Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.
Для доз 400 мг и выше (см. Рекомендации по дозировке ниже) применяют таблетки 400 мг (не делятся).
Для доз, других 400 мг и 800 мг (см. Рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.
Предназначены дозы следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов
Рекомендуемая доза Гливек® для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов> 100 × 109/л.
Рекомендуемая доза Гливека® для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих критериев: бластов ≥ 15%, но <30% в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоциты ≥ 30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови ≥ 20%, тромбоцитов <100 × 109/л независимо от лечения.
Рекомендуемая доза Гливека® для взрослых пациентов с бластным кризисом составляет 600 мг/сут. Бластным кризис определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или имеющиеся экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Продолжительность лечения при клинических исследований лечения Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не изучался.
Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или 600 мг до максимум 800 мг (что принимается по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей
Дозировка для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в день (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлено учитывая опыт применения препарата небольшом количестве детей. Нет опыта применения препарата Гливек® детям до 2 лет.
Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.
Дозирование при острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для взрослых пациентов
Рекомендуемая доза Гливек® для лечения взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.
Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Гливек® при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph + ОЛЛ. Длительность терапии Гливеком® может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Гливека® дает лучшие результаты.
Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph + ОЛЛ монотерапия Гливеком® в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.
Дозирование при острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для детей
Дозировка для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Рекомендуемая суточная доза для детей с острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) составляет 340 мг/м2 (без превышая максимальную суточную дозу 600 мг).
Дозирование при миелодиспластический/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)
Рекомендуемая доза Гливек® для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.
Продолжительность лечения в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).
Дозирование при гипереозинофильному синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)
Рекомендуемая доза Гливек® для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективна.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.
Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и/или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСТ) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции
Рекомендуемая доза Гливек® для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.
Продолжительность лечения в ходе клинических исследований с участием пациентов с стромальных желудочно-кишечными опухолями лечения Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.
Рекомендуемая доза Гливека® для адъювантной лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальную продолжительность лечения пока не установлено. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.
Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомы, что не может быть удалена хирургическим путем
Рекомендуемая доза Гливек® для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.
Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов
Негематологические побочные эффекты
В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Гливек® следует прекратить лечение к улучшению состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировке.
При уровне билирубина, в 3 раза высшем верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение препарата Гливек® до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы меньше чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Гливек® можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или 800 мг до 600 мг/сут, а для детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Гематологические побочные эффекты
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.
Таблица 1
Показания
|
Показатели
|
Рекомендации
|
ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг)
|
АКН <1,0 × 109/л и/или тромбоцитов
<50 × 109/л
|
1. Прекратить лечения Гливек®,пока не будет достигнут уровень АКН ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л.
2. Обновить лечения Гливек® в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции).
|
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD,
гиста (начальная доза 400 мг)
ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)
|
АКН <1,0 × 109/л
и/или тромбоцитов <50 × 109/л
|
1. Прекратить лечения Гливек®, пока не будет достигнут уровень АКН ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л.
2. Обновить лечения Гливек® в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции).
3. В случае рецидива АКН <1,0 × 109/л и/или тромбоцитов <50 × 109/л повторить шаг 1 и возобновить прием Гливека® в уменьшенной дозе 300 мг.
|
Дети с хронической фазой ХМЛ
(в дозе 340 мг/м2)
|
АКН <1,0 × 109/л и/или тромбоцитов <50 × 109/л
|
1. Прекратить лечения Гливек®,пока АКН не будет представлять ≥ 1, 5 × 109/л, а количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л.
2. Обновить лечения Гливек® в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся к развитию тяжелой побочной реакции).
3. В случае рецидива АКН <1,0 × 109/л и/или числа тромбоцитов
<50 × 109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 260 мг/м2.
|
Фаза прогрессирования бластной кризиса при ХМЛ, Ph + ОЛЛ
(начальная доза 600 мг)
|
АКНa <0,5 × 109/л и/или тромбоцитов <10 × 109/л
|
1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препарата Гливек® до 400 мг.
3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг.
4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить прием препарата Гливек® до достижения уровня АКН ≥ 1 × 109/л и тромбоцитов ≥ 20 × 109/л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
|
Фаза акселерации ХМЛ или бластным кризис в педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2)
|
АКНa <0,5 × 109/л
и/или
количество тромбоцитов <10 × 109/л
|
1. Проверить, цитопения связана с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Гливека® до 260 мг/м2.
3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м2.
4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием Гливека®,пока АКН не вернется к значениям ≥ 1 × 109/л, а количество тромбоцитов - до ≥ 20 × 109/л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м2.
|
Неоперабельная выпирающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и рецидивирующее и/или метастатическая дерматофибросаркома у взрослых пациентов, не может быть удалена хирургическим путем (при дозе 800 мг)
|
АКН <1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 109/л
|
1. Прекратить лечения Гливек®, пока АКН не будет представлять ≥ 1,5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л.
2. Обновить лечения Гливек® в дозе 600 мг.
3. В случае рецидива АКН <1,0 × 109/л и/или числа тромбоцитов <50 × 109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 400 мг.
|
АКН - абсолютное количество нейтрофилов
a наблюдается минимум через месяц лечения
|
Особые популяции
Нарушение функции печени
Иматиниб метаболизируется в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.
Классификация нарушения функции печени
Таблица 2
Нарушение функции печени
|
печеночные функциональные тесты
|
Легкое
|
Общий билирубин - 1,5 ВМН;
АСТ> ВМН (может быть нормальным или <ВМН, если общий билирубин> ВМН)
|
Умеренное
|
Общий билирубин> 1,5-3,0 ВМН;
АСТ - любое значение
|
Тяжелое
|
Общий билирубин> 3-10 ВМН;
АСТ - любое значение
|
ВМН - верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении.
АСТ - аспартатаминотрансфераза.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20% пациентов в возрасте от 65 лет особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети.
Нет опыта применения препарата Гливек® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph + ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, выпирающие дерматофибросаркомы, гиста и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, гиста и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодня опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.