ДЕНОФИКС

Состав:

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

другие составляющие: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (E460), гидроксипропилцеллюлоза (E463), натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный (E551), магния стеарат (E470b);

пленочная оболочка: поливиниловый спирт (E1203), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), макрогол 3350 (E1521), метакрилатный сополимер (тип А), железа оксид желтый (Е 172), гидрокарбонат натрия (E5).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг: капсулоподобные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, угнетающие образование мочевой кислоты.

Код ATH M04A A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаз является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным соединением 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не подавляет другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофозфатдеа.

Эффективность и безопасность

Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе 3 трех исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), в которых принимали участие 4101 пациент с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первоначальной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых за последние три месяца концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Alopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1 072 пациента, получавших: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 300 мг 1 раз в сутки (n = 258, пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг/дл) или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10, пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤2). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатом: 80 мг 1 раз в сутки и 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг / 100 мг в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/кг. 1 и рис.

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойно слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов, получавших фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатом: 80 мг 1 раз в сутки и 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл.

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

При применении фебуксостата уменьшение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и удерживалось длительно. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных опорных исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, которая в 2 раза превышала максимальную рекомендуемую.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). По меньшей мере, 65% пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% в группе применения фебуксостата 40 мг, 67% в группе применения фебуксостата 80 мг и 42% в группе применения аллопурино0

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостата у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки.

При этом клинически значимых отличий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной почечной функцией и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ результатов, полученных у пациентов с подагрой и нарушением функции почек во время исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: концентрация мочевой кислоты в сыворотке снижалась до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковой при применении аллопуринола 300 мг/г до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл. Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 49% пациентов в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 6 раз/сут. фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки – 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки – 31% (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры. Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46% до 55% пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (24–28 нед) наблюдались у 15% пациентов, получавших фебуксостат (80, 120 мг), 14% пациентов, получавших аллопуринол (300 мг), и 20% пациентов, получавших плацебо.

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол 30. После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8% пациентов, получавших фебуксостат 80 мг или 120 мг, и у 11% пациентов, получавших аллопуринол 300 мг.

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, у которых средний уровень мочевой 32 недели лечения (с 20-24 недели до 49-52 недели).

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования. Исследование EXCEL (C02-021) — трехлетнее, открытое, мультицентровое, рандомизированное расширенное исследование фазы 3 по сравнению с аллопуринолом, проведенное для оценки безопасности у пациентов, ранее участвовавших в основных исследованиях фазы 3 (APEX или FACT). Всего к исследованию было вовлечено 1086 пациентов, получавших фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145). Приблизительно 69% пациентов не требовалось коррекции терапии для достижения окончательного стабильного режима лечения. Пациенты, у которых сывороточные концентрации мочевой кислоты при трехкратном последовательном измерении составляли >6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени оставались стабильными (например, у 91% и 93% пациентов, первоначально получавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг, уровень мочевой кислоты составлял < 6,0 мг/дл на 36 месяце лечения).

По данным трехлетнего наблюдения, у менее чем 4% пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяца и 30–36 месяцев (т.е. более чем у 96% пациентов не возникало потребности в лечении).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпированного тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившееся с участием пациентов, окончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойной слепой дозировкой в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших первоначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62% пациентов, чтобы поддерживать уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл, коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) к моменту последнего визита составляла более 80% (81–100%) в каждой из групп применения фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота этих изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (тиреотропного гормона) (>5,5 мкМЕ/мл) (см. раздел «Особенности применения»).

Послерегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в подтверждение отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали сердечно-сосудистые последствия при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и наличием в анамнезе случаев серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых: нестабильная стенокардия, процедура коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализация по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью 4 пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первоначальной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (англ. major adverse cardiovascular events — серьезные побочные сердечно-сосудистые явления), включавшие нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых патологий и нестабильную стенокардию.

Конечные точки (первичные и вторичные) анализировали по принципу таргетинга на лечение (ИТТ), с включением всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в рамках двойного слепого исследования.

В общей сложности 56,6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов не завершили все запланированные визиты в рамках исследования.

Всего 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев; средняя продолжительность влияния составляла 728 дней в группе фебуксостата (n=3098) и 719 дней в группе аллопуринола (n=3092).

Частота первичной конечной точки MACE была сходной в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом: 10,8% против 10,4% соответственно (отношение рисков [ВР] 1,03; двусторонний 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89–1,21).

При анализе отдельных составляющих MACE частота сердечно-сосудистой смертности была выше в группе фебуксостата по сравнению с аллопуринолом: 4,3% против 3,2% соответственно (ВР 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Частота других явлений MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: частота нелетального инфаркта миокарда - 3,6% против 3,8% (ВР 0,93; 95% ДИ 0,72-1,21), нелетального инсульта - 2,3% против 2,3%; ДИ 0,73-1,41) и срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии - 1,6% против 1,8%; ВР 0,86; 95% ДИ 0,59–1,26).

Частота смерти по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола — 7,8% против 6,4% (ВР 1,22; 95% ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых особий (см. Сердцево-сосудистых).

Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими явлениями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов была сравнима в группах получения фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием с маскировкой конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистого пациента. лет и по крайней мере с одним другим фактором риска ССЗ). Пациенты, отвечающие критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, если требовалось, им корректировали дозу с учетом клинической оценки, рекомендаций Европейской противоревматической лиги (EULAR) и утвержденной схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, получавшие максимальную переносную дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого возникновения любого явления, входящего в состав конечной точки APTC (Antiplatelet Trialists Collaborative — группа исследователей антитромбоцитарных препаратов), в частности:

– госпитализация по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ)/острого коронарного синдрома (ГКС) с положительной реакцией на биомаркеры;

- нелетальный инсульт;

- смерть в результате сердечно-сосудистого осложнения.

Первоначальный анализ основывался на подходе, который учитывал данные пациентов, получавших лечение.

В общей сложности было рандомизировано 6 128 пациентов, из которых 3 063 получали фебуксостат и 3 065 — аллопуринол.

По результатам первичного анализа данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациентов; отношением рисков [ВР] 0,85 (95% ДИ 0,70–1,03), р < 0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, показал, что в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не было существенной разницы между группами лечения в частоте возникновения первичной конечной точки: 65 (9,5%) пациентов с явлениями первичной конечной точки в группе фебуксостата и 83 (11,8%) пациент скорректированное отношение рисков [ВР] 1,02 (95% ДИ 0,74–1,42), р = 0,202.

Лечение фебуксостатом не связано с увеличением смертности от ССЗ или по другим причинам как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В общей сложности в группе фебуксостата было меньше смертей (62 смерти от ССЗ и 108 смертей по другим причинам), чем в группе аллопуринола (82 смерти от ССЗ и 174 смерти по другим причинам).

При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛП). Эффективность и безопасность фебуксостата для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы 3, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола [7: 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первоначальные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1–8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95 % ДИ4;8; 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (–0,83 ± 26,98 по сравнению с –4,92 ± 16,70 соответственно; = 0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых отличий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95% ДИ: 0,4408; 8; распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95% ДИ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота возникновения во время лечения всех признаков и симптомов, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% при применении фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат проявил лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данных по сравнению фебуксостата и расбуриказы в настоящее время нет. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уровня уратов не действуют.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял около 5–8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным относительно 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В общем, полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Абсорбция. Фебуксостат быстро (tmax [время достижения максимальной концентрации] 1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток Фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax снижалась на 49% и 38%, а AUC — на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Следовательно, фебуксостат можно применять независимо от еды.

Деление. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 мг до 120 мг. Степень связывания с белками плазмы крови активных метаболитов фебуксостата колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронил8.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%), а также других неизвестных метаболитов. Кроме почечной экскреции, примерно 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), а также других неизвестных метаболитов (7%).

Особые популяции

Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг×ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда - Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда - Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентом с нормальной печенью. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда - Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Показания

Денофикс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг и 120 мг:

- применять для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в частности при наличии тофусов и подагрического артрита сейчас или в анамнезе.

Денофикс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг:

- применять для лечения и профилактики гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Денофикс показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин/азатиоприн

Согласно механизму своего действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию. При одновременном введении фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной коррекции дозы, которая основывалась на моделировании и имитационном анализе данных доклинических исследований на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн в дозе 100 мг в отдельности и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг). 120 мг).

Исследования взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводились.

В рамках опорного исследования пациентам с СЛП, получавшим различные режимы химиотерапии, в частности с использованием моноклональных антител, назначали фебуксостат в дозе 120 мг. Однако в ходе этого исследования не оценивали взаимодействие между лекарственными средствами, а также между лекарственным средством и заболеванием. Поэтому нельзя исключать возможность взаимодействия с какими-либо совместно цитотоксическими препаратами.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В исследовании с участием здоровых добровольцев параллельное применение фебуксостата (120 мг 1 раз в сутки) и однократной пероральной дозы розиглитазона (4 мг) не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что свидетельствует о том, что inF2CC. Следовательно, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.

Теофиллин

В исследовании с участием здоровых добровольцев оценивали возможное взаимодействие фебуксостата с теофиллином, чтобы определить, ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме крови — этот эффект ранее зафиксирован при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. При одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было выявлено никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax [максимальная концентрация] составляла 28%, AUC [площадь под кривой] - 41%, t1/2 [период полувыведения] - 2). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостаты можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. После прекращения применения индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно одновременно использовать с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с Варфарином не требует изменения дозы последнего. При применении здоровых добровольцев фебуксостата (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином фармакокинетика последнего не изменялась. Фебуксостат также не влиял на МНВ [международное нормализованное отношение] и активность фактора VII.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in v.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

При разработке лекарственного средства и в одном послерегистрационном исследовании (CARES) у пациентов с наличием в анамнезе серьезных сердечно-сосудистых заболеваний (например: инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) при применении фебуксостата наблюдалось большее количество сердечно-сосудистых осложнений с летальным исходом.

Однако в последующем послерегистрационном исследовании (FAST) при применении фебуксостата частота как летальных, так и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений была сравнима с таковой при применении аллопуринола.

Лечение этой группы пациентов требует осторожности и систематического наблюдения.

Подробнее о безопасности фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. в разделах «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, подвергающиеся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и принимающих фебуксостат, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам

В рамках постмаркетингового надзора поступали редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в частности о случаях угрожающего жизни синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве своем такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. При этом у некоторых пациентов были нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), иногда были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, и за ними следует наблюдать развитие таких реакций. В случае появления серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в частности синдрома Стивенса — Джонсона, лечение фебуксостатом следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона или острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (нападение) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. В опорном клиническом исследовании применения фебуксостата при СЛП этого явления не наблюдалось.

Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам при синдроме Леша-Нихана.

Сочетание с меркаптопурином/азатиоприном

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности.

Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20% или менее предварительно назначенной дозы, чтобы предотвратить возможные гематологические воздействия (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Состояние пациента следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна следует со временем корректировать на основе оценки терапевтического ответа и проявлений потенциальной токсичности.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов отсутствует, поэтому применение лекарственного средства не показано.

Теофиллин

Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме крови. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.

Заболевание печени

В комбинированной фазе 3 клинических исследований у 5% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные отклонения печеночных показателей, поэтому рекомендуется оценивать печеночную функцию до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы

У 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) во время открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Предостережения некоторых вспомогательных веществ

Лактоза

Денофикс содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Следовательно, фебуксостат не следует применять во время беременности.

Грудное кормление

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в молоко и негативно влияет на развитие новорожденных, кормящих этим молоком. Риск попадания в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных при применении фебуксостата в дозе 48 мг/кг/сут не выявили дозозависимых побочных эффектов, влияющих на фертильность. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Были сообщения о развитии сонливости, головокружениях, парестезиях и нарушениях четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, применяющим лекарственное средство Денофикс, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не убедятся в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Способ применения и дозы

Дозировка

Подагра

Рекомендуемая доза лекарственного средства Денофикс составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от еды. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, следует рассмотреть повышение дозы лекарственного средства. Денофикс до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что позволяет повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Рекомендованная продолжительность профилактики приступов подагры – не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли

Рекомендуемая доза лекарственного средства Денофикс составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от еды.

Применение лекарственного средства Денофикс следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценкой.

Пациенты пожилого возраста

Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая дозировка составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛП). Из опорного исследования фазы 3 (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требовалась.

Способ применения

Лекарственное средство Денофикс применять перорально, независимо от еды.

Дети

Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям (до 18 лет) не установлены. Данных по применению нет.

Передозировка

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4 072 пациента, получавших дозу от 10 мг до 300 мг), послерегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3 001 участник, который получал, по крайней мере, дозу от 80 мг до 120 мг) и в процессе постмаркетинга. (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, сыпь, зуд, боли в суставах, боли в мышцах, боли в конечностях, отеки и повышенная утомляемость. Эти побочные реакции имели преимущественно легкую или среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового применения были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности к фебуксостату, некоторые из них сопровождались системными проявлениями, и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.

В следующей таблице указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата. Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Частота развития побочных реакций установлена у пациентов с подагрой на основе данных исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата. В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2. Побочные реакции, отмечавшиеся в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований, послерегистрационных исследованиях безопасности и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в пределах постмаркетингового наблюдения.

** Диарея и отклонение результатов функциональных проб печени от нормы, требовавших терапии, которые наблюдались в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

# Побочные реакции, возникающие при послерегистрационных исследованиях безопасности.

Описание отдельных побочных реакций

В рамках постмаркетингового надзора сообщалось о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности к фебуксостату, в частности синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой глаз. Реакции гиперчувствительности к фебуксостату могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как органов или нескольких органов (печень и почки, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в первые месяцы лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойно слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO‑01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергавшихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском С2П), пациент реакции, а именно у 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций было легкой или умеренной степени.

Всего в ходе исследования FLORENCE никаких дополнительных опасных явлений при применении фебуксостата пациентам с подагрой не было выявлено, за исключением нижеперечисленных трех побочных реакций (см. табл. 2).

Со стороны сердечной системы: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: нечасто — кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Rontis Hellas Medical End Pharmaceuticals Products S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Лариса Промышленная Зона, Почтовый ящик 3012, Лариса, 41 500, Греция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины