл/мин) побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, которые получали плацебо. 

Нарушение функции печени 

Опыт применения лекарственного средства в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). 

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости и/или артериальной гипотензией

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению АД, что наблюдается в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Это может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых снижение АД, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

В случаях сопутствующих заболеваний, которые могут привести к развитию уменьшения объема межклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы электров, включая уровень). Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающего и рокового для жизни, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). 

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов независимо от уровня глюкозы крови необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

У пациентов с подозрением на ДКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения больших хирургических вмешательств или серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. У таких пациентов рекомендуется мониторинг уровня кетонов. Предпочтение отдается измерению уровня кетонов в крови, а не в моче. Лечение дапаглифлозином можно вернуть после нормализации уровня кетонов и стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозин следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

При применении дапаглифлозина наблюдались длительный кетоацидоз и длительная глюкозурия. Кетоацидоз после прекращения приема дапаглифлозина может длиться дольше, чем ожидается, исходя из периода полувыведения из плазмы крови (см. раздел Фармакокинетика). Факторы, независимые от дапаглифлозина, такие как дефицит инсулина могут быть задействованы в длительных периодах кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе). тяжелого обезвоживания, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ИНЗКТГ2 таким пациентам следует с осторожностью.

Восстанавливать лечение ИНЗКТГ2 пациентам с предварительно перенесенным ГКА, возникшим во время лечения ИНЗКТГ2, не рекомендуется, кроме случаев, когда выявлен и устранен другой четкий фактор развития ГКА.

Данные, полученные при клинических исследованиях дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с общей частотой. Дапаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы НЗКТГ2 в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Это редкое, но серьезное и потенциально угрожающее жизни состояние, требующее срочного хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием.

Следует знать, что некротическому фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. Если подозревают гангрену Фурнье, применение лекарственного средства Даглиф необходимо отменить и немедленно начать лечение (в т. ч. с антибиотиками и хирургическим удалением некротических масс).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина. 

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.
Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения почечной функции и/или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут повлечь за собой изменения почечной функции, такие как иАПФ и БРА II типа 1.

Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации по почечной функции, как и для всех пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам с IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

Инфильтративная кардиомиопатия

Исследования с участием пациентов с инфильтративной кардиомиопатией не проводились.

Хроническая болезнь почек

Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без сахарного диабета, не имеющих альбуминурии. Пациенты с альбуминурией могут извлечь большую пользу от лечения дапаглифлозином.

Повышение гематокрита

Во время лечения дапаглифлозином наблюдалось повышение гематокрита (см. «Побочные реакции»). За пациентами с выраженным повышением гематокрита следует наблюдать и обследовать их наличие основного гематологического заболевания.

Ампутация нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими ИНЗКТГ2 при сахарном диабете 2 типа наблюдался рост количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы). Неизвестно, это эффект класса лекарственных средств. Важно советовать пациентам с сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, получающие лекарственное средство Даглиф, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче с учетом механизма действия лекарственного средства.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данных по применению дапаглифлозина беременными женщинами нет. Исследования на крысах выявили токсическое влияние лекарственного средства на почки в ходе их развития в период времени, что соответствует ІІ и ІІІ триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во время ІІ и ІІІ триместров беременности.

При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить. 

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства в период грудного кормления. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция

Воздействие дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении лекарственного средства в какой-либо изучаемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Даглиф® не влияет или не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Способ применения и дозы

Дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки. 

При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы "Побочные реакции").

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы на основе функции почек не требуется.

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ <25 мл/мин.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа сахароснижающая эффективность дапаглифлозина снижается, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 45 мл/мин, и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Поэтому, если показатель СКФ ниже 45 мл/мин, следует рассмотреть возможность применения дополнительной гипогликемической терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нуждающихся в дополнительном гликемическом контроле (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Корректировка дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется.

Способ применения

Лекарственное средство Даглиф® нужно принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

Дети.

Для лечения сахарного диабета 2 типа у детей от 10 лет коррекция дозы лекарственного средства не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данных по применению лекарственного средства детям младше 10 лет нет.

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или лечения хронической болезни почек для детей старше 18 лет в настоящее время еще не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Дапаглифлозин не показал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека). У этих участников исследования можно выявить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сходна с частотой в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была несколько выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частота побочных реакций, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была сходна с частотой в группе применения плацебо; клинически значимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Сахарный диабет 2 типа

В клинических исследованиях диабета 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Проведена первичная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований, с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и 2295, получавших плацебо.

В клиническом исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов получали плаце. Всего было 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частой побочной реакцией на протяжении клинических исследований были генитальные инфекции.

Сердечная недостаточность

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2368 пациентов - плацебо со средней медианой времени. Популяция пациентов включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него, а также пациентов с рЖКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 г2. В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка > 40% (DELIVER) 3126 участников исследования принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг, а 3127 получали плацебо. Среднее время лечения составляло 27 месяцев. Популяция испытуемых включала пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без него, а также пациентов с рЖКФ ≥ 25 мл/мин/1,73 г2.

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническая болезнь почек

В исследовании влияния дапаглифлозина на почки у пациентов с хронической почечной болезнью (исследование DAPA-CKD) 2149 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2149 пациентов — плацебо со средней медианой времени 27 месяцев. Популяция испытуемых включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета с рЖКФ ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 200 и ≤ 5). Лечение продолжали, если уровень рЖКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м2.

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической почечной болезнью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Список побочных реакций 

Нижеследующие побочные реакции были идентифицированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни один из них не был дозозависимым. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Таблица 1. Побочные реакции у плацебо-контролируемых исследований и послерегистрационный опыт применения

а В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи при повышении или снижении уровня глюкозы крови.

б Дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

в К вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, следующие предварительно определенные сроки преимущественного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

г К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины преимущественного использования, указанные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

ґ К уменьшению объема внеклеточной жидкости относятся, например, следующие предварительно определенные сроки преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

дК полиурии относятся следующие термины преимущественного использования: поллакурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

является Среднее изменение от начального уровня гематокрита составило 2,30% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33% при применении плацебо. Показатели гематокрита > 55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

есть Среднее изменение в процентах от начального уровня при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляло соответственно: общий холестерин 2,5% против 0,0%; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6,0% против 2,7%; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,9% против –1,0%; триглицериды –2,7% против –0,7%.

же См. раздел См. раздел «Особенности применения».

с Побочная реакция была установлена в ходе послерегистрационного наблюдения. Приведенные ниже термины преимущественного применения, касающиеся сыпи, перечислены в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь со зудом, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N = 5936; все контроли, N = 3403) частота сыпи была сходной при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных лекарственных средств (1,4%).

и Об этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа (DECLARE). Частота основывается на годовом показателе.

*Наблюдались у ≥ 2% пациентов и ≥ 1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо.

**Оцененные исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥ 0,2% пациентов и ≥ 0,1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов

В 13 объединенных исследованиях безопасности вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов наблюдались у 5,5% и 0,6% субъектов, получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8,4% и 1,2% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными побочными реакциями генитальных инфекций было малым и сбалансированным: 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьезных побочных эффектах в виде инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3%) пациентов с побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения из-за генитальных инфекций и ни одного в группе плацебо. В исследовании DELIVER у 1 пациента (<0,1%) в каждой группе лечения было зафиксировано серьезное побочное явление в виде генитальной инфекции. В группе дапаглифлозина у 3 пациентов (0,1%) были отмечены побочные явления, которые привели к прекращению лечения из-за генитальных инфекций. В то же время в группе плацебо не было ни одного такого пациента.

В исследовании DAPA-CKD у 3 (0,1%) пациентов группы применения дапаглифлозина сообщалось о серьезных побочных реакциях инфекций половых органов, в группе плацебо о таких случаях не сообщалось. В группе дапаглифлозина у трех (0,1%) пациентов возникли побочные реакции, которые привели к прекращению участия в исследовании из-за инфекций половых органов и ни у одного пациента группы плацебо не сообщалось о таких побочных реакциях. Об инфекциях половых органов как о серьезных побочных явлениях или приведших к прекращению участия в исследовании, не сообщалось ни у одного из пациентов без сахарного диабета.

Сообщалось о случаях фимоза/приобретенного фимоза, сопровождавшихся инфекциями половых органов, и в некоторых случаях требовалось обрезание.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в послерегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в частности, дапаглифлозин (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DECLARE влияния дапаглифлозина на результаты сердечно-сосудистых событий, проведенном с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и средним временем экспозиции 48 месяцев, было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение дапа.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, применявшейся в клинических исследованиях сахарного диабета. 

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии, как дополнение к метформину или дополнение к ситаглиптину (с метформином или без), частота незначительных эпизодов гипогликемии была сходной (<5%) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода лечения продолжительностью до 102 нед. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии встречались редко и со сравнительной частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо.

В исследованиях комбинаций с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В исследовании комбинации с глимепиридом в неделе 24 и 48 незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6,0% и 7,9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1%).

В исследовании комбинации с инсулином сообщали об эпизодах выраженной гипогликемии у 0,5% и 1,0% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин в неделе 24 и 104 соответственно, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо и 4 и 4 и 4. 104 незначительных эпизода гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3% и 53,1% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0% и 41,6% пациентов, получавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной длительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались у 12,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин и 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF о событиях выраженной гипогликемии сообщалось у 4 (0,2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DELIVER у 6 пациентов (0,2%) группы дапаглифлозина и у 7 (0,2%) пациентов группы плацебо были зафиксированы события выраженной гипогликемии, однако они наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В исследовании DAPA-CKD об эпизодах выраженной гипогликемии сообщали у 14 (0,7%) пациентов группы дапаглифлозина и у 28 (1,3%) пациентов группы плацебо, такие эпизоды наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (учитывая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1% и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плаце; серьезные побочные реакции возникали у <0,2% пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с эпизодами, свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости, распределилось поровну между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции отмечали у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованием диуретиков, артериальным давлением и использованием иАПФ/БРА II типа 1. У пациентов с начальной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось 19 эпизодов. объема внеклеточной жидкости для группы дапаглифлозина и 13 эпизодов в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 170 (7,2%) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными проявлениями симптомов (23 [1,0%]), что свидетельствует об уменьшении объема внеклеточной жидкости по сравнению с группой плацебо (38 [1,6%]). Результаты были сходными вне зависимости от наличия сахарного диабета на начальном уровне и начального показателя рЖКФ. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьезными проявлениями симптомов гиповолемии составило 35 (1,1%) в группе дапаглифлозина и 31 (1,0%) в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 16 (0,7%) пациентов с серьезными проявлениями симптомов, которые свидетельствовали об уменьшении объема внеклеточной жидкости по сравнению с 15 (0,7%) пациентами в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа

В клиническом исследовании DECLARE со средним временем экспозиции 48 месяцев эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдаемые эпизоды умеренно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина, 22 имели сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ГКА были такими, как ожидалось, в популяции сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DAPA-HF случаи ДКА были зарегистрированы у 3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни одного – в группе плацебо. В исследовании DELIVER случаи ДКА были зафиксированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни одного – в группе плацебо. 

В исследовании DAPA-CKD об эпизодах ДКА не сообщалось ни у одного пациента группы дапаглифлозина, в группе плацебо эпизоды ДКА было зафиксировано у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Инфекции мочевыводящих путей

В 13 объединенных исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с получавшими плацебо (4,7% против 3,5% соответственно; см. раздел «Особенности применения»). В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина в дозировке по 10 мг, чем для плацебо, 79 (0,9%) эпизодов по сравнению со 109 (1,3%) эпизодов соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными побочными реакциями инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. Пять (0,2%) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей и в группе дапаглифлозина, и в группе плацебо. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьезными побочными явлениями инфекций мочевыводящих путей составило 41 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 37 (1,2%) в группе плацебо. Эти побочные явления привели к прекращению лечения у 13 пациентов (0,4%) группы дапаглифлозина и у 9 (0,3%) группы плацебо.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с серьезными побочными явлениями инфекций мочевыводящих путей составило 29 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8%) в группе плацебо. Побочные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, развились у 8 (0,4%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 3 (0,1%) пациентов в группе плацебо. Количество пациентов без сахарного диабета, у которых сообщалось о серьезных побочных явлениях инфекций мочевыводящих путей или о побочных явлениях, приведших к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, было сходным в группах лечения (6 [0,9 %] по сравнению с 4 [0,6 %] – с серьезными по с побочными явлениями, приведшими к прекращению участия в исследовании, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Повышение уровня креатинина 

Побочные реакции на лекарственное средство, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы (например снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). В 13 объединенных исследованиях безопасности сгруппированные побочные реакции наблюдались у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (начальная рЖКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2) реакции этой группы наблюдались у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с начальной рЖКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 г2(18,5% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3% при применении плацебо). 

Дальнейшее наблюдение за пациентами, у которых были зафиксированы побочные явления со стороны почек, показало, что у большинства происходили изменения уровня креатинина в сыворотке крови на ≤44 мкмоль/л (≤0,5 мг/дл) по сравнению с начальным уровнем. Уровень креатинина обычно повышался временно во время длительного лечения и возвращался в норму после прекращения терапии.

В клиническом исследовании DECLARE, в частности пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (рБКФ менее 60 мл/мин/1,73 г2), рШКФ снижается со временем в обеих группах лечения. Через 1 год среднее значение рШКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рШКФ было несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

В исследованиях DAPA-HF и DELIVER и в группе дапаглифлозина, и в группе плацебо показатель рШКФ с течением времени снижался. В исследовании DAPA-HF начальное снижение среднего значения рЖКФ в группе дапаглифлозина составило –4,3 мл/мин/1,73 м2, а в группе плацебо –1,1 мл/мин/1,73 г2. Через 20 месяцев изменения показателя рККФ (по сравнению с начальным уровнем) в группах исследования были сопоставимыми: –5,3 мл/мин/1,73 м2 при применении дапаглифлозина и –4,5 мл/мин/1,73 м2 при применении плацебо. В исследовании DELIVER снижение среднего значения рЖКФ через 1 месяц в группе дапаглифлозина составило –3,7 мл/мин/1,73 г2, а в группе плацебо – –0,4 мл/мин/1,73 м2. Через 24 месяца изменения показателя рЖКФ (по сравнению с начальным уровнем) в группах исследования были сопоставимыми: -4,2 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и –3,2 мл/мин/1,73 г2 в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD показатель рШКФ с течением времени уменьшался как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Начальное уменьшение (день 14) средней рШКФ составило –4,0 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и –0,8 мл/мин/1,73 г2 в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рККФ от начального уровня составляло -7,4 мл/мин/1,73 м.2в группе дапаглифлозина и -8,6 мл/мин/1,73 г2 в группе плацебо.

Дети

Профиль безопасности дапаглифлозина, который наблюдался в клиническом исследовании с участием детей от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел «Фармакокинетика»), был аналогичен тому, что наблюдался в исследованиях с участием взрослых.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АО «Формак».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины