Вирсо таблетки покрытые пленочной оболочкой по 400 мг флакон 28 шт

Действующее вещество: софосбувир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

Вспомогательные вещества: маннитол 60 (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат оболочка таблетки: Opadry II Blue (85F505068).

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.
• Применение с сильными индукторами P-гликопротеина.

Таблетка, покрытая оболочкой, предназначенная для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую оболочкой, нельзя жевать или измельчать через горький привкус активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды.

Пациентам следует сообщить, что если в течение 2 часов после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 часов после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувира и GS-331007, указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 часов после ее приема.

Пациентов следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Беременные

Рекомендуется избегать применения препарата в период беременности.

Дети

Не применяется.

Водители

Имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.

Максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной надтерапевтической дозе 1200 мг, предназначались для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозы не было обнаружено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение от передозировки заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Ринофарингит, пониженный гемоглобин, анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов, снижение аппетита, снижение массы тела, бессонница, депрессия, беспокойство, возбуждение, головная боль, головокружение, мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания, нечеткость зрения, одышка, кашель, диарея, тошнота, рвота, повышенное билирубин в крови, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, озноб, усталость, гриппоподобные заболевания, раздражительность, боль, повышенная температура.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Вирсо. Такие лекарственные средства не следует применять с Вирсо.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.

Действующее вещество: софосбувир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувир;

Вспомогательные вещества: маннитол 60 (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат оболочка таблетки: Opadry II Blue (85F505068).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: голубые капсулоподобной двояковыпуклой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "400" с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P08.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир - пангенотипний ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразной активность рекомбинантив NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC₅₀) в пределах 0,7-2,6 мкм. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC₅₀) суфосбувиру против полноразмерных РЕПЛИКОН генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкм соответственно, а величины EC₅₀софосбувиру против гибридных РЕПЛИКОН 1b, кодирующие NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкм. Средняя ± SD EC₅₀ софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН, кодирующие последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкм для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкм для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкм для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкм для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувир in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походила на ту, которая наблюдалась по генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имела влияния на противовирусное действие софосбувир на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура. Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувир было выбрано в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах РЕПЛИКОН анализа. Направлен мутагенез замены S282T в РЕПЛИКОН 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувир и уменьшения возможности вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, который выражает замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе с 991 пациента, которые принимали софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости по вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они должны РНК HCV> 1000 МЕ / мл. После начальные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данным глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувир, не было выявлено ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замену S282T в NS5B было обнаружено у одного пациента, который получал монотерапию ВИРС в фазе 2 исследования. Этот пациент имел <1% HCV S282T на начальной стадии и S282T (> 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13.5 кратное изменение в EC₅₀ софосбувир и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикого типа за следующие 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B, - L159F и V321A было обнаружено в повторных образцах, взятых после лечения, по многим генотипов 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никаких изменений фенотипически чувствительности к софосбувир или рибавирина не было обнаружено в изолированных пациентов с этими заменами. К тому же замены S282R и L320 было обнаружено во время лечения глубоким секвенированием у пациента к пересадке с частичным реагированием на лечение. Клиническая значимость этих открытий неизвестна.

Влияние выходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Выходные последовательности NS5B было получено для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замену S282T не было обнаружено ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значимого связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Перекрестная устойчивость

РЕПЛИКОН HCV, которые выражают замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувир, были полностью чувствительными к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B, - L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активным против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусных средств прямого действия с различными механизмами действия, например ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика

Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Главный (> 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентнимы и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувир и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались в здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшую концентрацию в плазме крови было обнаружено через ~ 0,5-2 часа после приема дозы независимо от ее уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме крови было обнаружено через 2-4 часа после приема. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекция HCV (n = 986), стационарная AUC0-24 для софосбувир и GS-331007 была 1010 нг × ч/мл и 7200 нг × ч/мл соответственно. По здоровых пациентов (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувир с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувир. Объем всасывания софосбувир был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилась при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. О активной трубчатой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы (данные exvivo)и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг/мл. Связь GS-331007 с белками плазмы был минимальным. После одной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14C крови к плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсина A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидату протеином, который связывает трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилюваты и которому не хватает активности антител к HCV invitro.Софосбувир и GS-331007 не является субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру, софосбувир и GS-331007, отвечающие за примерно 4 и> 90% систематического воздействия материалов производных препарата (сумма AUC софосбувир и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно.

Выведение

После одной пероральной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру среднее вывода дозы в среднем составил более 92%, состоявшие примерно с 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувир, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% - в виде софосбувир. Эта информация указывает на то, что очистка почками - основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувир и GS-331007 длился 0,4 и 27 часа соответственно.

Линейность / нелинейность

Линейность дозы софосбувир и его основного метаболита GS-331007, был оценен в здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значение AUC софосбувир и GS-331007 почти пропорциональны доз при приеме от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с пола или расы не было обнаружено для софосбувир и GS-331007.

Фармакокинетика софосбувир и GS-331007 у детей не исследовались.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического эффекта на воздействие софосбувир и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, которую наблюдали у пациентов старше 65 лет, была такая же, как и в более молодых пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувир были исследованы у пациентов, не инфицированы HCV, со слабым (рШКФ ≥50 и <80 мл/мин / 1,73 м²), средним (рШКФ ≥30 и <50 мл/мин / 1,73 м²) , тяжелым нарушением функции почек (рШКФ <30 мл/мин / 1,73 м²) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувир. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ> 80 мл/мин / 1,73 м²) AUC0-infсофосбувиру была на 61%, 107% и 171% больше в случае слабого, среднего и тяжелого нарушения, AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC0-inf софосбувир была на 28% больше при приеме дозы софосбувир за 1 час до гемодиализа и больше на 60%, когда дозу принимали за 1 час после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше при хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если ВИРС принимали за 1 час до и через 1 час после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18% принятой дозы. Для пациентов с легкой и средней нарушением почек не требуется коррекции дозы. Безопасность ВИРС не было оценено для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувир изучалась после семидневного применения 400 мг дозы софосбувир пациентами, инфицированными HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24 софосбувир была на 126% и 143% больше по средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на воздействие софосбувир и GS-331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетический / фармакодинамический связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с влиянием софосбувир и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общий суррогатный маркер эффективности (SVR12) по терапевтической дозы 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомернои (1: 1) смеси негативно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали отрицательные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувир нельзя было обнаружить в ходе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) большей 400 мг софосбувир. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при воздействии, в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) большей, чем клинический влияние.

Софосбувир ни был генотоксическим в тестах in vitro или invivo,в т. ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферийных лимфоцитов крови человека и микронуклеарних анализов мышей invivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувир в случае применения в дозах до 600 мг/кг / сут для мышей и 750 мг/кг / сут для крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях был в 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клинический влияние 400 мг софосбувир.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс но не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никаких негативных воздействий на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В ходе исследования кроликов влияние софосбувир был в 9 раз больше, чем ожидаемый клинический влияние. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувир, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебался в пределах от 8 до 28 раз больших, чем клинический влияние 400 мг софосбувир.

Вещества-производные софосбувир проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс во время лактации.

ВИРС применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) взрослым пациентам (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности».

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericumperforatum),карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, приведет к снижению терапевтического эффекта ВИРС. Такие лекарственные средства не следует применять с ВИРС (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

ВИРС не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применение лекарственных средств в сочетании с ВИРС прием ВИРС следует также прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы» ). Прежде чем начать лечение ВИРС, следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые можно назначать вместе с этим препаратом.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

При использовании ВИРС в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия (АППД) (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и параллельно с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений или без них были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Механизм действия установлен не был.

Одновременное применение амиодарона было ограниченным из-за клиническое испытание софосбувир и АППД. Возможно возникновение угрозы для жизни, поэтому амиодарон рекомендуется только тем пациентам, которые принимают ВИРС с другими АППД, которые не переносят другие курсы лечения аритмии или которым они противопоказаны.

Пациенты, принимающие бета-блокаторы, пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и / или с прогрессирующими заболеваниями печени могут иметь повышенный риск брадикардии при одновременном назначении амиодарона.

Если одновременное применение амиодарона считается необходимым, пациентов, которые начинают принимать препараты ВИРС и другие АППД, рекомендуется постоянное наблюдение. Если у пациента выявлен высокий риск брадиаритмии, за ним необходим непрерывный надзор в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

Так как амиодарон имеет длительный период полураспада, пациентам, которые прекратили принимать амиодарон за несколько месяцев до этого и должны начать прием ВИРС в комбинации с другими АППД, также следует обеспечить надлежащий надзор.

Всех пациентов, принимающих ВИРС с другими АППД в комбинации с амиодароном и другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца. Им также следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской консультацией в случае появления указанных симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже прошли лечение

Действие ВИРС на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность лечения этой популяции не установлено (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить лечение софосбувир, интерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз / цирроз, высокие начальные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с 5 или 6 генотипами инфекции HCV, прошедших лечение

Данные по применению ВИРС пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, прошедших лечение, очень ограничены (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавших терапию без интерферона

Режимы безинтерфероннои терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением ВИРС в фазе 3 исследования не были изучены (см. Раздел «Фармакодинамика» ). Оптимальный режим и длительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов с непереносимостью или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

ВИРС можно применять одновременно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность преобладает риски. Данных в поддержку одновременного применения ВИРС и телапревиру или боцепревир нет. Совместное применение не рекомендуется (также см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и применения параллельно с рибавирином

В случае применения ВИРС в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином женщинам репродуктивного возраста или их партнерам мужского пола необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после завершения лечения, как рекомендовано в инструкции медицинское рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта ВИРС. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с ВИРС (см. Также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

Безопасность ВИРС для пациентов с острой почечной недостаточностью (рШКД <30 мл/мин / 1,73 м²) или хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, не было оценено. Также было установлено надлежащей дозы. В случае применения ВИРС в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином также см. инструкцию по рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин (также см. раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

Во время или после лечения АППД были сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были летальными. Перед началом лечения всем пациентам следует провести скрининг на предмет наличия HBV, поэтому они должны быть под наблюдением и подлежат лечению в соответствии с текущими клинических руководств.

Детская популяция

ВИРС не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Софосбувир - депо-форма нуклеотида. После применения ВИРС софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередном метаболизма в печени и желудка. Гидролитическая распад депо-формы в клетке, катализируемая в т. ч. энзимами, карбоксилэстеразы 1, и последовательная фосфориляции, катализируемая нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридин нуклеозид. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90% системного действия материалов производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Выходной софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов производных препарата (см. «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувир и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир - субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта ВИРС. Поэтому их прием с ВИРС противопоказан (см. Раздел «Особые меры безопасности»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта ВИРС. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с ВИРС (см. Раздел «Особые меры безопасности»). Одновременное применение ВИРС с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувир в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому ВИРС можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.

Путь метаболической активации софосбувир в клетке опосредованный целом низким образованием связей и эффективным гидролиза, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли поддаются влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, применяющие антагонисты витамина К

Поскольку во время лечения ВИРС может измениться функция печени, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг значений Международного нормализационного отношение (МНО).

Другие виды взаимодействий

О взаимодействии ВИРС с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в таблице 1 ниже (где 90% коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или уменьшился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 1 Взаимодействие между ВИРС и другими лекарственными средствами

NA - не касается

^a Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого одновременно, с / без софосбувир и среднее соотношение софосбувир и GS-331007 с / без лекарственного средства, применяемого одновременно. Никакого влияния = 1,00.

^b Все исследования лекарственного взаимодействия было проведено с участием здоровых добровольцев.

^c Сравнение основывается на историческом контроле.

^d Применяется как Atripla.

^e Предел биоэквивалентности 80-125%.

^f Предел эквивалентности 70-143%.

Женщины репродуктивного возраста / средства контрацепции для мужчин и женщин

При использовании ВИРС в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Было выявлено значительное тератогенным и / или эмбриональный эффект рибавирина у всех видов животных (см. Раздел «Особые меры безопасности»). Женщинам репродуктивного возраста или их партнерам мужского пола необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Данных по применению софосбувир беременным женщинам нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В ходе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности. В ходе исследования с применением высоких доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не обнаружено. Однако невозможно полностью оценить уровни воздействия софосбувир на крыс относительно влияния на людей в случае рекомендованной клинической дозы.

В качестве меры пресечения рекомендуется избегать применения ВИРС в период беременности.

Однако если вместе с софосбувир применять рибавирин, следует соблюдать противопоказаний по применению рибавирина в период беременности (также см. Инструкцию по применению рибавирина).

Кормление грудью

Неизвестно о возможности софосбувир и его метаболитов проникать в грудное молоко.

Имеющиеся фармакокинетические данные по животных указываются на выведение метаболитов с молоком.

Нельзя исключать риск для новорожденных / младенцев. Таким образом, ВИРС не следует применять кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии ВИРС на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.

ВИРС имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует сообщить о том, что во время лечения софосбувир в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Применение ВИРС следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.

Взрослые

Рекомендуемая доза - 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать внутрь 1 раз в сутки во время приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»).

ВИРС следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию ВИРС (см. Раздел«Фармакологические»). См. инструкцию по применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с ВИРС. Рекомендуемые для совместного применения лекарственных средств и продолжительность комплексной терапии ВИРС приведены в таблице 2.

Таблица 2 Рекомендуемые для совместного применения лекарственных средств и продолжительность комплексной терапии ВИРС

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

^a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, проходивших лечение, нет данных относительно комбинации ВИРС, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особые меры безопасности»).

^b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирования на терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, которые ожидают трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с ВИРС следует определять в зависимости от массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя раздельными дозами во время еды.

Информацию относительно совместного применения с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе «Особые меры безопасности».

Корректировка дозы

Не рекомендуется снижать дозу ВИРС.

Если софосбувир применять в комбинации с интерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить. Дополнительную информацию о том, как уменьшить дозу и / или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина нужно изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 3 Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае совместного применения с ВИРС

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или при клинических проявлениях заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже увеличить ее до 800 мг/сут. Однако рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).

Прекращение приема дозы

В случае отмены других лекарственных средств в сочетании с ВИРС прием ВИРС следует также прекратить (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкой и средней нарушением функции почек не требуется коррекции дозы ВИРС. Безопасность и соответствующее дозирования ВИРС не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью (рассчитана скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл/мин / 1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы ВИРС не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ВИРС для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Длительность применения ВИРС для пациентов, ожидающих трансплантацию печени, должна регулироваться оценке потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать ВИРС в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать прием рибавирина с дозы 400 мг и применять перорально двумя отдельными дозами во время приема пищи. Если начальная доза рибавирина переносится хорошо, ее можно постепенно увеличить до максимальной 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). Если начальная доза рибавирина переносится плохо, ее следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учетом уровня гемоглобина.

Таблетка, покрытая оболочкой, предназначенная для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую оболочкой, нельзя жевать или измельчать через горький привкус активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Пациентов следует сообщить, что если в течение 2 часов после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникает более чем через 2 часа после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувир и GS-331007, указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 часов после ее приема.

Пациентов следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Дети.

Безопасность и эффективность ВИРС для детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Максимальная зафиксированная доза софосбувир соответствует одной надтерапевтичний дозе 1200 мг, предназначались для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозы не было обнаружено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувир. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки ВИРС антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение от передозировки ВИРС заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувир в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, соответствовали ожидаемым по результатам исследования безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа-2, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Оценка побочных реакций осуществляется на основе совокупности данных, полученных во время фазы 3 клинических исследований (как контролируемые, так и неконтролируемые).

Доля пациентов, прекративших курс лечения из-за побочных реакции, составляла 1,4% для пациентов, принимавших плацебо, 0,5% для пациентов, которые принимали софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% для пациентов, которые принимали софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% для пациентов, которые принимали софосбувир + пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 12 недель.

Действие ВИРС исследовалась главным образом в комбинации с рибавирином вместе с интерфероном альфа-2 или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувир. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа-2, самыми распространенными были такие побочные реакции как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

В случае применения софосбувир в комбинации с рибавирином или в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином были обнаружены следующие побочные реакции (таблица 4). Побочные реакции указанные ниже классами систем органов тела и частотой. Классификация частоты: очень часто (≥1 / 10), часто (от <1/10 до ≥1 / 100), редко (от <1/100 до ≥1 / 1000), единичные (от <1/1000 до ≥1 / 10000) или редко (<1/10000).

Таблица 4 Побочные реакции, связанные с приемом софосбувир в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 и рибавирином

^a SOF - софосбувир; ^bRBV - рибавирин; ^cPEG - пегинтерферон альфа-2.

Другие особые популяции пациентов

Коинфекция HIV / HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин пациентов с коинфекцией HCV / HIV аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, проходивших лечение софосбувир и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувир и рибавирином.

Лица с трансплантированной печенью

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для лиц с трансплантированной печенью с хроническим гепатитом C аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувир и рибавирином (см. Раздел «Фармакодинамка»). В исследовании 0126 очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина в 32,5% (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до <10 г/дл, а у одного - до <8,5 г/дл. Восемь пациентов (20%) принимали эпоэтин и / или компонент крови. Через побочную реакцию у 5 пациентов (12,5%) было полностью или временно прекращено или скорректировано применения лекарственных средств.

Описание некоторых побочных реакций

Аритмия сердца

В случае применения софосбувир в комбинации с другими АППД (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир и параллельно с амиодароном и / или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (см. раздел «Особые меры безопасности» и «побочные реакции»).

Сообщение о возможных побочных реакциях

После выдачи регистрационного свидетельства на лекарственное средство важно сообщать о его возможных побочных реакциях с целью постоянного контроля за соотношением пользы и риска этого лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях в орган национальной системы фармаконадзора.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой фольгой с полипропиленовой ю крышкой для защиты от детей. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем с силикагеля и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Адрес

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талука, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

201, Деваврата Сектор 17 Ваши, Нави Мумбаи - 400 703, Индия.