Адваграф

Состав

действующее вещество: такролимус:

1 капсула содержит такролимуса (в виде кристаллогидрата) 0,5 мг или 1 мг, 3 мг, 5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат; печатная краска (Opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), гипролоза.

Форма выпуска

Капсулы пролонгированного действия по 0,5 мг или 1 мг, 3 мг, 5 мг. По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащий 1 г Силикогель.

По 1 пакету из алюминиевой фольги в картонной пачке.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляции такролимуса обусловленные связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрина, обеспечивая кальций блокировки путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипции дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус четко уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф ® (капсулы пролонгированного действия) - препарат в лекарственной форме, что обеспечивает длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения С max составляет примерно 2:00. Абсорбция такролимуса вариабельность (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6-43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчеотделение не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфу ®отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C 0 ) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С 0 ) концентраций такролимуса в крови позволяет выявить системную экспозицию препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20: 1. Значительная часть такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентрации в плазме крови составляет примерно 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови - в среднем 47,6 л.

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациями в цельной крови составляет 2,25 л / час. У пациентов после пересадки печени, почек и сердца клиренс составлял 4,1 л / ч, 6,7 л / ч и 3,9 л / ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчив. У здоровых добровольцев период полувыведения в цельной крови составляет почти 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с помощью цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов имеет иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

экскреция

После внутривенного и перорального введения 14 С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялся в неизмененном виде. Итак, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизувався; основным путем элиминации была желчь.

• Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.
• Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к такролимусу, других макролидов или к любому из вспомогательных веществ.

Адваграф - пероральная форма такролимуса, что применяется 1 раз в сутки. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагает соответствующее оборудование. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии, только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличение случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации. После перевода на любую другую альтернативную лекарственной формы необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивница, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

На сегодняшний день не существует специфических антидотов к такролимуса. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающих мероприятий и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывания с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. Для некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае приема передозировки могут быть эффективны промывания желудка и / или применения адсорбентов (например активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.

Наиболее частыми побочными реакциями (отмечались в> 10% пациентов) является тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указано в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе Адваграф ® , сообщалось о нефропатию, ассоциированную с BK-вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественные, так и о злокачественные новообразования, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) ассоциированный лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение. Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы

Редко гирсутизм.

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.

Часто метаболический ацидоз, другие нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто бессонница.

Часто спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары. Нечасто психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто расстройства нервной системы, судороги, нарушение сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушение письма.

Нечасто энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия. Редко гипертония.

Очень редко миастения.

Со стороны органов зрения

Часто расстройства глаз, затуманивание зрения, светобоязнь. Нечасто катаракта. Редко слепота. Со стороны органов слуха и равновесия

Часто шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

кардиальные расстройства

Часто ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиение.

Редко перикардит.

Очень редко аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто гипертензия.

Часто тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения

Часто легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит.

Нечасто дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма.

Редко острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто диарея, тошнота.

Часто желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспепсические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжение в животе, жидкий стул. Нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: нарушение функции печени.

Часто нарушения со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко тромбоз заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто высыпания, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто дерматит, светочувствительность.

Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто боль в суставах, боль в спине, спазмы мышц, боль в конечностях.

Нечасто расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто почечная недостаточность.

Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто дисменорея и маточное кровотечение.

Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата

Часто лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции. Нечасто гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды.

Редкие: падение, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда. Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

исследования

Очень часто изменения показателей функции печени.

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.

Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Очень редко: изменения на эхоКГ, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещения препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль обычно является двусторонний, симметричный, тяжелый, восходящий боль в нижних конечностях и может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может отреагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Применение в период беременности и кормления грудью

Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать лишь в случаях, когда отсутствует безопасная альтернатива и когда польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек).

Период кормления грудью

Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Адваграф , следует прекратить кормление грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения Адваграфа детям до сих пор не установлена. Доступные ограниченные данные, но на их основе не могут быть сделаны никакие рекомендации по дозировке.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Адваграфа с алкоголем.

Отсутствуют исследования влияния такролимуса (Адваграфа ) на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Системно доступен такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленной ингибирующим или индуцирующих действием на CYP3A4 может соответственно повысить или уменьшить концентрации такролимуса в крови.

Строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также заподовженням интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты при одновременном применении веществ, имеющих потенциал, чтобы изменить метаболизм CYP3A4, или иным образом влияют на уровень такролимуса в крови и в случае необходимости при необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса для поддержки эквивалентной экспозиции такролимуса.

Ингибиторы CYP3A4, потенциально приводят к увеличению уровня такролимуса кровиДля нижеприведенных веществ клинически была показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови. Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидных антибиотиков эритромицин, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV (например, телапревир, боцепревир). Одновременное применение этих веществ может вызвать необходимость уменьшить дозы такролимуса почти у всех пациентов. Исследования фармакокинетики показало, что уровень такролимуса в крови увеличивается в основном в результате увеличения биодоступности вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражен. Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, Джозамицин, нифедипином, никардипином,Schisandra sphenanthera) , известного как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с 5 вкусами.  

В исследованиях иn vitro такие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицином.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и, следовательно, увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к увеличению уровня такролимуса крови Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они обладают высоким сродством с белками плазмы (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства). Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное воздействие такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим агентами (например, метоклопрамид и цизаприд), а также с циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы CYP3A4, которые потенциально приводят к снижению уровня такролимуса крови

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут уменьшить нижеприведенные препараты.

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус - известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина увеличивается, когда одновременно вводится такролимус. Кроме того, возможен синергический эффект / дополнительный нефротоксический влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Для такролимуса было показано, что данный препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредных последствий

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлена ​​нефротоксическое или нейротоксическое действие, может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года. 

После вскрытия алюминиевого пакета - 1 год.