Эверолимус

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса;

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза, лактоза, лактоза моногидрат, кросповидон, магния стеарат.

Форма выпуска

По 5 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Купить Эверолимус при раке молочной железы можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.
Актуальная цена на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Фармакодинамика

Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляет активность комплекса 1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК) лечение эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF-A и снижение VEGF-D.В пробирке тот в естественных условиях.

Фармакокинетика

абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации (C max ) эверолимуса достигается через медиану времени, равный 1:00, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение C max пропорциональное дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратов и умеренных ингибиторов PgP.

влияние пищи

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеренное с помощью AUC) на 22%, а C max - на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а C max - на 42%. Однако пища не должна очевидного влияния на профиль «концентрация-время» для постабсорбцийнои фазы.

Относительная биодоступность / биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значение AUC 0- inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение C max при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.

распределение

Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащийся в плазме составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, наблюдается у больных раком, применяют эверолимус по 10 мг / сут. Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л-для видимых периферических частей.

метаболизм

Эверолимус - субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP). После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксильовани метаболиты, 2 гидроксилированных продукты с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активность эверолимуса. Итак, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Выведение

Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л / час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводилось, однако данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После приема однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружена не была.

Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, в которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессирования.

Лечение пациентов с почечноклеточного карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

Лечение пациентов с субепендимальною гигантоклеточная астроцитомы (СЕГА), связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК), требующая терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА. Дальнейшее клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружено.

Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипома, связанной с ВСК, в которых существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующие хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Эверолимус предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, других производных рапамицина или к вспомогательному веществу препарата. Чувствительность к сиролимуса.

Лечения эверолимус следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза

Пациенты с НКК на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. У пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивого профиля острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что эверолимус не поддается диализа в какой-то существенного уровня (в течение 6:00 гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

Дополнительно пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Считается, что эверолимус не поддается диализа в какой-то существенного уровня (в течение 6:00 гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы эверолимуса).

Согласно объединенными данными по безопасности, наиболее распространенными побочными эффектами (частота возникновения ≥1 / 10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, гипергликемия, снижение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными побочными эффектами 3-4 степени тяжести (частота ≥1 / 100 и <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, усталость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны за CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляла ≥ 1/10, последние расценивались исследователем как имеющие отношение к лечению) из общих объединенных данных по безопасности были (в порядке убывания частоты): стоматит, аменорея, инфекции верхних дыхательных путей, гиперхолестеринемия , назофарингит, акне, нарушение менструального цикла, синусит, отит среднего уха и пневмония.

Частыми нежелательными реакциями 3-4 степени (частота ≥1%) были стоматит, пневмония, нейтропения, аменорея, пирексия и вирусный гастроэнтерит и целлюлит.

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, применявших эверолимус, в частности у пациентов, применявших эверолимус по показаниям (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко отмечали летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP) . Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и ужесточающихся респираторных симптомах.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит и имеющие незначительное количество симптомов или совсем их не имеющие, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

– Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

При развитии тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинается с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

При развитии тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинают с дозы 5 мг/сут.

Для пациентов, требующих применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP) .

Инфекции.

Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применявших эверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергилез, кандидоз или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii ) , PJP, PC реактивация вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда летальными.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении эверолимуса. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения эверолимусом. При применении эверолимуса следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применение или вовсе отменяют эверолимус.

При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции эверолимус отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP ), иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. В случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами может потребоваться профилактика PJP/PCP.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы .

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP ), у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. В случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами может потребоваться профилактика PJP/PCP .

Серьезные и оппортунистические инфекции.

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе эверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вируса-социальная нефропатия и JC-вируса-социированная прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или летальному исходу, которые должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования.

У пациентов, применяющих иммуносупрессанты, включая эверолимус, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендовано ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия.

Совместное применение эверолимуса и микроэмульсии циклоспорина или такролимуса пациентам, перенесшим трансплантацию, было связано с повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым назначен эверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначить соответствующую диету. Относительно пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая эверолимус, следует учесть потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Также необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

Пациентам, применяющим эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИНН-индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.

Мужское бесплодие.

В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, применявших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снизить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались проявляющиеся реакции повышенной чувствительности, но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или язык с нарушением дыхания или без него).

Совместимое применение с ингибиторами АПФ.

Пациенты, параллельно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Образование язв в полости рта.

Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит полости рта, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение эверолимусом. Стоматит чаще возникает в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузном периоде с раком молочной железы, получавших лечение эверолимусом и эксеместаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и. В таких случаях рекомендуется назначать профилактически и/или с целью лечения средства местного применения, таких как пероральный раствор кортикостероидов без спирта в качестве жидкости для полоскания рта. Однако следует избегать ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут ухудшить состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковой инфекции, особенно у пациентов, получающих препараты на основе стероидов. Противогрибковые средства не применяют к установлению диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (в том числе ОПН), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, применявших эверолимус. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут ухудшить функцию почек.

Лабораторный анализ и мониторинг.

Функция почек.

В процессе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии эверолимусом и периодически проводится мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии эверолимусом и периодически затем проводят мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если эверолимус применяют вместе с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен добиться оптимального гликемического контроля до начала применения эверолимуса.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии эверолимусом и периодически во время его применения рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии эверолимусом и периодически рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействие.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксным насосом PgP. Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, дозу эверолимуса корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных по режиму дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение эверолимусом и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять эверолимус в сочетании с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющих узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если эверолимус применяют с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), за пациентом следует наблюдать по появлению нежелательных C3 .

Нарушение функции печени.

Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Не рекомендуется применять препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА пациентам:

• с почечной ангиомиолипомой, связанной с ВСК, и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду-Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза преобладает над риском;

• в возрасте ≥18 лет с СЕГА и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду-Пью);

• возрастом

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Экспозиция эверолимуса возрастала у пациентов с легкими (класс А по Чайлду-Пью), средней тяжести (класс В по Чайлду-Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду-Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду-Пью) эверолимус рекомендуется применять только тогда, когда возможная польза превышает риск.

До сих пор нет данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые позволили бы рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

При лечении эверолимусом вакцинацию живыми вакцинами не проводят.

Пациентам детского возраста с СЕГА в случае отсутствия немедленного лечения рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами согласно местным рекомендациям.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать это лекарственное средство.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая эверолимус. Поэтому в течение предоперационного периода эверолимус следует применять с осторожностью.

– Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Карциноидные опухоли.

Во время рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения эверолимуса (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении предпочитал группу плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения эверолимуса для пациентов с карциноидными опухолями не была доказана.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой как первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск УС следует проводить до начала. . Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли.

– Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЭГА, связанной с ВСК.

Кровотечения.

Серьезные случаи кровотечений, некоторые из летальных исходов, были зарегистрированы у пациентов, применявших эверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезные случаи почечного кровотечения не были зарегистрированы при применении при ВСК.

Следует соблюдать осторожность пациентам, применяющим препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА, особенно при одновременном применении с действующими веществами, которые влияют на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательны по признакам и симптомам кровотечения в течение всего периода лечения, особенно при комбинировании факторов риска кровотечений.

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эверолимус не назначают во время беременности, если потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Эверолимус не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникающего эверолимус в грудное молоко. Однако исследования действия эверолимуса и / или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества попадают в молоко лактирующих животных. Поэтому женщины, которые применяют эверолимус, не должны кормить ребенка грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата эверолимусом детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Никаких данных нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Эверолимус может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Если во время лечения эверолимусом пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и / или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указанные в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающих концентрацию эверолимуса

Вещества, индуцируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg).

Однократное применение эверолимуса здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

В процессе двопериодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. C max мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90% ДИ, 1,14-1,37), AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4 / PgP

Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и мощных ингибиторов.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 / PgP

Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать нельзя, следует проявлять осторожность.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК: если пациент нуждается одновременного применения умеренного CYP3A4 или PgP ингибитора, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 или 2,5 мг в сутки.

Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектных вариабельностью рекомендована коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет не менее 2-3 дня (средний период вывода для большинства умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять препарат Эверолимус в дозе, которую пациент принимал в начала сопутствующей терапии.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК:если пациентам необходимо одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP, дозу снижают на 50%. Снижение дозы рекомендуется для устранения нежелательных реакций. Минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови должна оцениваться примерно через 2 недели после совместного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP. В случае отмены применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет не менее 2-3 дня (средний период вывода для большинства умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, которая была до начала применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP, а минимальную концентрацию эверолимуса в крови нужно оценить примерно через 2 недели после любого изменения дозы.

Пациенты с почечно -клеточной карциномой (НКК), нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭП) и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы :

если пациент нуждается одновременного применения умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP дозу снижают до 5 или 2,5 мг 1 раз в сутки. 

Однако клинических данных относительно такой Корек ции дозы нет. Через межсубъектных вариабельность рекомендована коррекция дозы может оказаться неприемлемой для всех пациентов, поэтому рекомендуется внимательно следить за возникновением побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет не менее 2-3 дня (средний период вывода для большинства умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять эверолимус в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии .

Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4 / PgP

Следует избегать этой комбинации.

Мощные и умеренные индукторы CYP3A4

Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК: если пациент нуждается одновременного применения мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, поэтапно повышая дозу на 5 мг четвёртый и 8- е сутки после начала применения индуктора.

Предполагается, что такая доза корректирует показатель AUC к диапазону, что наблюдается без применения индукторов. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. При прекращении приема индуктора, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только по истечении этого периода можно снова применять препарат в дозе, применявшейся до начала одновременного применения препаратов.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК: пациенты, которые применяют мощные индукторы CYP3A4, могут потребовать повышения дозы эверолимуса для достижения такой же экспозиции, как и у пациентов, не применяют мощных индукторов. Дозировка следует титровать до достижения концентраций 5-15 нг / мл. Если концентрации меньше 5 нг / мл, суточную дозу можно увеличивать на 2,5 мг каждые 2 недели, проверяя концентрацию эверолимуса и оценивая его переносимость перед увеличением дозы.

При прекращении приема мощного индуктора следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только по истечении этого периода можно снова применять препарат Эверолимус, доза должна быть такой же , как и к применению мощного индуктора CYP3A4. Концентрацию эверолимуса нужно оценить примерно через 2 недели после любого изменения дозы.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы если пациент нуждается одновременного применения мощного индуктора CYP3A4 дозу эверолимуса повышают от 10 мг до 20 мг в сутки, добавляя по 5 мг четвёртый день и восьмой день от начала применения индуктора. Считается, что такая доза эверолимуса приведет к значению AUC, что наблюдается без применения индукторов. Однако клинических данных относительно такой коррекции дозы нет. При прекращении лечения индуктором следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный период, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только после его окончания снова можно применять эверолимус в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.

Зверобой (Hypericum perforatum)

Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой.

Препараты на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус

Учитывая результаты in vitro , маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата Эверолимус в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту C max мидазолама на 25%, AUC (0- inf ) - на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлен угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Итак, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и / или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемые системно, не ожидается.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило минимальную концентрацию C min октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус / плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало C min и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Одновременное применение ингибиторов АПФ (АПФ)

Пациенты, попутно применяют ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому во время лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения эверолимусом следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.