Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. иногда может вызывать миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, слабости и болезненности, а также сопровождается значительным ростом активности креатинкиназы (КК). более чем в 10 раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; редко сообщали о летальных случаях. Риск развития миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (т. е. при повышенной концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорта. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении статинов пациентам с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. До начала лечения статинами уровень креатинкиназы следует измерить в следующих ситуациях:
- Нарушение функции почек;
- неконтролируемый гипотиреоз;
- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
- наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
- злоупотребление алкоголем;
- пожилой возраст (возраст >65 лет) (это следует учитывать при наличии других благоприятных факторов развития рабдомиолиза);
- женский пол.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в отношении возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг.
При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше ВМН) лечение не следует начинать.
Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым необходимо увеличить дозу симвастатина, следует предупредить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения каких-либо признаков неясного характера, например мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Лечение симвастатином необходимо немедленно прекратить, если диагностирована миопатия или подозрение на ее возникновение. Эти симптомы и значение >10 ВМН указывают на миопатию. В случае немедленного прекращения лечения симптомы, возникающие в мышцах, и значение уровня креатинкиназы в большинстве случаев обратимы (см. раздел «Побочные реакции»).
Рекомендуется периодическое определение уровня креатинкиназы у пациентов, начинающих терапию симвастатином, или у пациентов, которым необходимо увеличить дозу симвастатина. Однако нет достоверных данных о том, что таким образом можно предотвратить развитие миопатии. Периодическое определение уровня креатинкиназы рекомендуется у пациентов с повышением дозы до 80 мг. Однако достоверно неизвестно, можно ли предотвратить развитие миопатии таким образом.
Уровень креатинкиназы не следует измерять после физической нагрузки или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся результатов измерения. При значительном повышении уровня креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз выше ВМН) следует повторить измерение через 5-7 дней для подтверждения результатов.
При возникновении боли, слабости или спазмов в мышцах во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. При значительном повышении этих показателей (более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы) лечение следует прекратить.
Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы превышены менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения.
Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы нормализовались, следует разделять продолжение лечения с применением того же статина или лечение с применением альтернативного статина в минимальной дозе и под тщательным контролем.
У большинства пациентов, у которых во время лечения симвастатином развился рабдомиолиз, в анамнезе были осложняющие обстоятельства, включая почечную недостаточность, во многих случаях вследствие сахарного диабета в течение длительного времени. Такие пациенты нуждаются в более тщательном контроле. Лечение симвастатином необходимо временно прекратить за несколько дней до большого хирургического вмешательства, а также в случае возникновения острой медицинской или хирургической патологии.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. Согласно базе данных клинических исследований, в которую было включено 41413 пациентов, получавших симвастатин. 24747 (приблизительно 60%) из которых принимали участие в исследованиях с медианой наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения случаев миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0.61% при применении доз 20 мг/сут, 40 мг/сут. 80 мг/сутки соответственно. В ходе этих исследований проводился тщательный мониторинг состояния пациентов и исключалось применение некоторых лекарственных средств, которые могли вступать во взаимодействие с изучаемым препаратом.
По данным клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе применяли симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения составлял 6,7 года), частота возникновения случаев миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов. , применявших симвастатин в дозе 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Каждый год лечения частота возникновения случаев миопатии составляла в среднем 0,1%.
Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих другие основанные на статине терапии с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому препарат в дозе 80 мг следует применять только у тех пациентов, которые длительно принимают дозу 80 мг симвастатина без признаков мышечной токсичности. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, которое может потенциально взаимодействовать, следует применять альтернативный основанный на статине режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Способ применения и дозы. Сопутствующая терапия», "Противопоказания").
По данным клинического исследования, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3.9 года), частота развития миопатии составила примерно 0,05% среди пациентов некитайского происхождения (n=7367). по сравнению с 0,24% у пациентов китайского происхождения (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатам и назначать им наименьшую необходимую дозу.
Иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ)
В очень редких случаях сообщалось о возникновении иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов.
Сниженная функция белков-переносчиков
При пониженной функции печеночных белков переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты, а также повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно как результат ингибирования взаимодействующих препаратов (например, циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 с.521Т>С генотипа.
У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 с.521Т>С, кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. По результатам исследования SEARCH гомозиготные носители аллеля С (которые еще обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии в течение одного года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. раздел Фармакокинетика). По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них геногипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения корысть-риск, а также избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможность развития миопатии.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении симвастатина со следующими лекарственными средствами:
Противопоказаны лекарственные средства
Сильные ингибиторы CYP3A4: одновременный прием с лекарственными средствами, оказывающими сильное ингибирующее влияние на CYP3A4 в терапевтических дозах, противопоказан (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, телитромицин, телитромицин. лекарственные средства, содержащие кобицистат). Если кратковременную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином во время приема этих препаратов (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).
Гемфиброзил, циклоспорин или даназол: одновременный прием симвастатина с этими лекарственными средствами противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).
Другие лекарственные средства
Фузидиновая кислота: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), включая симвастатин, не следует принимать одновременно с системными препаратами фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших системные препараты фузидиновой кислоты в комбинации со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение симвастатином следует прекратить в период необходимого системного лечения фузидиновой кислотой. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у них каких-либо симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом частном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.
Другие фибраты: для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или с фенофибратом. суточная доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Следует с осторожностью назначать фенофибрат при одновременном приеме с симвастатином, поскольку фенофибрат сам по себе может вызвать развитие миопатии. Комбинация фибратов с симвастатином, как правило, приводит к незначительному дополнительному снижению уровня холестерина ЛИ1НЩ: однако могут достигаться и дальнейшее снижение уровня триглицеридов и повышение уровня холестерина ЛПВП. Комбинации фибратов или ниацина с симвастатином применялись в небольших кратковременных клинических исследованиях с тщательным мониторингом, во время проведения которых не наблюдалось развитие миопатии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Амиодарон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): у 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон в ходе клинического исследования, сообщалось о миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут. пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил или дилтиазем: у пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и дилтиазема в ходе клинического исследования, существовал повышенный риск развития миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом или дилтиаземом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Амлодипин: во время клинического исследования пациенты, принимавшие амлодипин и симвастатин 80 мг. имели несколько повышенный риск развития миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.
Ломитапид: у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Умеренные ингибиторы CYP3A4: пациенты, принимающие одновременно с симвастатином другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4. особенно с высокими дозами симвастатина, имеющими повышенный риск появления миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.
Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP): одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами BCRP (например, элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не исследовалось: поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Ниацин (>1 г/сут) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): случаи развития миопатии/рабдомиолиза наблюдались при одновременном приеме симвастатина с липидомодифицирующими дозами (>1 г/сут) ниацина. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3.9 года) принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, достигших хорошо контролируемого уровня холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе 1 . Дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (>1 г/сут) ниацина не отмечалась. Поэтому необходимо хорошо взвесить пользу комбинированного применения симвастатина с ниацином по сравнению с риском такой комбинации. В этом исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0.24% у пациентов китайского происхождения, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзегимиб/симвасгагин в дозе 10/40 мг по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев. которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения ниацина/ларопипранта 2 г/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только пациентами китайского происхождения, риск развития миопатии среди пациентов китайского происхождения выше, чем среди пациентов некитайского происхождения, назначать пациентам-азиатам одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (>1 г/сут). ниацина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гпейпфрутовый сок
Пациентов необходимо проинструктировать о том, что не следует пить грейпфрутовый сок из-за возможного взаимодействия (ингибирование CYP3A4) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Воздействие на печень
В клинических исследованиях наблюдался существенный рост (более чем в 3 раза выше ВМН) уровней сывороточных трансаминаз у небольшого количества взрослых пациентов, получавших симвастатин. После приостановления или отмены применения препарата уровни трансаминаз у этих пациентов обычно медленно возвращались к показателям, которые были до начала лечения. Повышение не сопровождалось желтухой или другими клиническими симптомами. Признаков гиперчувствительности не было. У некоторых пациентов до начала лечения были повышены показатели функции печени и/или они злоупотребляли алкоголем.
При скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость [4S] (см. раздел «Фармакологические свойства») сравнивался устойчивый рост уровня трансаминаз (АЛТ более чем в 3 раза от ВМН) в случае применения симвастатина и плацебо (14 [0.7%] по сравнению с 12 (0,6%]) В целом отдельные повышения уровня АЛТ более чем в 3 раза от ВМН во время первого года исследования фиксировались значительно чаще в группе пациентов, принимавших симвастатин (20 по сравнению с 8, р=0,023). трансаминаз (АЛТ, ACT) у 8 пациентов из группы приема симвастатина (n=2221) и у 5 пациентов из группы плацебо (n=2223) привело к прекращению лечения.
В двух других контролируемых клинических исследованиях у 1105 пациентов частота устойчивого повышения трансаминаз печени, связанного с лекарственным средством, составила 0.7% при дозе 40 мг и 1,8% при дозе 80 мг в течение 6 месяцев.
Во время проведения «Исследования защиты сердца» (HPS), в котором 20536 пациентов были рандомизировано распределены на группы лечения симвастатином 40 мг/сут или плацебо, частота повышения трансаминаз (более чем в 3 раза от ВМН) составила у пациентов в группе лечения симвастатином 0 ,21% (n=21), а у пациентов в группе плацебо – 0,09% (n=9).
Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышался уровень сывороточных трансаминаз: рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы перед началом лечения, а затем согласно клиническим показаниям. Пациентам, которым планируется повысить дозу до 80 мг, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала повышения дозы, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз, следует повторить контроль функции печени немедленно и чаще проводить и дальше. В случае, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при стойком превышении в 3 раза верхнего предела нормы, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что АЛТ может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение АЛТ с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).
В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатина. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения Симвастатин-Тева следует немедленно прервать терапию. Если не установлена другая причина заболевания, не следует снова начинать прием препарата Симвастатин-Тева.
Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Заболевание печени в активной фазе или невыясненное повышение уровня трансаминаз сыворотки крови являются противопоказаниями (см. раздел «Противопоказания»).
При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше ВМН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили временный характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не нуждались в отмене терапии.
Интерстициальная болезнь легких
Об исключительных случаях интерстициальной болезни легких сообщалось при приеме некоторых статинов, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Подходящие симптомы могут включать диспноэ. непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.
Глаза
При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Гипертригл и церидемия
Симвастатин-Тева снижает уровень триглицеридов только умеренно, поэтому не показан к применению, если на переднем плане стоит гипертриглицеридемия. Это касается гиперлипидемии типа I, IV и V.
Сахарный диабет
Есть подтверждения того, что статины как класс увеличивают уровень глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен являться причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5.6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически (см. Побочные реакции). ).
