СИМВАСТАТИН САНДОЗ®

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 20 мг или 40 мг симвастатина;

другие составляющие: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, моногидрат, магния стеарат, гипромелоза, вязкость 6 сП, гипромелоза, вязкость 11 , железа оксид желтый (Е 172)*, железа оксид красный (Е 172), этанол 96 %**, вода**.

* Содержится только в таблетках с дозировкой 20 мг.

** Компоненты испаряются в процессе производства.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 20 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с риской с обеих сторон и тиснением 20 с одной стороны.

таблетки по 40 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета, с риской с обеих сторон и тиснением 40 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10A A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Симвастатин – гипогликемическое вещество, получаемое из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) – фермента, превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию холестерина биосинтеза. Симвастатин снижает нормальный и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может состоять как по снижению концентрации ХС-ЛПОНП, так и по стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму ХС-ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также значительно снижается во время лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС-ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП к ХС-ЛПВП.

Фармакокинетика

Симвастатин является легко гидролизующимся неактивным лактоном, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит в основном в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные по отношению к детям и подросткам отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный метаболизм печени. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром активной формы. Было обнаружено, что доступность бета-гидроксикислоты к системному кровообращению после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5%. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующее употребление пищи не влияет на абсорбцию.

Фармакокинетика однократной и многократной дозы симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократной дозировки.

Деление. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет 95%.

Вывод. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60% меченого препарата было выделено в стуле и 13% - в моче. Обнаруженное в стуле количество представляет эквивалентное абсорбированное лекарственное средство, выделяющееся с желчью, а также неабсорбированное лекарственное средство. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой в среднем выводится только 0,3% дозы.

Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллели С и 221% у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не должны.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальным или повышенным уровнем холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фа.

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

- заболевания печени в активной фазе или непонятное и устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки.

- беременность и период кормления грудью (см. также раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC приблизительно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, теритроми. нефазодон и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

- сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

- Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающим ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-Ко-A редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые пути ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.

Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению на все одновременно используемые препараты для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможности изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов применения.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие с липидоснижающими лекарственными средствами, которое при приеме отдельно может вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровня симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно комбинации симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты взаимодействия	Соответствующие рекомендации
Мощные ингибиторы CYP3A4, например: итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревер, телопревер, нефазодон, кобицистат,	Противопоказаны при приеме симвастатина
Другие фибраты (за исключением фенофибрата)	Не превышать 10 мг симвастатина в сутки
Фузидинова кислота	Не рекомендуется с симвастатином
Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сут)	Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам азиатского происхождения
Амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем, элбасвир, гразопревир	Не превышать 20 мг симвастатина в сутки
Ломитапид	Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг/сут.
Даптомицин	Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения симвастатина пациентам, принимающим даптомицин, за исключением случаев, когда польза от одновременного применения преобладает (см. раздел «Особенности применения»).
Тикагрелор	Не рекомендуется одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг/сут.
Грейпфрутовый сок	При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока.

Воздействие других лекарственных средств на симвастатин.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин – это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза путем повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепроверь, телопровер, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобистат. Сопутствующий прием итраконазола приводил к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телопревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, ном и даназолом ( см. раздел "Противопоказания").

Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина) в течение такой терапии. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Флюконазол. Изредка сообщали о случаях рабдомиолиза, которые ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина и флюконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью ясен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит прежде всего частично из-за ингибирования CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.

Донозол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно из-за угнетения пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Одновременное применение этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Если считается необходимым применение системных препаратов фузидиновой кислоты, применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В процессе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием верапамила привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции к симвастатиновой кислоте, прежде всего частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя верапамилу.
• Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению экспозиции в симвастатиновую кислоту, прежде всего, частично из-за угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя дилтиазему.
• Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин в сочетании с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции в симвастатиновую кислоту. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя амлодипину.
• Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как оказывающие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократной дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и максимальной концентрации (CМакс) симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Даптомицин. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина (см. «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из них может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при применении в отдельности. Пациентам, применяющим даптомицин, следует временно приостановить применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз®.

Тикагрелор. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает CМакс симвастатина на 81% и AUC на 56% и повышает CМакс симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52%, причем с некоторыми индивидуальными случаями увеличения указанных показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг/сут, может вызвать побочные реакции на симвастатин, поэтому их следует сравнить с потенциальной пользой.

Симвастатин не оказывал влияния на уровень тикагрелора в плазме крови. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина более 40 мг не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок. Сок грейпфрута ингибирует активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление большого количества сока грейпфрута (более 1 л/сут) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и применение симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Колхицын. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза) возможна потеря эффективности симвастатина. В процессе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC для симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при сопутствующем введении рифампицина.

Воздействие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего воздействия на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом – больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг в сутки умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное соотношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдался повышенный показатель МЧС. У больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и довольно часто – в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы времени, обычно рекомендуемые для больных, лечимых кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечения или изменения протромбинового времени.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко случались летальные случаи. Риск миопатии увеличивается за счет высокого уровня ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорта симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41 413 пациентов принимали лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, 24747 (примерно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0,61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг сутки. Во время этих исследований у пациентов тщательно наблюдали; были исключены некоторые лекарственные средства, которые при одновременном применении вступали в потенциальное взаимодействие.

В процессе клинического исследования, во время которого пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе получали лекарственное средство Симвастатин Сандоз® в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения – 6,7 года), частота возникновения миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% для пациентов, получавших 20 мг/сут. Приблизительно половина этих случаев миопатии возникала в течение первого года лечения. Частота миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью снижения ХС-ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальный риск. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходим препарат взаимодействия, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Способ применения и дозы").

В клиническом исследовании, в ходе которого пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (средняя продолжительность наблюдения составляет 3,9 года), частота возникновения миопатии составила примерно 0,05% для пациентов некитайского происхождения (n = 7367) по сравнению с 0,24% пациентов китайского происхождения (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им наименьшую дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков

При пониженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат угнетения взаимодействующих лекарственных средств (например, циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T > C) генотипа.

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (которые обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15-процентный риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллели С в рамках оценки соотношения корысть-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня креатинкиназы в начале (более 5 раз по сравнению с ВМН) уровень следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или м мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в отношении возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение мышц при приеме фибрата или статина, применение другого лекарственного средства этого класса нужно начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении болей, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровень креатинкиназы. Если обнаружено, что этот уровень при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышен (более чем в 5 раз по сравнению с ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы ниже чем в 5 раз по сравнению с ВМН, можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЛ- зодон, лекарственными средствами , содержащие кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, внеконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, тели. показано (см .разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином во время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Также следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении у него мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапию статином можно вернуть через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо сопутствующий прием симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом частном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированное применение симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как оказывающие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с высокими дозами, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвиром и гразопревиром) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо принять во внимание корректировку дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоA-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС-ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить ожидаемую пользу и потенциальный риск. Следует тщательно наблюдать за пациентами по поводу боли в мышцах, болезненности или мышечной слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе. мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут) никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема препарата не исключен.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при сопутствующем применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Даптомицин

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при применении отдельно. Необходимо рассмотреть возможность временного прекращения применения симвастатина пациентам, принимающим даптомицин, за исключением случаев, когда польза от одновременного применения преобладает над риском. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению даптомицина для получения дополнительной информации об этом потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, с симвастатином) и последующих рекомендаций по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий) .

Воздействие на печень

В процессе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого. года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. Если уровень трансаминаз возрастает, особенно при устойчивом превышении более чем в 3 раза по сравнению с ВМН, препарат необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатина. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения симвастатином следует немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием симвастатина.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось об умеренном (ниже 3-кратного по сравнению с ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не нуждались в отмене терапии.

Сахарный диабет

Некоторые доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, поэтому он не должен являться причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) нужно контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными установками.

Интерстициальная болезнь легких

О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Подходящие проявления могут включать диспное, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и проявлялась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных реакций, которые проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не зафиксировано.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать этот препарат.

Воздействие на скелетные мышцы

В редких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или офтальмологическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах, когда вводили (повторно) тот же или другой статин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® противопоказан беременным (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата у беременных не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы. Хотя нет никакого доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КoA-редуктазы, отличается от наблюдающейся в общей популяции лечения матери препаратом Симвастатин Сандоз.® может снизить у плода уровень мевалоната, являющегося прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств во время беременности оказывает незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждение, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарственного средства выделяется в материнское молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, следует воздержаться от кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы

Диапазон дозировки – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. При необходимости дозу лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует увеличивать с интервалами не менее 4 нед до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальным риском (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой он должен соблюдать в течение всего курса применения лекарственного средства.®.

Обычно начальная доза симвастатина составляет 10-20 мг/сут, которую принимают однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45%) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки, вечером. Подбор доз, при необходимости, нужно производить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза симвастатина - 40 мг/сут применяют однократно вечером. Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение не приемлемо.

Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза лекарственного средства Симвастатин Сандоз® для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг/сут однократно, вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, при необходимости, нужно производить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® эффективен в качестве монотерапии, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за > 2 ч до, либо через > 4 ч после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих лекарственное средство Симвастатин Сандоз® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза лекарственного средства Симвастатин Сандоз® не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с лекарственным средством Симвастатин Сандоз® принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная дозировка лекарственного средства не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в изменении дозировки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно учесть целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг/сут и, если такая дозировка считается необходимой, лекарственное средство следует назначать с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в корректировке дозы.

Дети (10-17 лет). Для детей и подростков (ребята по возрасту II по Таннеру и старшие и девушки, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, принимают вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать при лечении симвастатином.

Рекомендуемые дозы – 10-40 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально согласно целям лечения по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 нед или более. Опыт применения препарата Симвастатин Сандоз® детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз свыше 40 мг/сут детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Дети.

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в процессе контролируемого клинического исследования с участием ребят возрастной стадии ІІ по Таннеру и старше и девушек, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был похож на пациентов, принимавших плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»). Для пациентов до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель; удаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не исследовался у пациентов до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка

На сегодняшний день известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты поправились без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. При передозировке рекомендуются симптоматические и поддерживающие меры.

Побочные реакции

Частота указанных ниже побочных реакций, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровня в процессе больших длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS зафиксированы только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S записывались все указанные ниже побочные реакции. Если в процессе этих исследований уровень при приеме симвастатина был ниже или похож на то, что и при приеме плацебо, и подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные реакции классифицировались как редкие. В процессе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® в дозе 40 мг/сут (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сравнимы у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг и пациентов, принимавших плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций сравнимы (4,8% у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1% у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг. Повышение трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВМН, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21% (n = 21) пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, принимавших плацебо.

Частота побочных реакций приведена в следующих категориях: очень частые (> 1/10), частые (≥ 1/100, < 1/10), редкие (≥ 1/1000, < 1/100), единичные (≥ 1/10000) , < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Единичные: анемия.

Со стороны органов зрения

Единичные: затуманенное зрение, нарушение зрения.

Частота неизвестна: офтальмологическая миастения.

Психические нарушения

Редкие: бессонница.

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы

Единичные: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия.

Редкие: нарушение памяти.

Частота неизвестна: миастения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Частота неизвестна: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Единичные: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения

Единичные: гепатит/желтуха.

Редкие: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Единичные: сыпь, зуд, алопеция.

Редкие: лихеноидная лекарственная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

Единичные: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или острой почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

* По результатам клинических исследований, миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут по сравнению с пациентами, принимавших 20 мг/сут (0,1% против 0,02% соответственно).

Редкие: разрыв мышц.

Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия**.

** Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают после прекращения приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. Особенности применения. /рабдомиолиз»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редкие: гинекомастия.

Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Со стороны иммунной системы

Редкие: астения.

Общие нарушения и нарушения условий приема

Редкие: астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчанкоподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, чувствительность, крапивность .

исследование

Единичные: повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включая лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

В процессе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были не серьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным.

При приеме некоторых статинов сообщали о дополнительных побочных реакциях: расстройства сна, включая ночные ужасы; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Дети и подростки (возраст 10-17 лет)

В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возраста стадии Таннера II и выше и девушки, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости в пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Длительные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Нет достаточного количества данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °С.

Хранить блистер в картонной коробке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. Сандоз Групп Саглик Урунлери Илаклари Сан. ве Тик. А.С.
2. Салютас Фарма ГмбХ.
3. С.К. Сандоз С.Р.Л.
4. Лек С.А.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

1. Ихсан Деде Кадде №900. Сокак, Гебзе-Кокаэли, ТР-41400, Турция.
2. Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Саксония-Анхальт, Германия.
3. Ул. Ливезенные, 7А, 540472, Тиргу Муреш, округ Муреш, Румыния.
4. Ул. Подлипие, 16, Стрыков, 95-010, Польша.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины