Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко определялись летальные случаи. Риск миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМК КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспортом. симвастатина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолостеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигшим эффекта лечения на более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходим препарат взаимодействия, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванные взаимодействием с другими лекарственными средствами», "Противопоказания". "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Следует с осторожностью применять симвастатин пациентам с азиатами и назначать им наименьшую дозу.
Сниженная функция белков-переносчиков
При снижении функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (с.521 Т>С) генотипа.
У пациентов, несущих аллель гена SLCO1В1 (с.521 Т>С), кодирующего менее активный белок OATP1B1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в общей сложности примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (которые обозначают как СС). принимающих симвастатин в дозе 80 мг. имеют 15%-ный риск развития миопатии в течение года, иногда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 1,5%. Соответствующий показатель риска в чаиии наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0.3%. По возможности. прежде чем ирпшачаь симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллели C в рамках оценки соотношения корысть-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение креатинкиназы
Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более 5-кратного по сравнению с ВМН) уровни следует повторно измерены через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением. Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:
- Пожилой возраст (возраст > 65 лет);
- женский пол;
- нарушение функции почек;
- неконтролируемый гипотиреоз;
- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
- наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
- злоупотребление спиртным.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в отношении возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента имелось нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (≥5 раз ВМН) лечение не следует начинать.
Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (> 5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы <5 раз ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некрозизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением элатинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением рения креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема станинов (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и креатинкиназы вернулись в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного элатина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатининкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения выборных больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP , кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревер, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзисом лекарственных препаратов. (см. раздел «Противопоказания»), риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодинина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы» «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Риск развития миопатии включая рабдомиолиз, увеличивающийся при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виллы взаимодействий»). Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, интраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например. нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромидоном, тели. См. раздел "Противопоказания". «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменять, следует прекратить терапию симвастатином во время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 флюконазолом, верапамилом, дилтиаземмой (см. раздел «Взаимодействие с другими иикарскими средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. «Способ применения иа дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует с осторожностью назначать фенофибраи симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию. Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами должно быть прекращено на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько легальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и элатинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно вернуть через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Комбинированное применение симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. У пациентов с ГОС при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как таковые, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие АУС примерно в 2-5 рыв) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 40 мг симвастатина (см. «Способ применения и дозы»).
Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбаевир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо принять во внимание корректировку дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (> 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/день вместе с езетимибом в дозе мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (>I г/день) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (>1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в первые месяцы терапии, и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.
В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг по сравнению с 0,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 ми или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипрантом 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам-азиатам одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (>I г/день) (никотиновой кислоты) не рекомендуется.
Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не изучал риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен. Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил большую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в том числе дозами 40 мг или выше) сопутствуя с липидомодифицирующими дозами (>1 г/день) ниацином (никотиновой кислотой) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующими дозами (>I г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, принимающих симвастатин сопутствуют липидомодифицирующим дозам (> 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратам, содержащим ниацин.
Воздействие на печень
В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастанин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в >3 раза ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) и в течение первого, года лечения Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз, этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем, заметить, аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше Миопатия/рабдомиолиз). симвастатин При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами или гипербилирубвнемии или желтухи во время лечения симвастатином следует немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием симвастатина. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным. При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось об умеренном (<3 ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не нуждались в отмене терапии.
Сахарный диабет
Определенные доказательства указывают на то, что статики как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен являться причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л. индекс массы тела 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически согласно национальным установкам.
Интерстициальная болезнь легких
О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Подходящие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.
Офтальмологическое обследование
При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение пациентам пожилого возраста
Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерина ЛПНП и проявлялась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, которые проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.
Гипертриглицеридемия
Симвастатин снижает уровни триглицеридов только умеренно. Его не следует назначать, если гипертриглицеридемия является основным нарушением. Это также относится к гиперлипидемии типа I, IV и V. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.