РОЗИСТЕР® ДУО

Состав

действующие вещества: розувастатин, езетимиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

5 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба

или 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба,

или 20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба,

или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг езетимиба;

другие составляющие:лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон К-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка:

дозировка 5 мг/10 мг – Opadry Желтый 02F220026: гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль (макрогол), железа оксид желтый (Е172), тальк, железа оксид красный (Е172);

дозировка 10 мг/10 мг – Opadry Бежевый 02F270003: гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), тальк;

дозировка 20 мг/10 мг – Vivacoat ПК-2П-308: гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), тальк, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), железа оксид желтый (Е172);

дозировка 40 мг/10 мг – Opadry Белый OY-L-28900: лактоза, моногидрат, гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 5 мг/10 мг – светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL5» с одной стороны;

дозировка 10 мг/10 мг –бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL4» с одной стороны;

дозировка 20 мг/10 мг – желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL3» с одной стороны;

дозировка 40 мг/10 мг – белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL2» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и езетимиб.

Код АТН C10B A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лекарственное средство содержит езетимиб и розувастатин – два гиполипидемических соединения с взаимодополняющими механизмами действия. Он снижает повышенные уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина B (Апо B), триглицеридов (ТГ) и холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), а также увеличивает уровень ЛПВП) путем двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующим скорость фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для понижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И (см. таблицу 1). Розувастатин уменьшает также соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общего холестерина/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПНП/ХС ЛПВП и соотношения аполипопротеина В/аполипопротеина А-И.

Таблица 1

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в % исходного уровня)

Доза	Н	ХС ЛПНП	Общий ХС	ХС ЛПВП	ТГ	ХС не-ЛПВП	Апо В	Апо А-Я
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3
5 мг	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 мг	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 мг	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 мг	18	-63	-46	10	-28	-60	-54

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели после начала лечения и сохраняется в дальнейшем.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза9 (8); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС ЛПНП по EAS (3 ммоль/л).

Эзетимиб

Механизм действия

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от такого у других классов холестеринознижаючих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное понижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Имеется информация о проведении серии доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

В процессе исследования установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямопроприционально до уровня общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Одновременное применение езетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

Согласно опубликованным данным клинических исследований, применение езетимиба, как монотерапии или в комбинации со статинами, значительно снижает уровень общего холестерина, ХС ЛПНП, аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов и повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Одновременное применение розувастатина и езетимиба.

Клиническая эффективность

Известно, что целью 6-недельного рандомизированного двойно слепого клинического испытания с участием параллельных групп была оценка безопасности и эффективности применения езетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышающихся доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 0 до 0 мг. Сводные данные показали, что применение езетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21%. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7 % (разница между группами 15,2 %, р

Отдельное применение схемы езетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р

По опубликованным данным, 6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с езетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/езетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого согласно ATP III значения холестерина ЛПНП (

В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/езетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/езетимиб 10 мг, мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7 %, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2 % (г)

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения препарата для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Комбинированная терапия розувастатином и езетимибом

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией привело к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным реакциям.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10%). Исследование метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. лактон. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина проходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет немаловажную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Нет клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на такую у взрослых добровольцев.

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с

пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого различия в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек болезнь почек легкой или умеренной степени не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина)

Пациенты с печеночной недостаточностью

В исследовании с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью повышения экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция по меньшей мере вдвое наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлда – Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные типы полиморфизма SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в лекарственной форме таблеток), в котором приняли участие пациенты 10-17 или 6-17 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что влияние препарата у детей соответствует влиянию препарата у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предусмотрено в соответствии с дозой и длительностью приема в течение более чем 2-летнего периода времени.

Эзетимиб

Абсорбция

После приема внутрь езетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид).

В плазме крови среднее значение Сmax езетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а езетимиба – через 4-12 час.

Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде для инъекций.

Одновременное употребление пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба, в частности езетимиба в дозе 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Распределение

Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88–92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. составляют приблизительно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно.

Вывод

После приема добровольцами внутрь 20 мг14С-езетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые можно определить.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика езетимиба одинакова у взрослых и детей от 6 лет. Данные фармакокинетических исследований с участием детей младше 6 лет недоступны. Клинический опыт применения езетимиба детям и взрослым включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) концентрация общего езетимиба в плазме крови примерно вдвое выше, чем у младших пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба средние значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» (АUC) общего езетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью), чем у здоровых. В 14-дневном исследовании применения езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало приблизительно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким же показателем. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) неизвестны, езетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 г2) среднее значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.

Стать

Концентрация в плазме общего езетимиба несколько выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Показания

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Как заместительная терапия для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и езетимиба в качестве монокомпонентных препаратов в тех же дозах.

Первичная гиперхолестеринемия/гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Как вспомогательная терапия к диете или другим нефармакологическим мероприятиям (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением. тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Противопоказания

Лекарственное средство противопоказано при:

- повышенной чувствительности к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства;

- активном заболевании печени, в том числе устойчивом повышении уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любых повышениях уровней трансаминаз в сыворотке, втрое превышающих верхнюю границу нормы (ВМН) (см. раздел «Особенности применения»);

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина мл/мин);

- миопатии (см. раздел «Особенности применения»);

- сопутствующем лечении циклоспорином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий);

- одновременном применении комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- беременности и кормлении грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственное средство в дозировке 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с миопатией или факторами развития миопатии/рабдомиолиза, такими как: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и «Особенности применения».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение противопоказано

Циклоспорин

Одновременное применение лекарственного средства с циклоспорином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Одновременное применение не рекомендовано

Ингибиторы протеазы

Сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 2). Согласно опубликованным данным, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно трехкратным и семикратным увеличением UC равновесно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие).

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. применения», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фибраты

Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они могут вызывать миопатию. Доза 40 мг/10 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам необходимо начинать терапию дозой 5 мг розувастатина.

У пациентов, принимающих езетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего езетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия езетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных езетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов животных. Риск образования камней, связанный с применением езетимиба, не может быть исключен.

Статини

При одновременном применении езетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Циклоспорин

В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин, получавших стабильные дозы циклоспорина, однократная доза 10 мг езетимиба привела к увеличению в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза). контрольной группы, получавшей езетимиб отдельно, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью, получавшей циклоспорин и многие другие препараты, экспозиция общего езетимиба в 12 раз превышала таковую у контрольных участников, получавших только езетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, ежедневное применение 20 мг езетимиба в течение 8 дней и однократный прием циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привели к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (в диапазоне от снижения на 10%). в дозе 100 мг однократно. Контролируемое исследование влияния езетимиба при его одновременном применении с циклоспорином на экспозицию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки не проводилось. Следует соблюдать осторожность, начиная прием езетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих езетимиб и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»).

Фузидова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Антикоагулять

Одновременное применение езетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо мониторинг МЧС должным образом (см. раздел «Особенности применения»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МЧС.

Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Эритромицин

Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Исследование в пробирка да в виво показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия из-за метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

Результаты исследования свидетельствуют, что езетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между езетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4- или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении езетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с езетимибом циметидин не влиял на биодоступность езетимиба.

Холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного езетимиба (езетимиб и езетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55%. При добавлении езетимиба в холестирамин постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином, не ожидается.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МЧС. В таких ситуациях желательно осуществлять контроль МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

В случае необходимости сопутствующего применения лекарственных средств, увеличивающих экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавира/ритонавира — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства до более чем 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или больше
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в день 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Симеприверь 150 мг один раз в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,8 раза
Велпатасвир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	­ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	­ 2,6 раза
Терифлуномид	Данные отсутствуют	­ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	­ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	­ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в день	20 мг, однократная доза	↑ 2,0 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Данные отсутствуют	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с разными дозами розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 3 раза в сутки; 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней 2 раза в сутки; 7 дней 1 раз в сутки;

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилестрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с езетимибом не влиял на биодоступность езетимиба.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Сообщалось о нескольких случаях возникновения миастении гравис, что было спровоцировано применением статинов, или обострение уже существующей миастении гравис или глазной формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). При ухудшении симптомов применения лекарственного средства Розистер® Дуо следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина.

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении езетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с езетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии езетимибом и очень редко при применении езетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.

Если возникло подозрение на миопатию, проявляющееся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВМН, прием езетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, применявшихся одновременно, необходимо немедленно прекратить пациентов. миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).

В международном исследовании IMPROVE-IT 18144 пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе были рандомизированы для получения лекарственного средства, содержащего езетимиб/симвастатин, в дозе 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатина в дозе 70 мг в дозе 40 мг. Во время последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составляла 0,2% при комбинации езетимиб/симвастатин и 0,1% при применении симвастатина. Миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз выше ВМН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, от ≥ 5 до ˂ 10 раз выше. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1% при применении комбинации езетимиб/симвастатин и 0,2% при применении симвастатина. При этом острый рабдомиолиз определялся как слабость или боли в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз выше ВМН при подтверждении поражения почек, от ≥ 5 до ˂ 10 раз выше двух врем креатинкиназы ≥ 10000 Ед./л без признаков поражения почек (см. раздел «Побочные реакции»).

По опубликованным данным в ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с ХПН, которые были рандомизированы для получения комбинации езетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период составляла 0,2% при применении езетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1% при применении плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 раз выше ВМН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение УК более чем в 5 раз превышает ВНМ, не следует начинать применение препарата.

Перед началом лечения

Лекарственное средство, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

– нарушение функции почек;

– гипотиреоз;

– наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– возраст > 70 лет;

– ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

– сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 раз выше ВМН), лечение начинать не следует.

В период терапии

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни УК. Применение препарата следует прекратить, если уровни УК значительно повышены (> 5 раз выше ВМН) или если симптомы со стороны мышц

тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни УК в 5 или менее раз превышают ВМН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня УК к норме можно восстановить терапию лекарственным средством или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. В регулярном мониторинге уровней УК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов.

В ходе клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата в комбинации с фибратами следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Лекарственное средство не следует применять пациентам с острыми серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые).

Фузидова кислота

Лекарственное средство не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации.

Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или дряблость.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата и фузидовой кислоты возможно только под тщательным контролем.

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Применение лекарственного средства в дозировке 40 мг/10 мг противопоказано пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем приступить к терапии лекарственным средством.

Известно о редких летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатина.

В исследованиях у пациентов, применявших комбинацию статина с езетимибом, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (в 3 или более раз выше ВМН). Следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии препаратом и в соответствии с рекомендациями по статину (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется до тех пор, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызвать гипергликемию такого уровня, которая потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. По состоянию пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно действующим установкам.

По опубликованным данным в исследованиях, зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фибраты

Исследований по безопасности и эффективности одновременного применения езетимиба с фибратами не проводили. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/ езетимиб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря и приостановка такой терапии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Антикоагулянты

При добавлении лекарственного средства в варфарин, другой кумариновый антикоагулянт или флуиндион необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом.

Дети от 10 до 17 лет

Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Танера у детей 10–17 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и длительные эффекты применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестны.

По результатам клинических исследований у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК > 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство, пациенту следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдать его состояние. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) во время применения лекарственного средства, лечение необходимо немедленно прекратить и в дальнейшем никогда не применять это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство противопоказано в период беременности и кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Период беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременна в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Нет клинических данных о применении езетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением езетимиба как монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Лекарственный препарат не следует применять в период кормления грудью. Разувастатин проникает в грудное молоко крыс.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью.

Исследования показали, что езетимиб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении езетимиба в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии езетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое влияние на обезьян и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводили исследований влияния розувастатина или езетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать и в течение лечения.

Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка, принимаемая независимо от приема пищи, перорально.

До перехода на лекарственное средство состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при их одновременном применении. Доза препарата должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода.

Лекарственное средство не подходит для исходной терапии. В начале применения или если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностированы заболевания, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.

Лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 ч до и по меньшей мере через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительная информация о специальных группах населения

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Применение препарата в дозировке 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Лекарственное средство не рекомендовано пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Лекарственное средство противопоказано пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особенности применения"). Рекомендуемая доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг/10 мг противопоказана пациентам монголоидной расы (см. «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

Известно, что специфические типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина. Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется снизить суточную дозу розувастатина.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата в

дозировке 40 мг/10 мг пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира/комбинации ритонавира/ см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, прекратить терапию лекарственным средством. В ситуациях, когда одновременное применение этих лекарственных препаратов с препаратом избежать невозможно, следует взвесить пользу и риски сопутствующего применения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/езетимиба детям (до 18 лет) до сих пор не установлены, поэтому применение лекарственного средства не рекомендуется этой возрастной группе.

Передозировка

При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.

Розувастатин

Требуется контроль функции печени и уровней КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Эзетимиб

В клинических исследованиях применение езетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией обычно хорошо переносилось. У животных не наблюдалось токсических эффектов после введения однократных пероральных доз 5000 мг/кг езетимиба крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам.

Были некоторые сообщения о передозировке езетимибом, в большинстве случаев это не повлекло за собой нежелательных явлений. Зафиксированные побочные реакции не оказывали значительного влияния.

Побочные реакции

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, обычно легкие и временные.

Имеется информация, что при проведении контролируемых клинических исследований менее 4% пациентов, применявших розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

В таблице 3 представлены побочные реакции на применение розувастатина, определяемые на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали езетимиб отдельно в дозе 10 мг/сут, 11308 пациентов - в комбинации со статином, а 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции были обычно легкой тяжести и носили временный характер. В группах езетимиба и плацебо общая частота побочных эффектов была одинаковой. Подобным образом в обеих группах частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой.

Связанные с езетимибом побочные реакции наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших езетимиб (N = 2396), чем у пациентов, получавших плацебо (N = 1159), а также у пациентов, получавших сопутствующую терапию езетимибом с 1 монотерапию статинами (N = 9361).

Нежелательные реакции классифицируются по системам органов и частоте: очень часто (≥1/10); часто (³ 1/100 − 1/10); нечасто (³ 1/1000 − ); редко (³ 1/10000 − ); очень редко (

Таблица 3

Побочные эффекты на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований

Система органов	Нежелательные реакции	Частота
		Розувастатин	Эзетимиб
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения	Редко	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангиоэдем	Редко	–
	Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и анафилактические реакции	–	Неизвестно
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет1	Часто	–
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита	–	Нечасто
Со стороны психики	Депрессия	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны органов зрения	Очная миастения	Неизвестно	–
Со стороны нервной системы	головная боль	Часто	Часто
	Головокружение	Часто	Неизвестно
	Полиневропатия	Очень редко	–
	Утрата памяти	Очень редко	–
	Периферическая невропатия	Неизвестно	–
	Расстройства сна (включая бессонницу и ночные ужасы)	Неизвестно	–
	Парестезия	–	Нечасто
	Миастения гравис	Неизвестно	–
Со стороны сосудов	Приливы, артериальная гипертензия	–	Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Кашель	Неизвестно	Нечасто
	Диспное	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор	Часто	Неизвестно
	Тошнота	Часто	Нечасто
	Абдоминальная боль	Часто	Часто
	Панкреатит	Редко	Неизвестно
	Диарея	Неизвестно	Часто
	Сухость во рту	–	Нечасто
	Гастрит	–	Нечасто
	Метеоризм	–	Часто
	Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	–	Нечасто
Со стороны желчевыводящей системы	Повышение уровня печеночных трансаминаз	Редко	–
	Желтуха	Очень редко	–
	Гепатит	Очень редко	Неизвестно
	Желчнокаменная болезнь	–	Неизвестно
	Холецистит	–	Неизвестно
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Зуд	Нечасто	Нечасто
	Сыпь	Нечасто	Нечасто
	Крапивница	Нечасто	Нечасто
	Синдром Стивенса – Джонсона	Неизвестно	–
	Мультиформная эритема	–	Неизвестно
	Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)	Неизвестно	–
Со стороны мышц и соединительной ткани	Миалгия	Часто	Часто
	Миопатия (в том числе миозит)	Редко	Неизвестно
	Рабдомиолиз	Редко	Неизвестно
	Артралгия	Очень редко	Нечасто
	Иммунообусловленная некротическая миопатия	Неизвестно	–
	Со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами	Неизвестно	–
	Боль в спине	–	Нечасто
	Мышечная слабость	–	Нечасто
	Боль в конечностях	–	Нечасто
	Мышечный спазм, боль в шее	–	Нечасто
	Волчовидный синдром	Редко	–
	Разрыв мышц	Редко	–
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Гематурия	Очень редко	–
Со стороны половых органов и молочных желез	Гинекомастия	Очень редко	–
Общие нарушения	Астения	Часто	Нечасто
	Отек	Неизвестно	–
	Периферический отек	–	Нечасто
	Утомляемость	–	Часто
	Боль в груди, боль	–	Нечасто
Данные исследований	Повышение АЛТ и/или АСТ	–	Часто
	Повышение уровня КФК в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, нарушение функциональных печеночных проб.	–	Нечасто

1 Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций на применение розувастатина зависит, как правило, от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Воздействие на почки

У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тест-полоскам). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время в

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлена причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко – рабдомиолиз с ОПН или без нее наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни УК повышены (> 5 раз выше ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов:

- сексуальная дисфункция;

- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.

Сопутствующий прием езетимиба и фенофибрата

Со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто).

Известно, что в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов – в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших езетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельную терапию, а 230 пациентов, получавших езетимиб и фенофибрат (в том числе 109, получавших только езетимиб в течение первых 12 недель). Это исследование не преследовало цели сравнения групп лечения относительно нечастых нежелательных явлений. Однако частота возникновения (95% ДИ) клинически важных повышений сывороточных трансаминаз (>3 выше ВМН) составляла 4,5% (1,9; 8,8) и 2,7% (1,2; 5,4) в случае монотерапии фенофибратом и применения езетимиба с фенофибратом. Что касается показателей холецистэктомии, то они составляли 0,6% (0,0; 3,1) и 1,7% (0,6; 4,0) в случае монотерапии фенофибратом и применения езетимиба с фенофибратом соответственно.

Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе

В исследовании IMPROVE-IT, к участию в котором было вовлечено 18144 пациента, получавших лечение комбинацией езетимиб/симвастатин в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; из которых для 6% доза препарата езетимиб/симвастатин была повышена до 10 мг/с (n = 9077; из которых для 27% доза препарата езетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг была повышена до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который длился 6 лет. Процентные показатели исключения из-за нежелательных явлений составили 10,6% для пациентов, получавших лечение препаратом езетимиб/симвастатин, и 10,1% для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составила 0,2% при применении езетимиба/симвастатина и 0,1% при применении симвастатина. При этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 10 раз выше ВМН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, от ≥ 5 до

˂ 10 раз выше ВМН при наличии признаков поражения почек в двух случаях подряд или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л при отсутствии признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 раза выше ВМН) составила 2,5% при применении препарата езетимиб/симвастатин и 2,3% при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1% пациентов, которым был назначен езетимиб/симвастатин, и у 3,5% пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации по поводу холецистэктомии составила 1,5% в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) во время исследования был диагностирован у 9,4% и у 9,5% пациентов соответственно.

Пациенты с ХПН

Во время исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг/20 мг езетимиба/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем сравнении в течение периода наблюдения 4,9 года. нежелательные явления. Количество прекращений лечения из-за нежелательных явлений было сравнимо (10,4% у пациентов, получавших езетимиб/симвастатин, 9,8% у пациентов, получавших плацебо). % у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза и более от ВМН) произошло у 0,7% пациентов, получавших езетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо. в том числе рака (9,4% при применении езетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5% при применении плацебо), гепатита, холецистэктомии или осложнений желчнокаменной болезни или панкреатита.

Показатели лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии езетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раза от ВМН) было сходным при применении езетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не связано с холестазом. Частота появления составляла 1,3% у пациентов, сопутствующих езетимибу и статину, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию езетимибом, рост КФК > 10 раз от ВМН был зафиксирован у 4 с 1674 (0,2%) и у 1 из 786 (0,1%) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1%) пациентов, сопутствующих езетимибу и статину, и у 4 из 929 (0,4%) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано повышение миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением езетимибом по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям (до 18 лет) пока не установлены.

Розувастатин

У детей и подростков, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности, повышение УК > 10 раз от ВМН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых схож.

Эзетимиб

Дети от 6 до 17 лет

По опубликованным данным в исследовании, в котором принимали участие дети в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раза от ВМН последовательно) наблюдалось у 1,1% (1 участник) плацебо. Не было зарегистрировано случаев повышения уровня КФК (≥10 раз от ВМН). Не было зарегистрировано случаев миопатии.

В отдельном исследовании, в котором приняли участие дети в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раза от ВМН последовательно) наблюдалось у 3% (4 пациента) участников группы применения езетимиба/2 пациент монотерапия симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥ 10 раз от ВМН) составляли соответственно 2% (2 пациента) и 0%.

В данном исследовании не сравнивались редкие побочные реакции на препарат.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО. ИНК.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Маратонос Авеню 95, Пикерми, 19009, Греция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины