Миопатия/рабдомиолиз . Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко сообщали о летальных случаях. Риск миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорта. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (приблизительно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0, 61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований пациенты тщательно наблюдали и были исключены некоторые, одновременно используемые лекарственные средства, которые вступали в потенциальное взаимодействие.
В процессе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения – 6,7 года), частота миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии наблюдались в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).
Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таким у пациентов, получающих терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, которое может потенциально взаимодействовать, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составила примерно 0,05% у пациентов-некитайцев (n=7367). ) по сравнению с 0,24% у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им наименьшую дозу.
Снижена функция белков-переносчиков. При пониженной функции печеночных белков переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипа.
У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (которые обозначают как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15%, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения корысть-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение креатинкиназы . Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня креатинкиназы (более 5-кратного по сравнению с ВМН) следует провести повторное измерение через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением. У всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:
пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет); женский пол; нарушение функции почек; неконтролируемый гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом; злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента имелось нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз ВМН) лечение не следует начинать.
Во время лечения. При возникновении болей, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровень креатинкиназы. Если обнаружено, что этот уровень, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышен (5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»).
Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Терапию симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-например фазодон, лекарственными средствами, содержащие кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.
Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, , противопоказано (см · разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином во время применения данных препаратов и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.
Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо сопутствующий прием симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом частном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.
Комбинированное применение симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза – 20 мг симвастатина (см. «Способ применения и дозы»).
Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP следует корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоA-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Следует тщательно наблюдать за пациентами относительно появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности, в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.
В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе. мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут) никотиновой кислоты) не рекомендуется.
Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов может походить на таковой при приеме ниацина.
Воздействие на печень. В процессе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в 3 раза ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года. лечение. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. Если уровень трансаминаз возрастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза ВМН, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).
В постмаркетинговый период редко сообщали о печеночной недостаточности (в том числе летальной) у пациентов, принимавших статины, учитывая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения симвастатином следует немедленно прервать терапию. Если не найдена другая причина таких симптомов, не следует снова начинать прием симвастатина.
Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщали об умеренном (раз ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не нуждались в отмене терапии.
Сахарный диабет. Есть доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, поэтому он не должен являться причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически согласно национальным установкам.
Интерстициальная заболевание легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Подходящие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.
Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и проявлялась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных реакций, проявляющихся клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать этот препарат. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.
