ЭНТЕКАВИР

Состав

действующее вещество:энтекавир;

1 таблетка содержит энтекавиру 0,5 мг или 1 мг (в виде моногидрата);

другие составляющие: кальция карбонат, прежелатинизированный крахмал, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисахариды соевые, кислота лимонная моногидрат, натрия стеарилфумарат; таблетки 0,5 мг: Opadry White 13B58802 (гипромелоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), полисорбат 80 (Е 433)); таблетки 1 мг: Opadry Pink 03B84566 (гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «110» – с другой;

таблетки 1 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «111» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код ATХ J05A F10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия: энтекавир, аналог гуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против полимеразы HBV, эффективно фосфорилируется в форму активного трифосфата (TФ), которая имеет внутриклеточный период полувыведения 15 часов. ) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию отрицательной нити ДНК из прегеномного РНК-месендженра, и (3) синтез положительной нити ДНК HBV Энтекавир-TФ Ki для ДНК-полимеразы HBV составляет 0,0012 мкМ. клеточных ДНК-полимераз α, β и δ из значениями Ki от 18 до 40 мкМ. Кроме того, высокие экспозиции энтекавира не имели обоснованных побочных эффектов на синтез γ-полимеразы или митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (Ki > 160 мкМ).

Противовирусная активность: энтекавир ингибировал синтез ДНК HBV (снижение 50%, EC50) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфецированных HBV дикого типа. Среднее значение EC50 для энтекавира против LVDr HBV (rtL180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ (диапазон 0,010-0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие резистентные к адефовиру замены как rtN236T, так и rtA181V, оставались полностью восприимчивыми к энтекавиру.

Анализ ингибирующей активности энтекавира против группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеток и условий анализа дал значение EC50 в пределах от 0,026 до > 10 мкМ; более низкие значения EC50 наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбрал для замещения M184I при микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее давление при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замещение M184V, показали потерю восприимчивости к энтекавиру (см. раздел «Особенности применения»).

В комбинированных тестах на HBV в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами к анти-HBV активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир при микромолярных концентрациях не являлся антагонистом к анти-ВИЧ-активности в культуре клеток этих шести НИЗТ или эмтрицитабина.

Резистентность в культуре клеток: по сравнению с HBV дикого типа вирусы LVDr, содержащие замещение rtM204V и rtL180M в пределах обратной транскриптазы, демонстрируют 8-кратную пониженную чувствительность к энтекавиру. Включение дополнительных ETVr аминокислотных замен rtT184, rtS202 или rtM250 снижает чувствительность к энтекавиру в культуре клеток. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и/или rtM250I, L или V), дополнительно снижали восприимчивость к энтекавиру в 16-741 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Ламивудин-резистентные штаммы, содержащие rtL180M плюс rtM204V в комбинации с аминокислотным замещением rtA181C, давали 16–122-кратное снижение фенотипической восприимчивости к энтекавиру. Замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 и rtM250 оказывают умеренное влияние только на чувствительность к энтекавиру и не наблюдались в отсутствии замены LVDr в более чем 1000 секвенированных образцах пациентов. Резистентность опосредуется снижением связывания ингибитора с измененной HBV обратной транскриптазой, а резистентный HBV демонстрирует пониженную репликацию в культуре клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция: энтекавир быстро абсорбируется с пиковыми концентрациями в плазме крови, происходящими между 0,5-1,5 часа. Абсолютная биодоступность не определена. Исходя из экскреции неизмененного препарата с мочой, биологическая доступность оценивается не менее 70%. Существует дозопропорциональное увеличение значений Cmax и AUC после многократных доз в диапазоне 0,1-1 мг. Стационарное состояние достигается через 6-10 дней после ежедневного одноразового приема с примерно двукратным накоплением. Cmax и Cmin в стационарном состоянии составляет 4,2 и 3 нг/мл соответственно для дозировки 0,5 мг и 8,2 и 0,5 нг/мл соответственно для 1 мг. Таблетки и пероральный раствор были биоэквивалентны у здоровых субъектов; поэтому обе лекарственные формы могут использоваться как взаимозаменяемые.

Введение 0,5 мг энтекавира со стандартной пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводило к минимальной задержке в абсорбции (1-1,5 часа после приема пищи против 0,75 часа натощак), снижение Cmax на 44-46%, и уменьшение AUC на 18-20%. Более низкие Cmax и AUC при приеме с пищей не считаются клинически значимыми у пациентов, не получавших нуклеозиды, но могут влиять на эффективность у пациентов, невосприимчивых к ламивудину (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение: расчетный объем распределения энтекавира превышает общий объем воды в организме. Связывание белка с белком сыворотки крови человека в пробирка составляет ≈ 13%.

Биотрансформация: энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы CYP450. После введения 14C-энтекавира не наблюдалось никаких окислительных или ацетилированных метаболитов и незначительных количеств метаболитов II фазы, глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Вывод: энтекавир преимущественно выводится почками с выделением неизмененного препарата в моче в стационарном состоянии приблизительно 75% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в пределах 360-471 мл/мин, предполагая, что энтекавир испытывает как клубочковую фильтрацию, так и канальцевую секрецию. После достижения пиковых уровней плазменные концентрации энтекавира снижались в двухэкспоненциальном порядке с конечным периодом полувыведения 128-149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата составляет 2 раза при однократной ежедневной дозировке, что свидетельствует об эффективном периоде полувыведения примерно 24 часа.

Печеночная недостаточность: Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были подобны тем, что наблюдались у пациентов с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность: Клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина. Через 4 ч гемодиализа удаляется ≈ 13% дозы, а 0,3% удаляется с помощью CAPD.

После трансплантации печени: экспозиция энтекавира у HBV-инфицированных реципиентов печени при стабильной дозе циклоспорина A или такролимуса (n=9) была примерно в 2 раза больше экспозиции у здоровых людей с нормальной функцией почек. Измененная функция почек способствовала увеличению экспозиции энтекавира у этих пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Стать: AUC был на 14% выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в функции почек и массе тела. После корректировки отличий в клиренсе креатинина и массе тела не было разницы в экспозиции мужчин и женщин.

Возраст: оценивали влияние возраста на фармакокинетику энтекавира, сравнивая лиц пожилого возраста в возрастном диапазоне 65-83 лет (средний возраст женщин 69 лет, мужчины 74 года) с молодыми людьми в возрастном диапазоне 20-40 лет (средний возраст женщины 29 лет), мужчины 25 лет ). АUC был на 29% выше у пациентов пожилого возраста, чем у молодых субъектов, главным образом из-за различий в функции почек и массе тела. После корректировки на различия в клиренсе креатинина и массе тела пациенты пожилого возраста имели на 12,5% выше AUC, чем у молодых субъектов. Популяционный фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрастном диапазоне 16-75 лет, не идентифицировал возраст как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира.

Порода: популяционный фармакокинетический анализ не идентифицировал расу как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира. Однако выводы можно сделать только для групп белой расы и азиатских групп, поскольку в других категориях субъектов было очень мало.

Педиатрическая популяция: стационарную фармакокинетику энтекавира оценивали у 24 пациентов, не получавших ранее нуклеозиды, и у 19 пациентов, получавших ламивудин, HBeAg-положительных возрастом от 2 до Cmax, AUC(0-24), и Cmin для этих пациентов составляли 6,3 мл, 18,33 нг год/мл и 0,28 нг/мл соответственно. Экспозиция энтекавира среди пациентов, получавших ранее ламивудин и принимавших однократные дозы энтекавира 0,030 мг/кг до максимальной дозы 1,0 мг, была подобна экспозиции, достигнутой у взрослых, принимавших дозы в 1,0 мг. Cmax, AUC(0-24) и Cmin для этих пациентов составляли 14,48 нг/мл, 38,58 нг∙ч/мл и 0,47 нг/мл соответственно.

Показания

Энтекавир, таблетки, показаны для лечения хронической вирусной инфекции гепатита В (HBV, ВГВ) у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени и признаками активной репликации вируса, постоянно повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза;
• декомпенсированным заболеванием печени (см. раздел «Особенности применения»).

Как для компенсированного, так и декомпенсированного заболевания печени это показание основывается на данных клинических исследований у пациентов, не получавших нуклеозиды, с HBeAg-положительной и HBeAg-отрицательной инфекцией HBV (применительно к пациентам с ламивудин-резистентным гепатитом В см. разделы «Сп. дозы», «Особенности применения»).

Энтекавир также показан для лечения хронической HBV-инфекции у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку энтекавир предпочтительно выводится почками (см. раздел «Фармакокинетика»), одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови любого лекарственного средства, кроме ламивудина, адефовира. дизопроксила фумарата, эффекты одновременного применения энтекавира с лекарственными средствами, которые выделяются из почек или влияют на функцию почек, не оценивали.

Никаких фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и ламивудином, адефовиром или тенофовиром не наблюдалось.

Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 (CYP450) (см. раздел Фармакокинетика). Поэтому маловероятно, что с энтекавиром происходят взаимодействия, обусловленные CYP450.

Дети

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Особенности применения

Почечная недостаточность: корректировка дозы рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»). Предлагаемые модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а их безопасность и эффективность не оценивались клинически. Следовательно, вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

Обострение гепатита: спонтанные обострения при хроническом гепатите В возникают относительно часто и характеризуются быстротечным увеличением AЛT в сыворотке крови. После начала антивирусной терапии у некоторых пациентов АЛТ в сыворотке крови может увеличиться, поскольку уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови снижается (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, обострения имели среднее время начала 4-5 недель. У пациентов с компенсированной болезнью печени увеличение АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией печени. Пациенты с развитой болезнью печени или циррозом могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому следует тщательно контролировать во время терапии.

Также было сообщено об остром обострении гепатита у пациентов, прекративших терапию против гепатита В (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обострения после лечения, как правило, связаны с повышением ДНК HBV и большинство из них, возможно, самоограничены. Однако сообщали о серьезных обострениях, включая летальные случаи.

Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды и лечившихся энтекавиром, обострения после лечения имели срединное время начала 23-24 недели, и большинство из них были зарегистрированы у HBeAg-отрицательных пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Функцию печени следует контролировать с повторными интервалами клинического и лабораторного наблюдения в течение по меньшей мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита B. Если это уместно, восстановление терапии гепатита B может быть оправданным.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени:более высокий уровень серьезных печеночных побочных эффектов (независимо от причинности) наблюдался у пациентов с декомпенсированной болезнью печени, в частности у пациентов с болезнью по классификации Чайлда-Туркота-Пью (ЧТП) класса C по сравнению с показателями у пациентов с компенсированной функцией печени. того, пациенты с декомпенсированной болезнью печени могут подвергаться повышенному риску развития лактоацидоза и специфических почечных событий, таких как гепаторенальный синдром.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом:при использовании аналогов нуклеозидов сообщали о появлении лактоацидоза (в случае отсутствия гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно связанным с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является нуклеозидным аналогом, этот риск не может быть исключен. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить, когда происходит быстрое повышение уровня аминотрансфераз, прогрессирующей гепатомегалии или метаболического/лактоацидоза неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/печеночным стеатозом, почечной недостаточностью и более высокими уровнями сывороточного лактата. Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеозидных аналогов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени. За этими пациентами следует внимательно наблюдать.

Чтобы различать повышение уровня аминотрансфераз из-за ответа на лечение и потенциально связанного с лактацидозом, врачи должны убедиться, что изменения в АЛТ были связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита B.

Резистентность и специфические меры предосторожности для ламивудин-нечувствительных пациентов: мутации в HBV-полимеразе, кодирующие ламивудин-резистентные замены, могут привести к дальнейшему возникновению вторичных замен, включая связанные с резистентностью к энтекавиру (ETVr). начала исследования. Пациенты с резистентным к ламивудину ВГВ подвергаются повышенному риску развития последующей резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. %, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. см. раздел «Побочные реакции». терапию у пациентов с документально зарегистрированной историей резистентного к ламивудину ВГВ, комбинационное применение энтекавира и второго противовирусного средства (не разделяющего перекрестную резистентность с ламивудином или энтекавиром) следует рассматривать преимущественно перед монотерапией энтекавиром.

Существовавший ранее ламивудин-резистентный HBV связан с повышенным риском дальнейшей резистентности к энтекавиру независимо от степени заболевания печени; у пациентов с декомпенсированной болезнью печени вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями основного заболевания печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированной болезнью печени и резистентным к ламивудину ВГВ комбинированное применение энтекавира плюс второй противовирусный препарат (не имеющий перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) следует рассматривать преимущественно перед монотерапией энтекавира.

Педиатрическая популяция: низший уровень вирусологического ответа (ДНК HBV10 МЕ/мл. Энтекавир следует применять таким пациентам, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для ребенка (например, резистентность)). влияние энтекавира на будущие варианты лечения.

Получатели трансплантата печени: функцию почек следует тщательно оценивать до и во время терапии энтекавиром у реципиентов, получавших циклоспорин или такролимус (см. раздел Фармакокинетика).

Коинфицированные гепатитом C или D: нет данных об эффективности энтекавира у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или D.

Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/ВГВ коинфицированы, не получают сопутствующую антиретровирусную терапию:энтекавир не оценивали у пациентов с ВИЧ/ВГВ-инфекцией, не получавших эффективного ВИЧ-лечения. Возникновение резистентности к ВИЧ наблюдалось при применении энтекавира для лечения хронической инфекции гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Поэтому терапию энтекавиром не следует применять для ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов, не получающих ВААРТ. Энтекавир не изучался как лечение ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для этого применения.

Пациенты, инфицированные ВИЧ/HBV, получали сопутствующую антиретровирусную терапию: энтекавир был изучен у 68 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших ВААРТ схему, содержащую ламивудин. Нет данных об эффективности энтекавира у HBeAg-отрицательных пациентов, коинфицированных ВИЧ. Имеются ограниченные данные о пациентах, коинфицированных ВИЧ, имеющих низкий уровень клеток CD4 (3).

Общие: пациентам следует сообщить, что для терапии энтекавиром не доказано, что он снижает риск передачи ВГВ, и поэтому необходимо принять соответствующие меры предосторожности.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста: учитывая, что потенциальные риски для развития плода неизвестны, женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию.

Беременность: нет адекватных данных о применении энтекавира беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Энтекавир не следует применять в период беременности, если это не требуется. Нет данных о влиянии энтекавира на передачу ВГВ от матери к новорожденному. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры по предотвращению приобретения HBV новорожденным.

Грудное кормление: неизвестно, проникает ли энтекавир в грудное молоко. Имеющиеся токсикологические данные у животных показали экскрецию энтекавира в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных. Грудное кормление следует прекратить при лечении препаратом Энтекавир.

Репродуктивная функция: токсикологические исследования у животных, которым вводили энтекавир, не показали никаких признаков нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не было проведено никаких исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Головокружение, усталость и сонливость являются распространенными побочными эффектами, которые могут ухудшить способность управлять машиной и работать с ними.

Способ применения и дозы

Применять препарат следует под контролем врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита В.

Способ применения и дозы

Энтекавир следует принимать перорально.

Компенсированное заболевание печени

Пациенты, не получавшие нуклеозиды: Рекомендованная доза составляет 0,5 мг 1 раз в сутки, с едой или без еды.

Ламивудин-резистентные пациенты (т.е. с признаками виремии при применении ламивудина или наличием мутаций резистентности к ламивудину [LVDr]) (см. раздел «Особенности применения»): рекомендованная доза для взрослых составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак (более 2 часов до и более 2 часов после еды) (см. раздел «Фармакокинетика»). При наличии мутаций LVDr, комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (не имеющего перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) следует рассматривать как преимущество монотерапии энтекавиром (см. раздел «Особенности применения»).

Декомпенсированное заболевание печени

Рекомендованная доза для взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак (более 2 часов до и более 2 часов после еды) (см. раздел Фармакокинетика). Для пациентов с ламивудин-резистентным гепатитом В см. См. разделы «Особенности применения».

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения может рассматриваться следующим образом:

▪ У взрослых пациентов с положительной реакцией на HBeAg терапию следует назначать по крайней мере до 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (потери HBeAg и потери ДНК HBV с обнаружением анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки крови с интервалом не менее 3-6 месяцев) или до серокон HBs или до потери эффективности (см. раздел «Особенности применение»).

▪ У взрослых пациентов с отрицательной реакцией на HBeAg терапию следует назначать по крайней мере до сероконверсии HBs или доказательств потери эффективности. При продолжительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается пригодным для пациента.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Педиатрическая популяция

Для соответствующей дозировки в педиатрической популяции используются таблетки 0,5 мг.

Решение о лечении педиатрических пациентов должно основываться на тщательном рассмотрении индивидуальных потребностей пациентов и со ссылкой на текущие рекомендации по педиатрическому лечению, включая значение исходной гистологической информации.

AЛT в сыворотке крови должна быть постоянно повышена в течение по меньшей мере 6 месяцев до лечения педиатрических больных с компенсированной болезнью печени через HBeAg-положительный хронический гепатит В; и по крайней мере 12 месяцев у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием.

Педиатрическим пациентам с массой тела не менее 32,6 кг следует назначать ежедневную дозу 1 таблетки 0,5 мг или без пищи.

Продолжительность терапии для детей

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Согласно действующим рекомендациям педиатрической практики, прекращение лечения может рассматриваться следующим образом:

▪ У HBeAg-положительных педиатрических пациентов терапию следует назначать в течение по меньшей мере 12 месяцев после достижения сероконверсии ДНК и HBeAg, которые нельзя выявить (потери HBeAg и выявление анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки крови, по крайней мере, через 3-6 месяцев) или сероконверсии HBs или до потери эффективности. Уровни AЛT и HBV ДНК в сыворотке крови следует регулярно контролировать после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

▪ У HBeAg-отрицательных педиатрических пациентов лечение следует назначать к сероконверсии HBs или доказательствам потери эффективности.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов с нарушением функции почек или печени не изучалась.

Пациенты пожилого возраста: не требуется корректировать дозировку в зависимости от возраста. Дозу следует корректировать в соответствии с функцией почек у пациента (см. рекомендации по дозировке при нарушении функций почек и раздел Фармакокинетика).

Пол и раса: не нужно корректировать дозировку в зависимости от пола или расы.

Почечная недостаточность: клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина (CAPD). Рекомендуется уменьшить суточную дозу, применяя пероральный раствор энтекавира, как описано в таблице. В качестве альтернативы, если пероральный раствор не доступен, можно регулировать дозу путем увеличения интервала дозирования, также показанного в таблице. Предлагаемые модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а их безопасность и эффективность не оценивались клинически. Следовательно, вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

* для дозировки ,5 мг энтекавира раствор оральный рекомендовано.

** в дни гемодиализа назначать энтекавир после гемодиализа.

Печеночная недостаточность:для пациентов с нарушением функции печени не требуется корректировать дозу.

Дети.

Энтекавир не рекомендуется применять детям до 2 лет, поскольку в этой популяции безопасность и эффективность не были установлены.

Энтекавир, таблетки 0,5 мг, применять детям с массой тела не менее 32,6 кг.

О решении начать лечение у детей см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения».

Передозировка

Опыт передозировки энтекавиром у пациентов является ограниченным. проводить стандартное поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями любой тяжести с по крайней мере возможным отношением к энтекавиру были головные боли (9%), усталость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Сообщалось также об обострении гепатита во время и после прекращения энтекавиром терапии (см. раздел «Особенности применения» и «Описание избранных побочных реакций»).

Список побочных реакций

Оценка побочных реакций основана на опыте постмаркетингового наблюдения и четырех клинических исследованиях, в которых пациенты с хронической инфекцией гепатита В и компенсированной болезнью печени получали двойное слепое лечение с энтекавиром или ламивудином до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, включая лабораторные отклонения, были сравнимы с энтекавиром 0,5 мг/сут (пациенты, ранее не получавшие нуклеозиды, HBeAg-положительных или отрицательных, получавших лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавиром 1 мг/сут. (ламивудин-нечувствительные пациенты, получавшие лечение в среднем течение 69 недель) и ламивудином.

Побочные реакции, по крайней мере, связанные с лечением энтекавиром, указаны за органами системы организма. Частота определяется как очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, В пределах каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке убывания проявлений.

Сообщалось о случаях лактоацидоза, часто в связи с декомпенсацией печени, другими серьезными заболеваниями или влиянием лекарства (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение более 48 недель: продолжение лечения энтекавиром в течение средней продолжительности 96 недель не выявило новых сигналов безопасности.

Описание избранных побочных реакций

Аномалии лабораторных исследований: в клинических исследованиях с пациентами, ранее не получавшими нуклеозиды, 5% имели повышение AЛT > 3 раза от начальных уровней, а AЛT > в 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином > 2 раза верхнего предела нормы (ВМН) и > 2 раз от исходного уровня. Уровень альбумина 3 раза от начальных уровней – в 2 %, уровень липазы > 3 раза от начальных уровней – в 11 % и тромбоцитов 3 – у

В клинических исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами у 4% наблюдалось повышение AЛT > 3 раза от начального уровня, а AЛT > 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином > 2 раза ВМН и > 2 раза от начального уровня. Уровни амилазы > 3 раза от начального уровня наблюдались у 2 % пациентов, уровни липазы > 3 раза от начального уровня – у 18 %, тромбоциты 3 – у

Обострение во время лечения: в исследованиях с пациентами, ранее не получавшими нуклеозиды, при лечении повышения уровней AЛT > 10 раз ВМН и > 2 раза от начального уровня наблюдалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, против 4% пациентов, получавших ламивудин. В исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, при лечении повышения уровней АЛТ > 10 раз ВМН и > 2 раз от начального уровня отмечалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, против 11% пациентов, получавших ламивудин. Среди пациентов, получавших энтекавир, повышение уровня АЛТ при лечении в среднем продолжалось в течение 4-5 недель, как правило, решалось после продолжения лечения, и в большинстве случаев было связано с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log10/мл, которые предшествовали или совпадали с повышением AЛT. В период лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Обострение после прекращения лечения. Сообщалось об острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших терапию против вируса гепатита В, включая терапию энтекавиром (см. раздел «Особенности применения»). В ходе исследований у пациентов, ранее не получавших нуклеозидов, 6% пациентов, получавших энтекавир, и 10% пациентов, получавших ламивудин, испытали повышение АЛТ (> 10 раз ВМН и > 2 раза по сравнению с [минимальным начальным или последним измерением в концы дозирования)] во время наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидов и получавших энтекавир, повышенные показатели АЛТ имели среднее время до начала 23-24 недели, а 86% повышение АЛТ произошло у HBeAg-отрицательных пациентов. В исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, у которых наблюдалось ограниченное количество пациентов, 11% пациентов, получавших энтекавир, и ни у одного из пациентов, получавших ламивудин, развилось повышение АЛТ во время наблюдения после лечения.

В клинических исследованиях лечение энтекавиром было прекращено, если пациенты достигли заранее определенного ответа. Если лечение прекращено без учета ответа на лечение, скорость вспышек АЛТ после лечения может быть выше.

Педиатрическая популяция

Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до

Другие специальные популяции

Опыт у больных с декомпенсированной болезнью печени: профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированной болезнью печени оценивали в исследовании, в котором пациенты получали лечение энтекавиром 1 мг/сут или адефовира дипивоксилом 10 мг/сут. Относительно побочных реакций, указанных в разделе «Перечень побочных реакций», одна дополнительная побочная реакция [снижение бикарбоната в крови (2%)] наблюдалась у пациентов, получавших энтекавир, через 48 недель. Совокупный показатель летальности при исследовании составил 23%, и причины летального исхода, как правило, были связаны с заболеваниями печени, как и ожидалось в этой популяции. Кумулятивный показатель гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при исследовании составил 12% (12/102). Серьезные побочные реакции, как правило, связаны с печенью, с кумулятивной частотой при исследовании 69%. Пациенты с высоким начальным показателем ЧТП имели повышенный риск развития серьезных побочных эффектов (см. раздел «Особенности применения»).

Аномалии лабораторных исследований: на 48 неделе среди пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, получавших энтекавир, ни один не имел повышения АЛТ как > 10 раз ВМН, так и > 2 раза от начального уровня, а у 1% пациентов наблюдалось повышение АЛТ > 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином > 2 раза ВМН и > 2 раза от начального уровня. Уровень альбумина 3 раза за начальные уровни – в 10 %, тромбоциты 3 – в 20 %.

Опыт у пациентов, коинфицированных ВИЧ: профиль безопасности энтекавира в ограниченном количестве ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов, получавших схемы лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), содержащих ламивудин, был подобен профилю безопасности у моноинфицированных пациентов с HBV (см. Особенности применения).

Пол/возраст: не было очевидных различий в профиле безопасности энтекавира пола (≈ 25% женщин в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5% пациентов в возрасте от 65 лет).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит-V, Блок V и V-A, ТССИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/

Блок-V, Блок V и V-A, TSIIC - ОЭЗ Формулы, номера номеров 439, 440, 441 и 458, деревня Полепалли, Джадчерла Мандал, штат Телангана, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины