Золта концентрат для раствора для инфузий 4 мг/5 мл флакон 5 мл 1 шт

Действующее вещество: золедроновая кислота;

5 мл концентрата содержат 4 мг золедроновой кислоты безводной, что соответствует 4,264 мг золедроновой кислоты моногидрата;

Другие составляющие: маннит, натрия цитрат трехосновный дигидрат, ортофосфорная кислота, газообразный азот, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: свободный от видимых частиц, бесцветный и прозрачный раствор в стеклянном флаконе.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код АТХ М05В А08.

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующим на костную ткань. Она является ингибитором остеокластной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластной активности, на сегодняшний день не выяснен. В длительных исследованиях на животных установили, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибирования остеокластной костной резорбции, золедроновая кислота также обладает сильными противоопухолевыми свойствами, что указывает на ее эффективность в лечении метастатических заболеваний костей. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

- in vivo : угнетение остеокластной костной резорбции, действующей на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли; антиангиогенное и противоболевое действие;

- in vitro : подавление остеобластной пролиферации, прямое цитостатическое и проапоптическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, антиадгезивное/антиинвазивное действие.

Фармакокинетика

Золедроновая кислота, моногидрат, представляет собой белый кристаллический порошок без запаха. Растворимый в растворе 0,1М гидроксида натрия, почти растворим в воде и растворе 0,1М хлористоводородной кислоты, почти не растворим в этаноле и метаноле.

Междуличные колебания фармакокинетических свойств золедроновой кислоты были высокими, как показано для других бисфосфонатов.

Всасывание

Данные по фармакокинетике были получены после однократной и повторной 5- и 15-минутной инфузии золедроновой кислоты в дозе 2, 4, 8 и 16 мг 64 пациентам с метастазами в костях. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы продукта.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация препарата быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии. Далее происходит быстрое уменьшение концентрации до уровня 10% от пикового значения после 4 часов и до уровня

Распределение

В исследовании in vitrо золедроновая кислота проявляла низкое родство с клеточными компонентами крови. Среднее соотношение концентрации крови к плазме в диапазоне концентраций от 30 до 5000 нг/мл составляло 0,59. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция – в диапазоне от 60% при 2000 нг/мл до 77% при 2 нг/мл золедроновой кислоты.

Метаболизм

Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче выявляется 39±16% введенной дозы. Остальные препараты в основном связываются с костной тканью. Затем постепенно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в систему кровообращения и ее выведение почками. Общий клиренс в организме составляет 5,04±2,5 л/час и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Золедроновая кислота in vitro не ингибирует фермент человека P450.

Вывод

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Кумуляции препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней не выявлено.

Линейность/нелинейность

Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33% клиренса креатинина, достигавшего в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, в том числе. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (ОПН) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно, чем у пациента с клиренсом креатинина /мин. Однако данные по фармакокинетике у больных с ОПН (клиренс креатинина Не рекомендуется применение золедроновой кислоты пациентам с ОПН).

Пациенты с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью

Нет доступных фармакокинетических данных о применении золедроновой кислоты пациентам с гиперкальциемией или печеночной недостаточностью. Золедроновая кислота не ингибирует ферменты человека P450 in vitro и не биотрансформируется. В исследованиях на животных менее 3% введенной дозы было обнаружено в стуле, что свидетельствует об отсутствии роли функции печени в фармакокинетике золедроновой кислоты.

Воздействие пола, расы, возраста и массы тела

В трех фармакокинетических исследованиях у больных раком с метастазами в костях не наблюдалось влияния пола, расы, возраста (от 38 до 84 лет) и массы тела на общий клиренс золедроновой кислоты.

Дети

Фармакокинетические данные относительно детей ограничены.

– Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после лучевой терапии или хирургических вмешательств или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних.

– Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Гиперчувствительность к действующему веществу, другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность и кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. По данным, полученным в процессе исследований in vitro , золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования врачебного взаимодействия не проводились.

Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства ЗОЛТА и других потенциально нефротоксических лекарственных средств. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии на протяжении лечения.

Наблюдаемые взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при назначении одновременно золедроновой кислоты и антиангиогенных лекарственных средств, поскольку сообщалось о случаях остеонекроза челюсти.

Отсутствие эффективности

В ходе клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства: противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

У пациентов с множественной миеломой при применении препарата ЗОЛТА в комбинации с талидомидом может повышаться риск нарушения функции почек.

Общие

Перед введением препарата следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, следует тщательно проверить после начала терапии препаратом ЗОЛТА. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может потребоваться кратковременная корректирующая терапия. Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Существуют лекарственные средства для лечения остеопороза и заболевания костей, известного как болезнь Педжета, содержащих золедроновую кислоту, являющуюся действующим веществом ЗОЛТА. Пациенты, получающие терапию ЗОЛТА, не должны одновременно принимать такие препараты или другие бисфосфонаты, поскольку эффект такой терапии неизвестен.

Хотя это не было обнаружено в клинических исследованиях золедроновой кислоты, сообщалось о случаях бронхоспазма у больных астмой с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Нарушение функции почек

У больных гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить их состояние и заключить, преобладает ли потенциальная польза от применения препарата над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением золедроновой кислоты. Факторы, которые могут увеличивать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные курсы ЗОЛТА или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение минимум 15 минут риск уменьшается, нарушение функции почек все равно возможно. Случаи нарушения функции почек, прогрессирование почечной недостаточности и потребности в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для профилактики симптомов поражения позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты. Пациентам, у которых наблюдается нарушение функции почек при лечении, введение препарата следует приостановить. Прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению в пределах 10% от начальной величины. При восстановлении терапии препарат ЗОЛТА применяют в той же дозе, что и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния золедроновой кислоты на функцию почек и в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки ≥400 мкмоль/л или ≥4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки ≥265 мкмоль/л или ≥3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости соответственно) и наличием только ограниченных фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны только ограниченные клинические данные.

Остеонекрозы

Остеонекроз челюсти

В клинических и постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов есть незаживающие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением чрезвычайных медицинских ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать нижеследующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

- активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза бисфосфонатов;

- рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;

- сопутствующее лечение: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия шеи и головы, кортикостероиды; - дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтоз, инвазивные дентальные процедуры (например, удаление зубов) и неприспособленный зубной протез.

Всех пациентов следует поощрять поддерживать хорошую гигиену полости рта, проходить плановые стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых нежелательных симптомах в полости рта, таких как подвижность зубов, боль, отечность, плохое заживление язв или выделение секрета во время лечения.

При терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательного анализа, желательно избегать введения золедроновой кислоты незадолго до и после стоматологической процедуры. Стоматологическая операция может усугубить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные о пациентах, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы указать, снижается ли риск развития остеонекроза челюсти после прекращения лечения бисфосфонатами.

Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должен разрабатываться при тесном сотрудничестве личного врача и врача-стоматолога или хирурга-стоматолога, имеющих опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

При приеме бисфосфонатов наблюдался остеонекроз наружного слухового прохода, в основном во время продолжительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Также наблюдались редкие сообщения остеонекроза других зон, включая таз и бедра, преимущественно у больных раком взрослых пациентов при применении препарата.

Костно-мышечная боль

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Однако такие сообщения были единичными. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения выраженность симптомов снижалась. У данной категории пациентов при восстановлении лечения золедроновой кислотой или другим бисфосфонатом отмечали рецидив симптомов.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, прежде всего, у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от места чуть ниже малого вертела до места чуть выше сверхвыростков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциирующуюся с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости, необходимо обследовать и вторую бедренную кость.

Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, и каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Зафиксирована гипокальциемия у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологических реакциях (включая эпилептические приступы, гипестезию и тетанию), которые являются вторичными среди случаев тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни. Препарат ЗОЛТА рекомендуется вводить с осторожностью при применении других лекарственных средств, которые могут вызвать гипокальциемию, так как эффект взаимодействия приводит к серьезной гипокальциемии. Следует измерять уровень кальция в сыворотке крови и корректировать низкий уровень кальция до начала лечения препаратом ЗОЛТА.

Пациентов следует должным образом снабжать кальцием и витамином D.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу 5 мл, то есть практически не содержит натрия. При этом дозировка нежелательных побочных реакций не наблюдается.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения золедроновой кислотой.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродуктивной функции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Препарат противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность

Потенциальное вредное влияние золедроновой кислоты на фертильность было оценено для крыс родительского и F1 поколений. Это привело к значительному увеличению фармакологического эффекта, который считается связанным с ингибированием метаболических соединений кальция в скелете, в результате чего возникает перипетийная гипокальциемия, являющаяся проявлением влияния лекарственных средств класса бисфосфонатов, и затруднение родов. Исследования были прекращены досрочно. Таким образом, эти результаты делают невозможным определение окончательного эффекта золедроновой кислоты на фертильность у людей.

Побочные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении транспортными средствами или работе со сложными механизмами в период применения ЗОЛТА.

Для внутривенного введения.

Назначать и вводить препарат пациентам могут только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

5 мл концентрата ЗОЛТА, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, разведенные в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы, вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение по меньшей мере 15 минут.

Концентрат ЗОЛТА нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Перед и после введения необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях составляет 4 мг золедроновой кислоты в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью предотвращения симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата при гиперкальциемии (содержание кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Почечная недостаточность

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Применение ЗОЛТА для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта. Препарат ЗОЛТА не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии с клиренсом креатинина 265 мкмоль/л или 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы:

*Дозы рассчитаны с допустимым значением AUC=0,66 мг/ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Для пациентов с нарушениями функции почек предполагается уменьшение дозы до уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы ЗОЛТА. При нарушении функции почек лечение следует отменить. В процессе клинических исследований нарушения функции почек определялись по следующим признакам:

– для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (

- для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (>1,4 мг/дл или >124 мкмоль/л) повышение на 1,0 мг/дл или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию золедроновой кислотой восстанавливали по возвращении уровня креатинина до начального уровня в пределах 10% от начальной величины. Терапию ЗОЛТА следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Инструкция по приготовлению пониженных доз ЗОЛТА:

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести с определенным клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин, кроме пациентов с гиперкальциемией, рекомендованы сниженные дозы препарата ЗОЛТА.

Отобрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

– 4,4 мл соответствует 3,5 мг;

– 4,1 мл соответствует 3,3 мг;

– 3,8 мл соответствует 3 мг.

Выбранное количество концентрата необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Дозу вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение по меньшей мере 15 мин.

Печеночная недостаточность

Из-за недостаточности клинических данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, внедрение специальных рекомендаций для пациентов этой группы невозможно.

Пациенты пожилого возраста

Изменение дозировки для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты не установлены детям.

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось об ошибочном применении золедроновой кислоты в дозе 48 мг. Пациенты, которым применили дозу препарата, превышающую рекомендованную, должны находиться под постоянным контролем, поскольку возможно нарушение функции почек (в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т. ч. концентраций кальция, фосфора и магния). . При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщалось о гострофазных реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию, озноб и артрит с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

При применении золедроновой кислоты выявлены следующие важные побочные реакции: нарушение почечной функции, остеонекроз челюсти, гострофазные реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких. Информация о частоте нежелательных реакций показана в таблице.

Нежелательные реакции, связанные с применением ЗОЛТА, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Информация о побочных реакциях, приведенных в таблице, была собрана во время клинических исследований и постмаркетинговых сообщений преимущественно после длительного лечения 4 мг золедроновой кислоты.

Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных по безопасности, полученных в процессе регистрационных исследований золедроновой кислоты относительно предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, считавшихся связанными с золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предварительное нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендуемого времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессировании почечной недостаточности и возникновении необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза челюсти сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших ингибиторы резорбции костей, такие как золедроновая кислота. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит, во время получения химиотерапии и кортикостероидов. Большинство случаев у пациентов с онкологическими заболеваниями было связано с удалением зубов или другими стоматологическими процедурами. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, включая диагностированный рак, сопутствующую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемию, коагулопатию, инфекцию, заболевание ротовой полости). Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

В процессе трехлетнего рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность применения 5 мг золедроновой кислоты 1 раз в год пациенткам с постменопаузальным остеопорозом, общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 из 3862) в группе пациентов получали золедроновую кислоту в дозе 5 мг и 1,9% (75 из 3852) в группе, получавших плацебо. Интенсивность фибрилляции предсердий как серьезной побочной реакции составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и в группе, принимавшей плацебо соответственно. Несоответствие, которое наблюдается в данном исследовании, не было отмечено в других исследованиях золедроновой кислоты, включая те, в которых пациенты с онкологическими заболеваниями получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг каждые 3–4 недели. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Гострофазные реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, а также артрит, ассоциированный с опуханием суставов, которые могут проявиться в течение первых 3 дней после инфузии золедроновой кислоты. Указанные реакции называют «гриппоподобным» синдромом или синдромом «после получения препарата».

Атипичные переломы бедренной кости

В течение пострегистрационного применения редко сообщали о следующих реакциях: атипичные подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости (побочная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Данные клинических и постмаркетинговых исследований свидетельствуют о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические приступы, гипестезию и тетанию.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим специалистов сферы здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

24 месяца.

Срок годности после разведения

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор для инфузий должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения при использовании, которые обычно не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C. Охлажденный раствор довести до комнатной температуры перед введением.

Раствор ЗОЛТА, разведенный в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы, остается стабильным в течение 24 часов при температуре 2–8 ºС.

После асептического разведения следует использовать немедленно.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

В исследовании различных типов инфузионных пакетов, инфузионных систем и стеклянных флаконов, произведенных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена, предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, несовместимости с золедроновой кислотой не было обнаружено.

Для предотвращения потенциальной несовместимости концентрат ЗОЛТА разводят в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы. Лекарственное средство не следует смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

По 5 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Онко Илач Санаи ве Тиджарет А. Ш./Onko Ilac Sanayi ve Ticaret AS

Адрес

ГОСБ 1700 Сокак, №: 1703, Чайирова, Коджаэли, Турция/GOSB, 1700 Sokak, No:1703, Гайирова, Кокаели, Турция.

АМАКС ЛТД/Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Великобритания.