ЭВЕРОЛИМУС-ТЕВА

Состав:

действующее вещество: эверолимус;

1 таблетка содержит эверолимус 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг;

другие составляющие: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромелоза (тип 2910, 3 мПа·с), лактозы моногидрат (450 М), лактоза безводная, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 2,5 мг: белые продолговатые плоские таблетки со скошенным краем, со штампом «EV» с одной стороны и «2.5» – с другой. Размер примерно 10×4 мм;

Таблетки по 5 мг: белые продолговатые плоские таблетки со скошенным краем, со штампом «EV» с одной стороны и «5» – с другой. Размер примерно 12×5 мм;

Таблетки по 10 мг: белые продолговатые плоские таблетки со скошенным краем, со штампом EV с одной стороны и 10 с другой. Размер примерно 15×6 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Эверолимус. Код ATX L01E G02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эверолимус – это селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR является основной серин-треонинкиназой, которая активируется при развитии ряда раковых заболеваний человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным протеином FKBP-12, образуя комплекс, подавляющий активность комплекса -1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 нарушает трансляцию и синтез протеинов из-за снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего протеины, задействованные в клеточном цикле. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 функции активации эстрогенового рецептора, отвечающего за лиганднезависимую активацию рецептора. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), способствующего процессу ангиогенеза в опухоли. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика.

Всасывание. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей максимальная концентрация эверолимуса (Cmax) достигается в медиане времени, составляющего 1 час при ежедневном приеме 5 мг или 10 мг эверолимуса в условиях натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус является субстратом и умеренным ингибитором Р-гликопротеина (PgP).

Воздействие пищи. У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 10 мг эверолимуса на 22%, а Cmax – на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32% и Cmax – на 42%. Однако пища не влияла на AUC в постабсорбционной фазе.

Деление. Соотношение кровь/плазма эверолимуса, которое зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет 17–73%. У пациентов, больных раком, применяющих эверолимус в дозе 10 мг/сут, примерно 20% от общей концентрации эверолимуса в цельной крови находится в плазме. Связывание с белками плазмы крови составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями средний равновесный объем распределения (Vd) составлял 191 л для явного центрального компартмента и 517 л для явного периферического компартмента.

Биотрансформация. Эверолимус – субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека было обнаружено шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также обнаружены у животных в исследованиях токсичности. Активность этих метаболитов примерно в 100 раз ниже эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Вывод. Средний оральный клиренс (CL/F) эверолимуса после суточной дозы 10 мг у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей составил 24,5 л/час. Средний период полувыведения эверолимуса составлял примерно 30 часов.

У онкопациентов специальные исследования выведения не проводились, однако есть данные исследований с участием пациентов после трансплантации. После приема однократной дозы меченного радиоактивным изотопом эверолимуса вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выявлялось в кале, а 5% выделялось с мочой. Исходное вещество в моче и кале не обнаруживали.

Фармакокинетика в равновесном состоянии. После применения эверолимуса пациентам с поздними стадиями солидных опухолей равновесная AUC0-τ была пропорциональной дозе в диапазоне от 5 до 10 мг/сут. Равновесное состояние достигали в течение 2 недель. Cmax пропорциональна дозе в диапазоне доз 5–10 мг. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) наступает через 1–2 ч после применения дозы. Наблюдалась значительная корреляция между AUC0-τ и минимальной концентрацией перед применением дозы в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса изучались в двух исследованиях однократной пероральной дозы таблеток эверолимуса с участием 8 и 34 пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. В первом исследовании средняя AUC эверолимуса у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлду – Пью) вдвое превышала таковую у 8 человек с нормальной функцией печени. Во втором исследовании с участием 34 человек с разной степенью нарушения функции печени зафиксировано повышение экспозиции (т.е. AUC0-inf) в 1,6, 3,3 и 3,6 раза соответственно у лиц с легкими (класс А по Чайлду – Пью), умеренным (класс В по Чайлду – Пью) нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Моделирование фармакокинетики многократного применения свидетельствует в пользу рекомендации по дозировке препарата лицам с нарушениями функции печени на основе их статуса по классификации Чайлда – Пью. На основе этих двух исследований пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции почек. При популяционном фармакокинетическом анализе у 170 пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на CL/F эверолимус выявлено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации.

Пациенты пожилого возраста. При популяционной оценке фармакокинетики у онкологических пациентов не выявлено значимого влияния возраста (27–85 лет) на оральный клиренс эверолимуса.

Этническая принадлежность. Оральный клиренс (CL/F) одинаков у японских и европеоидных пациентов с одинаковой функцией печени. На основе популяционного анализа фармакокинетики установлено, что клиренс при пероральном применении CL/F у пациентов негроидной расы после трансплантации в среднем на 20% выше по сравнению с другими расами.

Показания

Гормон-рецептор-положительный прогрессирующий рак молочной железы

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения в комбинации с экземестаном гормон-рецептор-положительного, HER2/neu-отрицательного прогрессирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде без симптоматического заболевания внутренних органов в случае рецидива или прогрессирования после терапии нестероидными ингибиторами ароматазы.

Нейроэндокринные опухоли панкреатического происхождения

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей панкреатического происхождения у взрослых с прогрессирующим заболеванием.

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного или легочного происхождения

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степень 1 или степень 2) нефункциональных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного или легочного происхождения у взрослых с прогрессирующим заболеванием.

Почечноклеточная карцинома

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения пациентов с прогрессирующей почечноклеточной карциномой, если заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-таргетной терапии.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Известные и теоретические взаимодействия с отдельными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP представлены в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP повышают концентрацию эверолимуса. Вещества, являющиеся ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови из-за снижения метаболизма или эфлюкса эверолимуса из интестинальных клеток.

Индукторы CYP3A4 и PgP снижают концентрацию эверолимуса. Вещества, являющиеся индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови из-за повышения метаболизма или эфлюкса эверолимуса из интестинальных клеток.

Таблица 1

Воздействие других действующих веществ на эверолимус

Препараты, плазменная концентрация которых может изменяться под влиянием эверолимуса. Ввиду результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременный прием перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A с эверолимусом, вызвал повышение Cmax мидазолама на 25%, AUC(0-inf) – на 30%. Такой эффект вызван, вероятно, ингибированием эверолимусом кишечного CYP3A4. Поэтому при одновременном применении эверолимус может повлиять на биодоступность пероральных субстратов CYP3A4. Однако клинически релевантное влияние на экспозицию субстратов CYP3A4 при системном применении не ожидается. Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило минимальную концентрацию (Cmin) октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось. Одновременный прием эверолимуса с экземестаном повышал Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) между двумя группами лечения не отличались. У пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших такую комбинацию, не наблюдалось повышения частоты побочных реакций, связанных с экземестаном. Маловероятно, что повышение уровня экземестана повлияет на эффективность или безопасность.

Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, одновременно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может быть изменен, поэтому во время лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. При применении лекарственного средства Эверолимус-Тева следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и вакцина2.

Лучевая терапия. У пациентов, применявших эверолимус, наблюдалось усиление токсичности лучевой терапии.

Особенности применения.

Неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является классспецифическим эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Часто у пациентов, принимавших эверолимус, наблюдали неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких). Некоторые случаи были тяжелыми и редко с летальным исходом. Диагноз неинфекционного пневмонита следует рассмотреть у пациентов с неспецифическими респираторными признаками и симптомами, такими как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, у которых исследование исключили инфекции, новообразования или другие немедикаментозные причины. При дифференциальной диагностике неинфекционного пневмонита следует исключить оппортунистические инфекции, такие как пневмония Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любых новых респираторных симптомах или ухудшении имеющихся. Пациенты с рентгенологическими изменениями, свидетельствующие о неинфекционном пневмоните, у которых симптомов немного или отсутствуют, могут продолжать прием препарата Эверолимус-Тева без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показан прием кортикостероидов, пока клинические симптомы не исчезнут. У пациентов, требующих приема кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, следует рассмотреть профилактику пневмонии Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

инфекции. Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может вызывать склонность к бактериальным, грибковым, вирусным или протозойным инфекциям, включая инфекции оппортунистических патогенов. У пациентов, принимавших эверолимус, наблюдали местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергилез, кандидоз или пневмонию Рneumocystis jirovecii (carinii), включая вирусные инфекции. инфекции были тяжелыми (приводили к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а иногда — летальными. Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске возникновения инфекций при приеме эверолимуса. Инфекции, предшествующие применению эверолимуса, следует должным образом лечить. Их нужно полностью вылечить до начала применения эверолимуса. При приеме лекарственного средства Эверолимус-Тева следует тщательно наблюдать за появлением симптомов и признаков инфекции. В случае диагностики инфекции следует немедленно начать соответствующее лечение и рассмотреть временное или постоянное прекращение приема эверолимуса. Если диагностирована инвазивная системная грибковая инфекция, лечение эверолимусом следует немедленно и полностью прекратить, пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию. При применении эверолимуса наблюдали случаи пневмонии Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным исходом. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим приемом кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств. Если требуется одновременный прием кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств, следует рассмотреть профилактику PJP/PCP.

Реакции гиперчувствительности. При применении эверолимуса наблюдали реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся симптомами, включая, однако не ограничиваясь, анафилаксией, диспноэ, приливами, болью в груди и ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей или языка, с или без затруднения дыхания).

Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Пациенты, принимающие одновременно иАПФ (например, рамиприл), могут иметь повышенный риск ангионевротического отека (то есть отека дыхательных путей или языка, с затруднением дыхания или без него).

Стоматит. Стоматит, включая язвы во рту и оральный мукозит, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, леченных эверолимусом. Стоматит наблюдался преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Исследование одной группы пациенток в период постменопаузы с раком молочной железы, получавших эверолимус и экземестан, показало, что бесспиртовый кортикостероидный оральный раствор, используемый в качестве ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту и степень тяжести. Поэтому лечение стоматита может включать профилактическое и/или терапевтическое применение местного лечения в виде орального бесспиртового раствора кортикостероидов, как ополаскивателя для полости рта. Однако следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут ухудшать это состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные лекарственные средства. Противогрибковые средства не следует применять к диагностированию грибковой инфекции.

Почечная недостаточность. У пациентов, применявших эверолимус, зафиксированы случаи почечной недостаточности (включая ОПН), некоторые – с летальным исходом. Следует контролировать функцию почек, особенно если у пациента есть дополнительные факторы риска, которые могут ухудшить функцию почек.

Лабораторные испытания и мониторинг.

Функция почек. Зафиксировано повышение сывороточного креатинина, обычно незначительное, а также протеинурию. Перед началом лечения эверолимусом и периодически рекомендуется мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), протеина мочи или сывороточного креатинина.

Глюкоза крови. Сообщалось о гипергликемии. Перед началом лечения препаратом Эверолимус-Тева и периодически рекомендуется мониторинг глюкозы сыворотки натощак. Более частый мониторинг рекомендуется при одновременном приеме лекарственного средства Эверолимус-Тева с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности следует достичь оптимального контроля гликемии перед началом лечения Эверолимус-Тева.

Липиды крови. Сообщалось о дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Перед началом лечения Эверолимус-Тева и периодически рекомендуется мониторинг уровней холестерина и триглицеридов крови, а также применение надлежащей медикаментозной терапии.

Гематологические характеристики. Сообщалось о снижении гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Перед началом лечения эверолимусом и периодически рекомендуется мониторинг общего анализа крови.

Функциональные карциноидные опухоли. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании пациентов с функциональными карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо сравнивали с плацебо плюс октреотид-депо. Это исследование не достигло первичной конечной точки эффективности (промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) численно показал преимущество в группе плацебо плюс октреотид-депо). Следовательно, безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с функциональными карциноидными опухолями не установлены.

Прогностические факторы для нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного или легочного происхождения. У пациентов с нефункциональными желудочно-кишечными или легочными нейроэндокринными опухолями и благоприятными исходными прогностическими факторами, т.е. происхождение первичной опухоли из подвздошной кишки и нормальные значения хромогранина А или без поражения костей, следует проводить индивидуальную оценку пользы/риска препарата. В подгруппе пациентов с первичным происхождением опухоли из подвздошной кишки были ограничены данные о пользе для выживаемости без прогрессирования.

Взаимодействие. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или мультипрепаратной эфлюксной помпы PgP. Если совместного приема с умеренным ингибитором или индуктором CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, следует внимательно контролировать клиническое состояние пациента. Можно рассмотреть коррекцию дозы лекарственного средства Эверолимус-Тева на основе прогнозируемой AUC. Одновременное лечение с сильными ингибиторами CYP3A4/PgP вызывает значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса. В настоящее время недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке в такой ситуации. Поэтому одновременный прием лекарственного средства Эверолимус-Тева и мощных ингибиторов не рекомендован.

Следует с осторожностью применять лекарство Эверолимус-Тева в комбинации с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом из-за возможности взаимодействия между препаратами. Если Эверолимус-Тева принимают одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), за пациентом следует наблюдать по побочным реакциям. CYP3A4 для перорального применения.

Нарушение функции печени. Экспозиция эверолимуса росла у пациентов с легкими (класс А по Чайлду – Пью), умеренными (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду – Пью) нарушениями функции печени. Лекарственное средство Эверолимус-Тева рекомендовано к применению пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью) только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В настоящее время отсутствуют доступные данные о безопасности и эффективности для поддержания рекомендаций по дозировке при лечении тяжелых побочных реакций у пациентов с нарушением функции печени.

Вакцинация. При лечении эверолимусом следует избегать применения живых вакцин.

Усложнение заживления ран. Ухудшение заживления ран является класс специфическим эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Поэтому следует проявлять осторожность при приеме эверолимуса в период периода.

Осложнение лучевой терапии. При приеме эверолимуса во время или вскоре после радиотерапии сообщали о серьезных и тяжелых лучевых реакциях (такие как лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), включая летальные случаи. Поэтому следует проявлять осторожность в отношении усиления лучевой токсичности у пациентов, принимающих эверолимус близко к лучевой терапии.

Кроме того, сообщали о синдроме лучевого ожога (RRS) у пациентов, принимавших эверолимус и получавших лучевую терапию в прошлом. При развитии RRS следует рассмотреть временную отмену или прекращение лечения эверолимусом.

Лактоза. Пациенты с редким наследственным расстройством непереносимости галактозы, тотальным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины с репродуктивным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины с репродуктивным потенциалом на время приема эверолимуса и в течение 8 недель после прекращения лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационный неэстрогеновый гормональный метод контрацепции, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязь, барьерные методы, внутриматочное устройство и/или женскую/мужскую стерилизацию). Для пациентов мужского пола нет помех для планирования отцовства.

Беременность. Достаточные данные о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для взрослых неизвестен.

Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся контрацепцией.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко человека. Однако эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить грудью во время лечения и в течение 2 нед после приема последней дозы.

фертильность. Потенциал эверолимуса приводить к бесплодию у пациентов женского и мужского пола не известен, однако у пациенток наблюдали аменорею (вторичную аменорею и другие нарушения менструации) и связанный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФС). Данные доклинических исследований свидетельствуют, что применение эверолимуса может нарушать мужскую и женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эверолимус оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или на работу с другими механизмами. Если у пациентов во время лечения эверолимусом наблюдается повышенная усталость, следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Эверолимус-Тева должен начинать и контролировать врач с опытом применения противораковой терапии.

Доза. Для различных режимов дозировки лекарственное средство Эверолимус-Тева доступно в форме таблеток по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать, пока не наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемой токсичности.

Если доза пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, а принять следующую назначенную дозу в обычное время.

Коррекция доз в результате побочных реакций. Лечение тяжелых и/или непереносимых подозреваемых побочных реакций может потребовать снижения дозы и/или временной отмены терапии эверолимусом. При побочных реакциях 1 степени коррекция дозы обычно не требуется. Если необходима коррекция дозы, рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут, но не менее. В таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы для отдельных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Даются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Эверолимус-Тева

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

- Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлду – Пью): рекомендуемая доза 7,5 мг/сут.

- Умеренные нарушения функции печени (класс В по Чайлду – Пью): рекомендуемая доза 5 мг/сут.

- Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлду – Пью): эверолимус рекомендуется применять только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. В этом случае не следует превышать суточную дозу 2,5 мг.

Дозу следует скорректировать, если статус пациента по состоянию функции печени (по шкале Чайлда – Пью) изменяется при лечении.

Способ применения. Лекарственное средство Эверолимус-Тева следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно, постоянно с едой или без еды. Таблетки Эверолимус-Тева нужно проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эверолимуса детям (от 0 до 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

Имеющийся опыт передозировки у человека очень ограничен. Назначались однократные дозы до 70 мг с приемлемой острой переносимостью. При случаях любой передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Резюме безопасности. Профиль безопасности основан на объединенных данных для 2879 пациентов, применявших эверолимус по утвержденным показаниям в одиннадцати клинических исследованиях, включавших пять рандомизированных двойных слепых плацебоконтролированных исследований фазы III и шесть исследований с открытыми исследованиями фазы I и фазы II.

Наиболее распространенные побочные реакции (частота ≥ 1/10) на основе объединенных данных по безопасности (в порядке уменьшения): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферический отек, гипергликемия, астения кровотечение, кашель и головные боли.

Наиболее распространенные побочные реакции 3–4 степени (частота от ≥ 1/100 до

Ниже приводятся побочные реакции по категориям частоты, отмеченные в объединенном анализе безопасности. Побочные реакции приведены в соответствии с категориями классов систем органов и частоты MedDRA.

Категории частоты обозначены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекцииа,*.

Расстройства крови и лимфатической системы. Очень часто анемия. Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы. Нечасто гиперчувствительность.

Расстройства метаболизма и питания. Очень часто: снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия. Часто: гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Психические расстройства. Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия, головная боль. Нечасто: агевзия.

Со стороны органов зрения. Часто: отек век. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны сердца. Нечасто: застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: кровотечениеб, гипертензия, лимфедемаг. Нечасто: приливы крови, тромбоз глубоких вен.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Очень часто: пневмонитс, эпистаксис, кашель. Часто: диспное. Нечасто: кровохарканье, легочная эмболия. Редко острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматитд, диарея, тошнота. Часто: рвота, сухость во рту, боль в животе, воспаление слизистых, боль в полости рта, диспепсия, дисфагия.

Гепатобилиарные расстройства. Часто: повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: сыпь, зуд. Часто: сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезионный синдром, шелушение кожи, поражение кожи. Редко: ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: артралгия.

Со стороны почек и мочевой системы. Часто: протеинурия*, повышение креатинина крови, почечная недостаточность*. Нечасто: повышенное дневное мочеотделение, ОПН*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: нерегулярные менструациии. Нечасто: аменореяи,*.

Общие расстройства и состояния в месте применения. Очень часто: усталость, астения, периферический отек. Часто: пирексия. Нечасто: боль в грудной клетке несердечного происхождения, нарушение заживления ран.

Исследование. Очень часто: уменьшение массы тела.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Частота неизвестна: синдром лучевого ожога (RRS), потенциация реакции на облучениеф.

* См. раздел См. также подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

аВключает в себя все реакции для системы классов органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекции мочевых путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и частные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмония Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) и гепатит B] (см. также раздел «Особенности применения»).

б Включает различные случаи кровотечений в разных участках, не приведенных отдельно.

с Включает (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, инфильтрацию легких и (редко) легочное альвеолярное кровотечение, легочную токсичность и альвеолит.

д Включает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, язвы полости рта и языка и (нечасто) боль десен, глосодиния, глоссит.

иЧастота на основе количества женщин в возрасте 10-55 лет в объединенных данных.

ф Побочные реакции, определенные послерегистрационный период.

г Побочные реакции определены на основе послерегистрационных сообщений. Частота определяется на основе объединенных данных безопасности в онкологических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, эверолимус вызвал тяжелые случаи реактивации гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является побочной реакцией во время периода иммуносупрессии. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (включая летальный исход), протеинурией и повышенной концентрацией креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструации). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса было связано со случаями пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), некоторые с летальным исходом. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, случались ангионевротического отека при сопутствующем применении ингибиторов АПФ так и без него.

Пациенты пожилого возраста. В объединенных данных безопасности 37% пациентов, применявших эверолимус, были старше 65 лет. Количество пациентов с побочными реакциями, которые вызывали отмену лекарственного средства, было выше среди пациентов ≥ 65 лет (20% против 13%). Чаще всего к отмене препарата приводили такие побочные явления, как пневмонит (включая интерстициальные заболевания легких), стоматит, усталость и диспноэ.

Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности

2,5 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 2,5 или 5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке. Таблетки по 10 мг: по 5 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

PLIVA Croatia d.o.o.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Прилаз баруна Филипповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины